Иностранная фирма Фармиталия Карло Эрба С.П,A. (Италия) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД%1Х ЭРГОЛИНА пиперазин, обладающих ценйымй фармакологическими свойствами.

Известны амиды 1-метил-9,10-див гидро-d-лизергиновой кислоты форму C0HHR

)- со- сн,-х

СН

Зт

l0 где R - водород или метокси;

Rg вЂ” водород или метил;

Х - окси, R3ÑÎO, S-R4 или

NR вЂ . линейный алкил С -С6 или трет .бутил- © фенил, 2,б-диметилфенил, 2, б -диметоксифенил, - 5-бромпиридин, пиррол, пиридин, морфолин, R4-фенил, пиримидин, 1, 3,4-тиаэол и

R5,Вб-метил или этил или

R> и R вместе образуют ге. тероцикл с атомом азота, к" которому они присоединены пирролидин, морфолин или

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголийа общей формулы

П1, где R вЂ” алкил С5-С8, включая дегид роксизамещенные алкилы, Х . У группировка - СИ=С или вЂ” СН -„ СН которые получают взаимодействием реакционноспособного производного

1-метил-9,10-дигидро-д-лизергиновой кислоты с амином формулы HgN-R (1).

Производные эрголина формулы 1 в литературе .не описаны.

Пель изобретения вЂ” расширение ассортимента эрголиновых производных, вЂ” обладающих биологической активностью.

Это достигается предлагаемым спо собомр sаключающимся в тому что сме шаниый ангидрид зрголин-8-карбоно,.вой кислоты Формулы

СООСООС Ц где R4 и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с диазометаном, и полученный таким .образом диазокетон формулы

Rg обрабатывают бромистоводородной кислотой для получения бромкетона

Формулы Х, где Х =В -, ко орый подвергают взаймодействию с нуклеофильным агентом МХ, где Х имеет вышеуказанные значения, М - мелочный металл, такой как натрий йли калий, илй водород, в среде растворителя, такого как водный ацетон, ацетон/метанол или этанол, нли диметилформамид, после чего полученный продукт выдейяют в виде свободного основайия или в виде соли известными гриемами, П р и м в:р 1. 8-Бромацетил-б-метилэрголнн.

К суспензии 10,8 дигидролизергиновой кислоты в 200 мп безводного тетрагидрофурана, содержащего 5,бмп триэтиламина добавляют 3,8 мл этилхлорформиата при тЕмпературе -15 С.

Через 6 час суспензию Фильтруют и добавляют раствор диазометана,приготовленный из 16 г М-нитрозометилкарбамида. Раствор выдерживают ночь при 10 С, упаривают растворитель в вакууме, остаток растворяют в хлорофбрме, промывают раствором MafO>, затем водой.

Выпаривание растворителя дает остаток, который хроматографируют над силикагелем. Получено 5,8 диазокетона, т.пл. 163-165 С Растворяют его в 200 мп хлороформа и через хлороформенный раствор медленно пропускают газообразную бромистоводородную кислоту дс тех пор, пока проходит реакция. Расзвоп подогревают на водяной бане 5 мин, промывают раствором бикарбоната натрия и выпаривают досуха. Получают 6,4г

8-бромацетил-б-метил-эрголина.

Пример 2, 8-Бромацетил-l,б-диметилэрголин.

Процесс проводят аналогично примеру 1, но применяют 1-метилдигидролизергиновую кислоту. Получают

8-бромацетил-l,б-диметилэрголин. Выход 60%.

tG Пример 3. 8-Бромацетил-10-ме то к си -б -метил эр голи н .

Процесс проводят аналогично примеру 1, но применяют 10-метоксидигидролизергиновую кислоту, Получают 8-бромацетил-10-метокси-б-метилэрголин. Выход 65%.

П р н м е р 4. 8 вЂ” Бромацетил-10-метокси-1,б-диметилэрголин.

Процесс проводят аналогично примеру 1, но применяют 10-метокси-12О -метилдигидрозергиновую кислоту .Получают 8-бромацетил-10 -метокси-l,бвЂ”

-диметилэрголин. Выход 71%.

Пример 5. б-Метил-8-(5

-бромникотиноилоксиацетил) эрголин .

Раствор 2,5 г калий 5-бромникотината и 2,5 r 8-бромацетил-б-метилэрголина в 60 мп ацетона и 40 мл этанола нагревают при действии обратного холодильника 2 часа. Раствор Фильтруют, выпаривают досуха и остаток растворяют в хлороформе.

Хлороформенный раствор промывают и растворитель выпаривают в вакууме.

Полученный остаток перекристаллизо35 вывают из ацетона. Получают 2,6 г

6-метил-8- (5 -бромникотиноилоксиацеI о тил) -эрголина, т .пл . 185-187 С.

Пример б. 1,6-Диметил-(5

-бромникотиноилоксиацетил) зрголин.

Процесс ведут аиалогично приме4G ру 5, но применяют 8-бромацетил-l,б-диметилэрголин. Получают 1,6-диметил- (5 -бромникотиноилоксиацеTHJI) эрголин (маслообразный продукт) .

Выход 60%.

45 Пример 7. 10-Метокси-6-ме, тил-8-(5 -бромникотиноилоксиацетил). эрголин.

Процесс ведут аналогично примеру

5, но применяют 10-метокси-6-метилу -8-бромацетилэрголин. Получают 10-метокси-б-метил-8-(5 -бромНикотино/ илоксиацетил) эрголин. Выход 65%.

Пример 8. 6-метил-8-ацетокси ацетилэрголин .

Процесс ведут аналогично примеру

5, но применяют ацетат калия. Получают 6-метил-8-ацетоксиацетилэрголин, т.пл. 158-160 С. Выход 80%.

Пример 9 . 6-Метил-8-оксиацетилэрголин.

® Раствор 1,5 г формиата натрия и

l,5 г 8-бромацетил-6-метилэрголина в 60 мл ацетона и 20 мп воды нагревают при действии обратного холодильника 2 часа. Раствор выпариваЯ ют досуха, остаток растворяют в хло.

736872

)роформе и органическую фазу промы.:вают раствором NaHCO . Выпаривание хлороформа приводит к остатку, который перекристаллизовывают из смеси ацетона с петролейным эфиром. Получают 0,8 г 6-метил-8-оксиацетилэрголина, т.пл. 202-203 C ..

Пример 10. б-Метил-8-окси/ ацетилэрголин-2-пирролкарбоксилат .

Процесс ведут аналогично примеру 5, но применяют калий 2-пирролкарбоксил ат . Получают б-метил -8-оксиацетилзрголин .Z -пирролкарбоксилат, т..пл. 188-190 С. Выход 70%, Пример 11. 1,6-Диметил-8"

-оксиацетилзрголин-2-пирролкарбоксила г .

Аналогично примеру 10, но применяют 8-бромацетил-l,б-днметилэрголин. Получают l,б-диметил-8-оксиацетилэрголин 2 -пирролкарбоксилат, т.пл. 198-200 С. Выход 55%.

Пример 12. 8-Бензоилоксиацетил-б-метилэрголин .

Аналогично примеру 5, но применяютт бензоат калия . .. Получают 8- бен з оилокси ацетил-бвЂ”

-метилэрголин, т .пл . 16 3-165C . Выход 70% .

- fI р и м е р 13. 8-Изоникотиноилоксиацетил-б-метилэрголин.

Аналогично примеру 5, но применяют изоникотинат натрия. Получают

8-и зони коти ноилацетил-6-метилэрголин, т.пл. 158-161 С. Выход 65%.

Пример 14. Капроилоксиацетил-б-метилэрголин.

Процесс проводят айалогично примеру 5, но применяют натриевую соль капроновой кислоты . Получают 8-. вЂ” калроилоксиацетил-б-метилэрголин, т.пл . 135-137 С. Выход 58%.

Пример 15. 8-Пивалоилоксиацетил-б-метилэрголин .

Процесс ведут аналогично примеру

5, но применяют калиевую соль перме-. тилуксусной кислоты. Получают 8- .

-пивалоилоксиацетил-б-метилэрголин, т.пл . 155-156 С. Выход 80% . .Пример 16 . 8-Никотиноилокси ацетил -6 -метилэр голи н .

Процесс ведут аналогично примеру

5, но применяют натриевую соль нйкотиновой кислоты. Получают 8-никотиноилоксиацетил-б-метилэрголин, т.пл.

172-174 С. Выход 67%.

Пример 17. 8-(2,6 -ди" метилокси бензоилокси ацетил) -б -метилэрголин.

Поступают аналогично примеру 5, но применяют калий 2,б-диметоксибензоат. Получают 8-(2,б -диметоксибензоилоксиацетил)-6-метилэрголин, т.пл. 142-146 С. Выход 50%.

Пример 18. 8-(2,6 -Диметилбензоилоксиацетил) -б-метилэрголин.

Процесс ведут аналогично приме-. ру 5, но применяют калий (2,б-дИ20 меру 19, ио применяют натрий 5-метил-l, 3,4-тиазол-2-тиолат ° Получают

6-метил-8-(5 -метил-2 -1,3, 4-тиазою I лилмеркапто) ацетилэрголин, т.пл, 25 154-157 С. Выход 50%.

Пример 21. б-Метил-8-морфолиноацетилэрголин.

Раствор 0,9 г 8-бромацетил-б-ме-. тилэрголина и 1 мл морфолина в 20мл

Пример 23. Метил-8-диэтил- ами ноацетилэрголин .

Процесс ведут аналогично примеру

20, но применяют диэтиламин, Получают б-метил-8-диэтиламиноацетилэрголин, т.йл. 189-191 С. Выход 60%.

П р H м е р 24. б-Метил-8-пиле ридиноацетилэрголин.

Процесс ведут аналогично примеру

20, но применяют пиперидин, полу60 чают б-метил-8-пиперидиноацетилэрголин, т.пл „168-170 С. Выход 70%.

Пример 25. б-Метил-8-(4-метилпиперазино)ацетилэрголин.

Процесс ведут аналогично 20, но

Я применяют,4-метилэрголин.

5 (1

15 метилбензоат) . Получают 8-(2,6

-диметилбензоилоксиацетил) -б-метилэрголин, т .пл . 184-186 С . Выход

55%.

Пример 19; б-Метил-8-(5 (-метил-2 -пиримидилмеркапто1 ацетилэрголин.

Раствор 220 мг натрий 5-метилпиримидин-2-тиоалата и 500 мг 8-бром.ацетил-б-метилэрголина в 25 мл диметилформамида выдерживают при

:80 С 2 часа. Растворитель выпаривао ют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (для отмывки из адсорбента используют хлороформ) .

Получают 250 мг б-метил-8-(5 -ме-! тил-2 -пиримидилмеркапто)ацетил эр1 галина, т.пл. 186-189ОС) .

Пример 20. б-Метил-8-(5

-метил-2 -1, 3, 4-ти аз олилмеркапто)-ацетилэрголин.

Процесс проводят аналогично приэтанола выдерживают при комнатной температуре 1 час. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе. Хлороформенный экстракт промывают 2 í. NaOH, затем водой. После выпаривания растворителя s вакууме получают остаток, который кристаллизуют из смеси ацетона с петролейным эфиром. Получают 0,7 г 6-метил- 8-морфолиноацетил178-180 С, Пример 22. 1,6-Диметил-8-морфолиноацетилэрголин ..

Прбцесс ведут аналогично примеру

20, но применяют 8-бромацетил-1,6-диметилэрголин. Получают l,б-диметил-8 -морфолиноацетилэрголий. Выход 45%. Для малеата т.пл. 198-.

200 С.

736872

СООСООС И5

Формула изобретения

1 ((г

10 где Rq u Rz имеют вышеуказанные значения, подвеРгают взаимодействию с диазометаном, полученный таким путем диазокетон формулы

15 со вЂ” сны, 00-CHgX вЂ” СН3

20 где R - водород или метоксиу

Rg- водород или метил;

4 wm 1(( где 1(> вЂ” линейный алкил

С.(-С6 или трет. бутилфенил, 2,б-диметилфенил, 2,6- диметоксифенил, 5-бромпиридин, пиррол, пиридин., морфолин, 30

Р4- фенил или пиримидин, 1,3,4-тиазол и %, Рь - метил или этил, или и й ((вместе образуют гетероцикл с атомом азота, к которому 35 они присоединены, пирролидин, морфолин или пипераэин, о т л и ч а ю m и и с я тем, что смешанный ангидрид эрголин-8-.карбоновой кислоты формулы

Составитель И. Федосеева

Редактор P Антонова Техред Н.Бабурка Корректор И, Муска

Заказ 2462/49 Тираж 495 Подписное

IlHHHIIH Государственного комитета СССР по дрлам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская Наф,, д. 4/5 филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул. Проектная, 4

Получают 6-метил-8 (4-метилпипера. вино) ацетилэрголин, Ф.пл . 198-202 С.

Выход 72%.

1. Способ получения производных эрголина,общей формулы

I(z обрабатывают бромистоводородной кислотой для получения бромкетона формулы Т, где Х = Вг, который затем подвергают взаимодействию с нуклеофильным агентом МХ, где Х имеет значения, указанные выае, М- щелочной металл, такой как натрий или калий, или водород, в среде растворителя, такого как водный ацетон, ацетон/метанол нли этанол,или диметилформамид, после чего йолученный продукь выделяют в виде свободного основания или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 9 3583982, кл. 260-2855, опублик. 08.06 .71.