Способ получения эрголин-8-илалкилэфиров,-тиоэфиров и амидов простановых кислот

Авторы патента:

C07D457/02 - с углеводородными или замещенными углеводородными радикалами в положении 8

C07C405 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

A61K31/5575 - содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E₂, простагландин F_2-альфа

Союз Советских

Социалистических

Республик ii 741794 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 03.03.77 (21) 2457126/23-04 (51) М. Кл.

С 07 С 177/00

С 07 0 457/02//

А 61 К 31/19 (23) Приоритет вЂ” (32) 27.04.76 асударстаакный комитет

СССР па делам азабрвтвнкй и откритай (31) 5268/76 (33) Швейцария

Опубликовано 15 06,80. Бюллетень N. 22 (53) УДК 547514. .71.07 (0&8.8) Дата опубликования описания 15.06 80 (72) Автор изобретения

Иностранец

Роланд Венгер (Шве йцария) Иностранная фирма

"Сандос АГ, (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОЛИН вЂ” 8 вЂ” ИЛ вЂ” АЛКИЛвЂ”

ЭФИРОВ, ТИОЭФ1гРОВ И АМИДОВ ПРОСТАНОВЫХ КИСЛОТ. 10 в о Вт где 0 вЂ” группа формулы

О 0

r /

НО"

КО

A б

Изобретение относится к способу получения новых производных простановых кислот, в частности к способу получения эрголин-8-ил-алкилэфиров, тиоэфиров или амидов простановых кислот общей формулы I

D ъ- 60 AP

2 где А вЂ” имидаэол-1-ил, 1 2, 4 -триаэол-1-ил,пиразол-1-ил,пурин-7-; пурин -9-ил или 6 -диметиламинопурин-9 -ил, 1 t

Х вЂ” СН2-CH2 вЂ” или (транс) вЂ” СН= СН;

У вЂ” СН вЂ” СН или (цис или трас) вЂ” CH= СН, Z вЂ” CH вЂ” СН, или (цис или транс)

СИ вЂ” с вЂ” счR, вЂ” алкильиая группа с 1-8 атомами утле рода или циклогексильная группа; и2 вЂ” водород или метильная группа; .Вз и Rq вЂ” независимо друг от друга водород или алканоильная группа с 1-8 атомами углерода;

W вЂ” кислород, сера или группа -NH-, а

R вЂ”;алкйлэрголиновая часть, представ г ляюшая собой остаток формулы П

741 где n вЂ” 1 или 2, Я5 вЂ” водород или метильная группа;

Яьи R o вЂ” независимо друг от друга водород бром или хлор;

Q вЂ” метильная группа;

R8 и %ч вЂ” соответственно водород, или

Яа и Яэ вместе образуют связь, или

Яа вЂ” водород, а Яэ вЂ” метоксигруппа.

Соединения формулы T обладают ценными фармакологическими свойствами.

Известны сложные эфиры простановых кислот формулы

794 4 добавляют каталитические количества раствора имидазолнатрия в тетрагидрофуран. При применении соединения формулы III, где 0 вЂ” Оз, имеет место присоединение образовавшегося имидазола при образовании соединения формулы

1, где 0 вЂ” 06 и А вЂ” имидазол-1-ил. Для получения соединений формулы 1, где 0 вЂ” 0з и длявозможного получения амидов применяются преимущественно другие реактивные кислотные производные, например, -2-тиопиридила.

Применяющиеся в качестве исходных соединений соединения формулы 111 а

Вт-ВООК

НО

40 где R u W имеют укаэанные значения, после чего целевые продукты выделяют извеспиыми методами.

Способ может осуществляться известным для получения эфиров, тиоэфиров и амидов простановой кислоты методом. Реакционноспособное кислотное производное простановой кислоты получают с применением карбонилдиимидазола.

Для активироваиия особенно гидроксиалкилэрголина или тиоалкилэрголииа предпочтительно

55 л- dвЂ” - бн вЂ” (бн <) вЂ” бн

Ъ 5 . Ч где R вЂ” алкил С1 вЂ” С,2, R} вЂ” СНэ вЂ” СН2-, ogHH из R2,. Яз водород, a ppyrou ОН или Яэ и

Яз вместе образуют оксогруппу, Л- вЂ” бн C вЂ” unu вЂ” б= вЂ” б вЂ”

l 25

Cl один из R4 и Яа вЂ” водород, а друтой ОН, Яе вЂ” Водород, алкил С1 вЂ” С4, п=Зили4, обладающие ценными фармакологическими

30 свойствами.

Цель изобретения вЂ”.расширение ассортимента производных простагландинов, обладающих фармакологической активностью.

Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соединение формулы I I I

D х Ъ вЂ” СООН где D, Я,, Яз, Яз, Х, Y u Z имеют указанные значения, или их реакционноспособные кислотные произ- 45 водные подвергают реакции обмена с соединениями формулы I V

Н вЂ” WR (IV) У Ъ -С О ОН (I11a), Х Ri

ОВ, R, .А где А, R, R2, R3, Х, Y u Z имеют указанные значения, можно получить реакцией замещения соединений формулы III б

« » Ъ вЂ” COOH (шй) где R>, Я2, Яз, Х, У и Z имеют указайные значения, с аминами, вводящими остаток А.

Способ можно осуществлять известным образом. Реакция замещения проводится при 040 С, целесообразно при комнатной температуре, в среде инертного органического растворителя.

В определенных случаях, например при замещении пурином, имеет место изомеризация амина, так по получаются два конечных продукта формулы TITa (см, пример 4).

Необходимо подчеркнуть, что упомянутые способы обычно осуществляют при применении чистых исходных соединений и реагентов, например обезвоженных. Способ желательно осуществлять в атмосфере азота.

Простагландшы очищают известным способом.

Встречающиеся в виде свободных оснований соединения формулы T и соединения формулы

III, где D вЂ” 0ь, могут переводиться в их адцитивные соли и наоборот. Из пригодных для образования солей кислот можно назвать винную и метансульфоновую кислоты.

Простагландины: могут быть в рацемической форме или в одной из двух оптически активных форм Оптически активные формы могут быть получены известным способом, например, из оптически активных исходных соединений, Эрголин-8-ил-алкиловые эфиры, тиозфиры и амиды простановых кислот имеют лучшие фар5 74179 макологические подобные простагландину свойства, чем соответствующие простановые кислоты. Они, в частности, способствуют понижению артериального давления крови.

Кроме того, эрголин-8-ил-алкиловые эфиры, тиоэфиры и амиды простановых кислот, в частности, где 0 вЂ” Об, задерживают развитие тромбоцитопении.

Соединения формулы П1а также способствуют понижению артериального давления крови и задерживают развитие тромбоцитопении в указанных для эфиров, тиоэфиров и амидов дозах.

Пример 1. 11 tx 15 S-Qmvgporccv-9-кето-13-транс-дигидроизолизергиламид простановой кислоты. 15

Раствор 150 мг чистого простагландина Е, добавляют в 4 мл абсолютного диметилформамида с 76 мг карбонилдиимидазола и помешивают в атмосфере азота при комнатной температуре

3,5 ч. Затем туда добавляют 130 мг мелкопорошкового дигидроизолизергиламина. После 7 дней перемешивания при комнатной температуре растворитель выпаривается при комнатной температуре и высоком вакууме и маслянистый осадок хроматографируется на 250 г сефадекс

LH 20 (Sephadex LH 20) с хлористым метиленом при добавлении 1% метанола, причем получают требуемое соединение.

ИК: 1740, 1660, 1520 см .

Свободное основание реакцией замещения зо с метансульфоновой кислотой переводится в сульфонат метана.

Получение эфиров формулы I.

Аналогично примеру 1 и при применении 3s соответствующих простагландинов формулы

TII и соединений формулы IV, где N вЂ”. кислород, которые добавляются вместе со свежеприготовленным каталитическим количеством раствора имидазол-натрий в тетрагидрофуран, щ получают следующие эфиры формулы 1: а) 9n, 1ln, 15S-тригидрокси-5-цис, 13-транслизергилэфирпростадиеновой кислоты, т. пл. гидротартрата 117-120 С; б) 11а. 15$-дигидрокси- 9-кето-13-транс- 4 лизергилэфир простановой кислоты, т. пл. гидротартрата 158-160 С; в) дигидролизергилэфир 11и, 15$-дигидро-9-кето-13-транс- (2, 13 -дибромо) простановой кислоты, ИК: 1740 см (шиРок и):

r) лизергилэфир 11а. 15$-дигидрокси-9-кето-5-цис, 13-транс--простадиеновой кислоты, ИК: 1740 см (широкий); д) 11й, 15$-дигидрокси-9-кето-13-транс(1 -метил) лизергиловый эфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (плечо/см ); е) 11п, 15S-дигидрокси-9-кето-13-транс-(10а -метокси) дигидролизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740 см (широкий);

4 6 ж) 11а, 15$-дигидрокси-9-кето-13-транс-2-2 -хлоро-6 -метилэрголин-8 Р-ил-этиловый эфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 з) 11п. 15$-дигидрокси-9-кето-15-метил-2,3-транс- (-) - метилен-13-транс-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1930 см ; и) 11п, 15 $-дигидрокси-9-кето-15-метил-5-цис, 13-транс, лизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК: .1745, 1735 (плечо) см ; к) 11п, 15$-дигидрокси-9-кето-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740 (широкий) см ; л) 11й, 15R-дигидрокси-9-кето-16R-метил-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК:

1740, 1735 (плечо) см ; м) 11п, 15R-дигидрокси-9-кето-16R-метил-2,3-транс- (+) -менжен-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (плечо) см ; н) 15-циклогексил-11а, 15R-дигидрокси-9-кето-16,17,18,19,20-пентанор-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740 (широкий) см ; о) 11п, 15й-дигидрокси-9-кето-16Я-метил-2,3-транс- (-) -метилен-5-цис-лизергиловый эфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (плечо) см" .

Аналогично примеру 1 и при применении простагландинов формулы 111, где 0 вЂ” 02, или соответствующих простагландинов формулы 111, где 0 вЂ” Da, и соответствующих соединений формулы 1V, где Я вЂ” кислород, вместе с каталитическим количеством раствора имидазол-натрий в тетрагидрофуране: аа) 15S-гидрокси-11п-имидазол-1 -ил-9-кето1

-5-цис, 13-транс-лизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК:3450, 1740,1730 см ; аб) 15R- гидрокси-11п -имидазол-1- ил-9-кето-5-цис, 13-транс-лизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК: 3550, 3450, 1745-1740 см

I ав) 15S-гидрокси-11п-имидазол-1 -ил-9-кето-13-транс-лизергилэфир простановой кислоты, т. пл. гидротартрата 104-106 С; аг) 15S-гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кето1

-5-цис-,13-транс-дигидроизолизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК 3450, 1740, 1720, 1500 см ; ад) 15S-гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис, 13-транс (2, 13 -дибромо) -дигидролизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК: 3450, 1740, 1715, 1500 см ; ае) 15S-гидрокси-9-кето-11n - 1, 2, 4 -три1 азол-1 -ил-5-цис, 13-транс-лизергилэфир простаI диеновой кислоты, ИК: 1740, 1720 см ; аж) 15R-гидрокси-11а имидазол-1 -ил-9-кетоI

16R-метил-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1720, 1500 см ; аз) 15$-гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кетоf

-5-цис, 13-транс- (1-метил) -лизергилэфир простаI диеновой кислоты, ИК: 1740, 1725 см ; аи) 15-циклогексил-15R-гилрокси-11п имидазол-1 -ил-9-кето-16, 17, 18, 19, 20-пентанор.

7 741794

-5-цис, 13-транс-лизергилэфир простадиеновой. кислоты, ИК: 1740, 1720 см" ; ак) 15R-гидрокси-11а -имидаэол-1 - ил-9-кето1

-16R-метил-2,3-транс- (-) -метилен- 5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1720 см ; ал) 15S гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кето-13-транс- (2, 13-дибромо) -дигидролизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1715, 1500 см ; ам) 15R-гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кето(-5-цис; 13-транс-дигидроизолизергилэфир проста- 10 диеновой кислоты, ИК: 3450, 1740, 1720, 1500 см .

Получение тиоэфиров формулы I.

Аналогично примеру 1, но при применении соответснзующих простагландинов и пригодных тиолов формулы IV вместе с каталитическим количеством раствора имидазол-натрий в тетрагидрофуране получают следующие соединения формулы 1:

20 ба) 11а, 15$-дигидрокси-9-кето-13-транс-лиэергилтиоэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1695 см" ; бб) 15 $-гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кетоI

-5-цис-13-транс-лизергилтиоэфир простадиеновой кислоты (исходя из простагландина Аз), ИК:

1740, 1700 см .

Получение амидов формулы I.

Аналогично примеру 1, однако, при применении пригодных простагландинов и пригодных аминов формулы I V получают следующие соединения формулы 1: ва) 11а, 15$-дигидрокси-9-кето-13-транс-лизергиламид простановой кислоты, ИК: (СН СРз + СН ОН): 3400 (шир.), 1740, 1660, 1520 см ", вб) 11а, 15S-дигидрокси-9-кето-13-транс-ди гидролизергиламид простановой кислоты, ИК: 1740, 1665, 1520 см ;

Ю вв) 11а . 15$-дигидрокси-9-кето-13-транс-2-(6 -метилэрголин-8 Р-ил) -этиламид простановой кислоты, ИК: 3400, 1740, 1660, 1520 см ; вд) 9а,11а, 15$-тригидрокси-5-цис, 13-транс-лизергиламид простадиеновой кислоты, ИК: 1660, 1520 см ;

se) 11й, 15 $-дигидрокси-9-кето-лизергиламид простановои кислоты, ИК:, (СНзСГ z СНзОН):

3400 (шир.), 1740, 1660, 1520 см ; вж) 15$-гидрокси-9-кето-5-цис, 13-транс-лизергиламид, простадиеновой кислоты, ИК: 1740, 1660, 1520 см ; вз) 15S-гидрокси-11а -имидазол- 1 -ил-9-кето1

-5-цис, 13-транс-(1 -метил)-лизергиламид простадиеновой кислоты, ИК: 1725, 1660, 1520 см ; ви) 15S-гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кето1

-5-цис, 13-транс-2- (6 -метил-эрголин-8 Р-ил) .-этиламид простадиеновой кислоты, ИК: 1725, 1668,1525 см ;

8 вк) 15S-ацетокси-11а-имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис, 13-транс-лиэергиламид простадиеновой кислоты, ИК: 1730 (широкий), 1660, 1520 см ; вл) 15S-гидрокси-11й -имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис, 13-транс-лизергиламид простадиеновой кислоты, ИК:3450, 1740, 1665, 1520 см ; вм) 15S-гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кето-13-транс-лизергиламид простановой кислоты, ИК

1725, 1665, 1525 см, причем для полимеров вж) до вм) применяется пригодный простагландин формулы I, где D вЂ” Оз. .При применении описанного в примере 1 способа получают следующие эфиры, тиоэфиры и амиды формулы Г, где часть R означает лизергил, дигидролизергил, изолизергил, дигидроизолиэергил, 2-бромлизергил, 13-бромдитидролизергил, 13-дибромгидролизергил, 10й -метоксидигидролизергил, 10<-метоксидигидроизолизергил, 2,13-дибром-10а -метоксидигидролизергил, 2- или

13-бром-10а -метоксидигидролизергил, а часть простановой кислоты имеет следующие значения: 16,16-диметил ПГЕ, 16,16-диметил ПГФ, 15-метил ПГЕз, 15-метил ПГФз, 16R и S-метил-13,14-дигидро ПГЕз, 11-дезокси-ПГЕэ, их

15-эпи-изомер, а также их 5,6-дигидро- и

5, 6, 13, 14-тетрагидропроизводное; ПГЕз, его

15-эпи-изомер, а также его 5,6-дигидро- и

5, 6, 13, 14-дигидропроизводное, ПГФнх, его

15-зпиизомер, а также его 13, 14-дигидрдпроизводное.

Пример 2 15$-Гидрокси-9-кето-5-цис, 10-цис, 13-транс-лизергиламид простатриеновой кислоты: а) 159 мг простагландина Аз и 167 мг 2,2° дитиодипиридина и 199 мг трифенилфосфина в 5 мл ксилола перемешивают при 20 С 24 ч.

После выпаривания растворителя осадок разделяют путем хроматографии на 100 г Сефадекс LH 20 с хлористым метиленом +2% метанола, причем получают 2-тиопиридилэфир простагландина Аз, б) 131 мг простагландина А> -2-тиопиридилэфира при 20 С перемешивают 24 ч с 93 мг лизергиламина в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь разделяют путем хроматографии на 100 r Сефадекс LH 20 с хлористым метиленом +0,5% метанола, причем получают требуемое соединение, ИК: 3450, 1730, 1710 см .

Аналогично примеру 2 получают: а) 15 S-гидрокси-9-кето-10-цис, 13-транс-дигидролизергиламид простадиеновой кислоты, ИК: 3450, 1705, 1665, 1520 см ; б) 15Я-гидрокси-9-кето-16R- метил-2,3-транс: - (-) -метилен- 5,10-цис-лизергиламид простадиеновой кислоты, ИК: 3450, 1700, 1665,1520 см, а также соединения согласно примерам 1 и 1 ва (до вж).

Пример 3. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: он п

0 r но п

9 .7417 а) 15S-гидрокси-9-кето-5-цис, 10-цис-13-транс-лизергилзфир простатриеновой кислоты, ИК: .3450, 1730, 1710 см" ; б) ISR-гидрокси- 9-кето-5-цис, 10- ; 13-транс-лизергилэфир простатриенов ой кислоты, ИК: 3560, 3350, 1720, 1695, 1600 см ; в) 15S-гидрокси-9-кето-5-цис, 10-цис, 13транс-дигидролизергилэфир простатриеновой кислоты, ИК: 3555, 3350, 1730, 1705 см, Исходные соединения формулы I I I.

Пример 4. 15S-Гидрокси-9-кето-Iln° пурин-7 -ил-5-цис, 13-транс-простадиеновая

l кислота и 15$-гидрокси-9-кето-1lй -пурин-9 -ил-5-цис, 13-транс-простадиеновая кислота.

356 ((4г чистого простагландина Аз и 127 мг пурина растворяют в 4 мл абсолютного диметилформамида и выдерживают 6 нед при комнатной температуре, причем течение реакции контролируется с помощью тонкослойной хроматографии на фольге кизельгеля (пропускные средства

СНСРз, 20% СНзОН+1% ледяной уксусной кислоты) . После полного замещения диметилформамид выпаривают при комнатной температуре и высоком вакууме, а полученный осадок разделяют путем хроматографии на 80 г Сефадекс

LH 20 хлористым метиленом +1% метанола, за счет чего достигают разделения на смесь

llй -пурин-7 -ил- и 1lй -пурин-9 -ил-производных (смесь а) и смесь 11-й -пурин-9 -ил-производного и простагландина А2 (смесь б) ..

Смесь а) дважды разделяют путем хроматографии на Сефадексе, причем извлекают 15S(-гидрокси-9-кето-11й -пурин-7 -ил-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту как таковую с ярко выраженной полярностью, ИК: 1745, 1705, 1600, 1560 см .

Изолирование 15S-гидрокси-9-кето-11 а-пурин-9 -ил-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты.

148 мг указанной смеси б) смешивают с

23 мг имндазола и выдерживают 1,5 ч при комнатной температуре. Затем продукт реакции растворяют в 100 мл хлористого метилена и взбалтывают с 20 мл 0,01 н. хлористоводородной (соляной) кислоты. Органическую фазу отделяют, высушивают, фильтруют и выпарива45 ют, причем получают чистое заданное соединение, ИК: 1745, 1705, 1600, 1530, 1500 см.

Пример 5. 15S-Гидрокси-11а-имидаэол-1

-ил-9-кето-5цис, 13-транс-простадиеновая кислота.

315 мг простагландина Аз, а также 96 мг

1 имидазола соединяют в 3 мл хлористого метилена, так что получают прозрачный раствор, после выпаривания растворителя при комнатной температуре осадок выдерживают при комнатной температуре 3 дня и продукт реакции раз- 5 деляют путем хроматографии на 100 r Сефадекс

LH 20 хлористым метиленом +1% метанола, причем получают заданное соединение, ИК; 3350, 3300, 1740, 1710, 1695 (плечо), 1600 см .

94 10

УФ: 208 нм (вЂ” 6500), 276 нм (вЂ” 800).

Аналогично примеру 5 получают:

1 а) 15S-гидрокси- l lа -имидазол-1 -ил-9-кето-13-транс-простановую кислоту, ИК: 3450, 1740, 1695 (плечо) см ; б) 15S-гидрокси-9-кето-llй -1, 2, 4, триа1 (I зол-1 -ил-5-цис-13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1705, 1505, см ; в) 15S-гидрокси-9-кето- l lй-пираэол-1 .ил-51

-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1705, 1505 (малый. см j; г) 158-гидрокси-9-кето-11й. (6 -диметиламино) -пурин-9 -ил-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1705, 1600, 1560см ; д) 15R-гидрокси-l lй -имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК:

1740, 1700, 1500 см" ; е) lб, 16-диметил- 16R-гидрокси- l l и -имидазол-1 -ил-9-кето-2,3-транс-(-) -метилен-5-цис, 13(-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1740, 1700 см ; ж) 15 S-гидрокси-9-кето- l l й- (6 -диметил амино

-пурин-9 -ил-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1705, 1600, 1565 см ; з) 11R-гидрокси-11й -имидазол-1 -ил-9-кето-16R-метил-5 цнс, простановую кислоту, ИК: 1745, 1705, 1500 см ; и) 15S-ацетокси- l lй -имидазол- 1 -ил-9-кето-51 цис-13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1735 (плечо), 1700 см ;

1 к) 15-циклогексил-l lй -имидазол-1 -ил,-15Rгидрокси-9-кето-lб, 17, 18, 19, 20 -пентанор-5цнс, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1740, 1700 см ; л) 15R-гидрокси-11й -имидазол-1 -ил-9-кето1

16R-мстил-2,3-транс-(-) -метилен-5-цис-простадиеновую кислоту, ИК: 1740, 1700 см .

Формула изобретения

Способ получения эрголин-8-ил-алкилэфиров, тиоэфиров и амидов простановых кислот формулы I

D .г Е- C 0 Ô7ß

Вг

ОЯ г где 0 вЂ” группа формулы

0 О

У вЂ” C0OH

Х R1

oR33» в, где О, R, Яз, Яз, Х, У и Z имеют указанные значения, или их реакционноспособные кислот20 ные производные подвергают реакции обмена с соединениями формулы IV

Н вЂ” WR (») где R u W имеют указанные значения, после чего целевые продукты выделяют.

Составитель И. Федосеева техред М. Кузьма Корректор И. Муска

Редактор Т. Девятко

Заказ 3243/57 Тираж 495 Подписное

OHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, R-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

11 741794 12 где А вЂ” имидазол-1-ил, 1, 2, 4 -триазол-1-ил-, где n вЂ” 1 или 2; пиразол-1-ил, пурин-7-ил, пурин-9-ил- Я,вЂ” водород или метильная группа; или 6" -диметиламинопурин-9 -ил, Яа и R,o-независимо друг от друга водород, Х вЂ” СНз вЂ” СНт вЂ” или (транс) СН= . Н вЂ” i бром или хлор;

У вЂ” СНз-СНз или (цис или транс) СН-СН, 5 R7 вЂ” метипьная группа;

2 вЂ” СНт вЂ” СНз или (цис или транс) Яа и R9 вЂ” соответственно водород или н »- Яа и R9 вместе образуют связь, или 4 вЂ” CH СН вЂ”., Яа вЂ” водород, а Яа вЂ” метоксигруппа, Я, вЂ” алкильная группа с 1-8 атомами угле- отличающийся тем, что соединение рода вли циклогексальная группа;, 1р формулы TI I

Яз вЂ” Водород или метильная группа

Нз и R4 вЂ” независимо друг от друга водород или алканоильная группа с.1.8 атомами углерода, (I 11), Ф вЂ” кислород, сера или группа вЂ” N H-, à R вЂ” 1y алкилэрголиновая часть, представляющая собой остаток формулы II