N-замещенные амиды 4-хлортиено (2,3- @ )пиримидин -6- карбоновой кислоты,обладающие судорожным действием

Авторы патента:

ШВЕДОВ В.И.

АРЮЗИНА В.М.

МАШКОВСКИЙ М.Д.

ПОЛОЖАЕВА А.И.

РОЩИНА Л.Ф.

C07D495/04 - орто-конденсированные системы

A61P25/08 - противоэпилептические средства; противосудорожные средства

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

N-Замеиённые амиды 4-хлортиено

(l% (П) СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21 ) 2707976/23-04 (22 ) 05. 01. 79 (46 ) 23. 04. 83. Б юл. 9 1 5 (72) В. И. Шведов, В. М. Арюзина, M. Д. Машковский, A. И. Полежаева и Л. Ф. Рощи на (71) Всесоюзнйй научно-исследователт ский химико-фармацевтический институт им . С. Орджоникйдзе (53 ) 547.859.1(088.8) (56) 1. Заявка Японии Р 140487, кл. С 07 0 опублик. 1975.

2. М. В. Devani, "Synthesis of

2-aminothiophenes and thieno (2 3-d)pyrimidiges", Indian J. Chem.

Sect. В, 1976, 14B(5), р. 357-60.

3. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Москва, Йедгиз, 1977, т. 1, с.- 116.

4. F. G. Mann, J. V. G. Porter, The Synthesis апй Properties of

1,7-Dialkyl Xanthines, J. Chem. $ос.

1945, 751 ° (54 ) N-ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ 4-)UfOPTHEHO (2, 3- d ) ПИРИМИДИН-6-kAPBOHOBOA КНС-

ЛОТЫ, ОБЛАДИОЩИЕ СУДОРОЖНЫМ ДЕИСТВИI

EM (57) N-Замещенные амиды 4-хлортиено (2,3- J )пиримидин-6-карбоновой кис-. лоты общей формулы

R. со» ж1

) g + ° e

R где R вЂ” - атом водорода, (R - N-метилпиперазинил или

R u R вместе с атомом азота В образуют Я-метилпипераэинилгруппу, обладающие судорожным действием.

745160

Изобретение относится к синтезу новых производных тиено(2, 3- ) пиримидина, а именно, N-замещенных амидов 4-хлортиено(.2;3-3 )пиримидин-бкарбоновой кислоты, обладающих судорожным действием, которые могут найти применение в медицине.

Известны производные тиено(2,3-d) пиримидина общей формулы

° °

60% nei

65 где R вЂ” радикал фбрмулы Qo вЂ” (4- Ш3 1 5

1 1

СОСбН4 - БО1 -П и др

Эти соединения проявляют аналь» гетическую, диуретическую, противо воспалительную активность (1) .

Йэвестно также производное тиено(2,3- Д )пиримидина общей формулы

Дф где RR означают вместе группу форму« лы -(СН1), которое обладает 0 антиконвульсивной и противовоспалительной активностью 2).

В ряду тиено(2,3- d )пиримйдинов не,описаны. соединения, проявляющие судорожйое действие.

В связи с этим в качестве фармакологичес)сого аналога выбран кораэол-1,5-пентаметилентетразол формулы

em< â€” àí к

% . 4 . 40 CCHH GHENT

Коразол является лекарственным . препаратом, используемым в настоящее .время при угнетании сердечно.-сосудис той системы и дыхания, а также как, средство, способствующее прекращению или ослаблению наркоза„ кроме того, препарат применяют для судорожной терапии шизофрении (3) .

При исследовании действия коразо- 1 ла на кошках установлена продолжительность судорожного действия в течение 5-10 мин.

Целью изорретения является расширение арсенала средств воздействия . на живой организм.

Поставленная цель достигается новыми N-эамещенными амидами тиено(2,3« d )пиримидин-б-карбоновой кислоты общей формулы

61 60 где R вЂ” атом водорода, f

R вЂ” N-метилпипераэинил или

R u R вместе с атомом азота означают N-метилпиперазиннл-группу.

Соединения общей формулы (ТФ) получают известным методом путем взаимодействия хлорангидридов кислот с аминами в среде безводного растворителя t4) .

N-Замещенные.амиды 4-хлортиено(2,3- J )пиримидин-б-карбоновой кислоты (IV) получают путем взаимодействия хлорангидрида 4-хлортиено(2,3- 4 )пиримидин-б-карбоновой кислоты формулы

Q0Ql

1 с соответствующим амином общей формулы

Х-М М- СН где R вЂ” атом водорода или аминогруп- па, при соотношении исходных компонентов

1:1, в среде безводного неполярного растворителя, например безводного бензола, при температуре 10-15 С.

Пример 1. Хлоргидрат N-метилпиперазиниламида-4-хлортиено(2,3-d)-пиримидин-б-карбоновой кислоты. К раствору 1,16 г (5 ммоль) хлорангидрида 4-хлортиено(2,3- d )пиримидин-6-карбоновой кислоты в 9 мл безводного бензола прибавляют по каплям при температуре 10-154С и пефемешивании раствор 0,58 г (5 ммоль)

N-метил-N -аминопипераэина в 7 мл безводного бензола, при этом выпадает осадок светло-желтого цвета.

По окончании прибавления амина реакционную массу перемешивают в течение б ч и оставляют на 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают безводным бензолом и высушивают.

Получают 1,71 r (98,5%) хлоргидрага N-метилпиперазиниламида 4-хлортиено(2,3- d )пиримидин-6-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета; т.пл. 315-317 С

4 (разл.), которое перекристаллиэовывают из смеси вода-этанол (1:2).

Найдено, В: С 41,20, Н 4,38, Н 20,37, СМ 20,33 S 9,18.

С 7НЦС1МУ0$ НСЯ . Вычислено, В: C 41,38, Н 4,34, N 20,,11, СХ 20,36, S 9 21.

В условиях, аналогичных вышеуказанному примеру, исходя из 1,16 г (5 ммо ть) хлорангидрида 4-хлортиено745160

10 (2,3- d )пиримидин-6-карбоновой кис-: лоты в 9 мл безводного бенэола и

0,5 г (5 ммоль)-N-метилпчперазина в 7 Мл безводного бенэола получают

1,44 r (87Ъ) хлоргидрата 4-хлор-6(N-метилпиперазинилкарбонил)тиено (2,3- д )пиримидина (Ч) в виде кристаллического вещества белого цвета со слегка кремовым оттенком, т.пл.

300-303 С (разл.).

Найдено, % С 43 06, Н 4,17, Н 16,80, С) 20,93, Б 9,58.

C HgC>Ng.0Б . НО

Вычислено, %: с 43, 25, Н 4, 23, и 16,81, СМ 21,28, Б 9,62.

Фармакологические исследования 15 заявляемых соединений проводились на мышах и кошках. Результаты испытаний приведены в таблице.

УстановленЬ, что соединение (IV) при введении под кожу, начиная с дозы 25 мг/кг, вызывает повышение рефлекторной возбудимости, при введении больших доэ (40-60 мг/кг) через 5-10 мин у мышей развиваются клонико-тонические судороги, которые заканчиваются тонической фазой и гибелью животных.

ЛД О для соединения (IV) при подкожном введении составляют 42,5мг/кг

При введении мышам соединения (ТЧ) в вену характер судорог такой же, как и при введении под кожу.

Судороги отмечаются, начиная с дозы

10 мг/кг. ЛДуд для соединения (I) при введении в вену составляют . 15,5 мг/кг. 35

Соединение (V) также проявляет судорожное действие, но судороги обычно имеют место при введении больших доэ (40 мг/кг при внутривенном введении и 50-100 мг/кг при подкож- 40 ном введении), при этом замечено, что не у всех мышей клонико-тонические судороги заканчиваются тонической фазой. ЛД О для соединения (Ч) ,составляет при введении в вену 45

48 кг/мг, под кожу 132,5 мг/кг.

При изучении влияния на биоэлектрическую активность головного мозга. в опйтах на кошках (без наркоза, обездвиженных диплацином, находящих- 50 ся на управляемом дыхании) установлено, что соединение (IV) в дозе

5 мг/кг (в вену) вызывает на ЭЭГ появление участков быстрой низкоамплитудной активности. При увеличении дозы цо 10-20 мг/кг .аереэ 2-3 мин развивался приступ судорожной активности. Участки судброжной активности, прерываемые периодами депрессии, ЭЭГ регистрировались в течение 2-3 ч после введения соединения (1Ч).

Соединение (V) менее, активно по сравнению c (IV).

При сравнительном изучении коразола установлено, что в опытах на мышаХ судорожное действие его отмечается при введении 20-30 мг/кг в вену, при введении под кожу вЂ” начиная с дозы 75 мг/кг..

ЛД кораэола при введении в вену составляет 30 мг/кг, при введении под кожу вЂ” 107,5 мг/кг.

При изучении влияния кораэола на биоэлектрическую активность головного мозга установлено, что коразол, введенный в вену в дозах 10-20 мг/кг, вызывает изменения ЭЭГ, сходные с изменениями, которые наблюдаются при введении соединений (.IV) и (V), однако продолжительность действия его равна 5-10 мин.

При изучении взаимодействия соединения (Iv) с противосудорожными средствами установлено, что нитраэепам и фенобарбитал являются антагонистами соединений (IV) и (Ч). ЭД нитразепама для соединения (IV) составляет в опытах на мышах 0,48мг/кг (внутрь), ЭД для фенобарбиталавЂ”

32,5 мг/кг (внутрь).

В опытах на кошках нитраэепам в дозе 10 мг/кг,.а фенобарбитал в дозе 50 мг/кг (внутрибрюшинно) предупреждают судорожное действие соединения (IV).

Для снятия судорожного действия и защиты от гибели мышей при введении (Ч) ЭДур дл нитраэепама состав-, ляет 45,.7 мг/кг (внутрь), ЭД д для фенобарбитала - 60 мг/кг (внутрь). .В опытах на мышах с коразолом

ЭД для нитразепама составляет

0,075 мг/кг {внутрь). .ЭД р для фенобарбитала составляет 20 мг/кг (внутрь). !

Таким образом, соединения (iV) и (V) обладают способностью вызывать у животных судороги. Электроэнцефалографическими исследованиями установлено, что они обладают более про:должительным действиемр чем кораэол.Более активным иэ нйх является

-соединение (IV ) °

745160

Результаты испытаний судорожной активности и токсичности соединений

ЛД О

С оединение

Дозы, вызывающие судороги у мышей

Химическая структура, рациональное. название соединения

15,5 мг/кг 10 мг/кг afs (zv) Хлоргидрат N-метилпипераэиниламида 4-хлор-тиено(2, 3- d ) пиримидин-6-карбоновой кислоты

42,5 мг/кг 30-60 мг/кг и/к . п/к (Ч) Хлоргидрат 4-хлор-6-(N -метилпиперазинил, I карбонил)тиено(2,3- d ) пиримидина

48 мг/кг 40 мг/кг в/s в/в мг кг и/к мг кг и/к

30 мг/кг 10-20 мг/кг: в/в" . в/в

Кора- 1,5-Пентаметилентетразол . зол (иэвестное соединение)