Способ получения производных пролина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Соввтскик

Социалистических

Респубпик

<»»» 747422 (61) Дополнительный к патенту (Ы) М. Кл. (22) Заявлено 110277 (21) 2450455/23-04

13.02.76

23) Приоритет (32} 21. 06. 76

657792 22.12.76 (3I) 598432 (33} СШЛ (751851

Опубликовано 07.07.80.Б»оллетень %25

С 07 D 205/04

CD 207/16

С 07 0 211/16

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК547.718.

< .07(088.8) Дата опубликования описания 070780 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

И»тгуэль Энджел Ондетти и Дэвид Вэйн Ка»»»мэн (С»»3Л) Иностранная фирма

"F P . Сквибб энд Санэ, Инк," (СИА) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЛИВА

Изобретение относится к способу получения новых производных пролина, которые могут наити применение в медицине.

В литературе описана реакция получения амидов из аминов и кислот в присутствии карбодиимида I1) .

Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими своиствами.

Предлагается способ получения производных пролина общей фоомулы

Н С (СИд)»т»

I I

К Ь (СИ )п СИ вЂ” СΠ— К вЂ” С3т — СОК, (Х)

Ф где R — окси- или низшая алкоксигруп-Ж па;

R„ — водород, низший алкил или фенилнизший алкил, к — водород, низший алкил, бензил, низший алканоил, бензоил, трифенилметил, тетрагидропиранил, низший алканоиламидометил, низший алкиламинотиокарбонил или низший алкиламинокарбонил;

m = 2 или 3, п = О, 1 или 2.

Особенно предпочтительными явля отся стереиэомеры, в которых проли», находится в 1 -форме.

Низшие алкильные группы, представленные любым из указанных радикалов, включают прямые и разветвленные углеводородные радикалы от метила до гептила, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил,иэобутил, трет.-бутил, пентил, иэопентил и т.п. Низшие алкоксигруппы относятся к тому же виду радикалов, имеющих от до 7 атомов углерода, связанных с атомом кислорода, например этометокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, трет.-бутокси и т.п. Предпочтительными являются группы с С -С -элемен1 4 тами, особенно С, и С вЂ” элементы обоих типов. Предпочтительной фенилнизшей алкильной группой является фенилметил.

Под низшими алканоильными группами понимают такие, ко орые имеют ацильные радикалы низших (С -С )

1 7 жирных кислот, например ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т.п. Предпочтительны низшие алкано7- ;74

10 ильные группы, которые содержат

До 1етырех атомов углерода, nooáåíно ацетил .

Предлагаемый способ заключается в ацилировании соедиттения формуль"

И С- (Ю К ),„

AN C)t C0R ® ки<.лотой, общей формулы

8I

R,,- „- -(l! n, j„- <т !!.-COO >t „(lTl) где R, R, Р., и, п имеют указанные выше значения.

Кроме того, когда Rр стэначает защитную группу, то ее удаляют для т получения и рОду к r а, т де 1< — вОдОрОд °

Удалить 1ащитную группу можно из— вестными способами„такими, как обработка горячей трифторуксусной кислотой, холодной трифторметансульфокислотой, ацетатом ртути, натрием в М жидком аммиаке, цинком и солянокис-. лым аммонолизом, щелочным гидролизом.

Ацилирование можно проводить в присутствии такого реагента, как Щ дициклогексилкарбодиимид или подобное ему соединени"-, или можно активировать кислоту путем образования ее смешанного ангидрида, симметричного ангидрида„ хлорида кислоты, сложного эфира кислоты, или исполь— зовать реа1.— ент Вудварда К, N-э-..оксикарбонил-2- этокси- .l, 2 — дигидрохинот-:ттн

ИЛИ ПОдОб1<ОЕ ЕМУ СОЕДИНЕНИЕ.

К со:-z иненият"т сООт ветс ."вуюЩИM

35 формуле (ll) oтнОсятся, наприм.=р, пролин, пипеколиноаая кислота, эфиpal их низших втт1кт<лов .

По предлагаемому способу сл ожный эфиР т пРеДпочтительно тРет бУтиловый э4тир формчльт (! ), обрабатыватот в безводной среде, такой, как дихлорметан „тетрагидрофуран, диоксан,, или в ПОДОбных им соединениях тиоалкановой кислоты формулы (!!!) в ;трисyтствии дттциклогексилкарбодиимида, 45

t й,й-карбонилбисимидаэола, этоксиацетиле.та дифенилфосфорилазида или подобного им связыватощего реагента при температур-: от 0 до 10оC. Затем можно удал11ть --фирную группу (R), о напримерт тлутем обработки трифторуксусной кислотой и анизолом при комнатной температуре.

Продукты формулы (!) имеют один или несколько асH ãlåi.pê÷íûH атомов углерода. Когда R, I = соответствует водороду,. то атом углерода,. к кстоРОМУ ОН ПРИСОЕ„ -,ИНЯЕт<1Ят ЯВЛЯЕ-:,=.r: асимметричным. Асимметричные углеродные атомы указаны зBF здочкой формуле l. В соответствии с этим 4О соединения формулы существуют в виде стереоиэомеров или в виде рацемических смесей.

При осуществлении вышеуказанного синтеза в качестве исходных соедине-. ний можтиз исполь товать рацемат т,ли

Этт И Н И 3: > I I а Н Т И OМЕ РОВ КО Г II, . I И C Х ОД и !РАЙ соединением для синтеза является рацеми I<-:< Hoo соединение, то получен-!,I lе в i<а те< ТВр п1тодукта стереоиэО .1ер.т мот1

-из омер пс отношению к углероду аминокислоты. Предпочтительным также является Э-изомер по отношению к

4-углероду в ацильной боковой цепи (т.e. .атому углерода, к которому присоединен R-). ..Оедттнения, полученные в соствет< твии <= изобретением, образуют ос—

НОВНЫЕ СОЛИ С РаЭЛИчН111ЧИ ОРГаНИЧЕСкими и неорганическими основаниями. .Гакие соли включают соли .ммония, соли щелочных металлов, на.пример соли H IòpHÿ и к алия (к отьрые явттяют ся предпочтительными), :оли щел<тчноземельных металлов, такие, как соли кальция и магния, соли с органическиMH основаниями,. НаltpHI:Iåp дицикло— гексиламиновую =сль, со-.Н бенза.:-.ина, N — метил-D-глюкaMH»a, гидрабаминa, соли c аминокислотами,, т:а кими,,как аргинин„ лизин и подобные им соединения. Предпочтительны нетокси-.ттые, физиологически совместимые соли,. хо;я можно применять также H другие

OOJIH, I1апрИмер, при H3D IHpOKI RIIHH или очистке продукта, как показано в примерах, относящихся к соли дицикло ексиламина.

Гол, получают обычным способом путем реат<ции продукта в форме свободной кислоты с одним или несколькими эквивалентами соответствуюдегo основания,, обеспечи†.-,ающими получе— ние требуемого катиона, в растворителе или в среде, в которой соль не растворима, либо в воде с удалением последней путем сушки вымора— живанисм. Нейтрализацией соли нераст— воримой кислотой, подобной катионообменной смоле в водородной форме (например, смоле полистирольной сульфокислоты, подобнои смоле "!1ОВЕКС" ("0owex 50")J, и/или водным раствЬром кислоты и экстрагированием op— ганическим раствсрителем, например этилацетатом, дихлорметаном или годобным им соединениям, можтто получить свободную кислоту и, если необходимо, образовать другую соль.

Пример 1. 1 †(3 †Ацетилтио ропаноил) — L-проги: †òð. — бутиловый эфир.

: -пролин-трет.-бутиловый эфир (5,13 г) растворяют в дихлорметане (40 мл) и полученный раствор охлажда;от на ледяной бане, содержащей смеcü воды со льдом. Затем добавляют раствор дициклогексилкарбодиимида (6,18 г) и сразу же 3 †ацетилтиопропионовую кислоту (4,45 г). После

747422 ..ремешивания в течение 15 мин в ледяной бане и в течение 16 ч при омнатной температуре осадок отФильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до получения сухого . ещества. Осадок растворяют в этил- 5 ацетате и промывают нейтральным раствором. Органический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения сухого вещества — 9,8 г 1-(3-ацетилтиопропаноил)- -пролин-трет.-бутилового эфира.

Пример 2. 1-(3-Ацетилтиопропаноил)-L-пролин.

1-(3-ацетилтиопропаноил)-L-npo15 лин-трет.-бутиловый эфир (4,7 г) растворяют в смеси анизола (34 мл) и трифторуксусной кислоты (68 мл) и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем отгоняют в вакууме растворители и осаждают остаток из смеси эфир-гексан в течение нескольких раз. Образовавшийся осадок растворяют в ацетонитриле (25 мл) и дициклогексиламине (2,8 мл) и добавляют к полученной смеси. Кристаллическую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход продукта 3,8 r, т.пл. 167-177"С. Соль повторно превращают в 1-(3-ацетилтиопропаноил) — ЗΠ— L-пролин по методике, изложенной в примере 1. Выход продукта 1,25 г, т.пл. 89-90оС (этилацетат — гексан).

Пример 3. 1-(3-Меркаптопропаноил)-L-прслин. 35

1-(3-Ацетилтиопропаноил) -L-пролин (0,8 г) растворяют в 5,5 н. растворе метанольного аммиака (5 мл)„ после чего полученный раствор выдерживают в атмосфер аргона при комнатной 4g температуре. По истечении 2 ч отгоняют растворитель в вакууме, осадок растворяют в воде, вводят в ионообменную колонку на Н цикл ("0owex 50") и вымывают водой. Фракции, которые показывают положительную тиольную реакцию, отстаивают и концентрируют цо получения сухого вещества. Выход продукта 0,6 r. Этот продукт кристаллизуют из смеси этилацетат †гексан, как описано в методике А, чтобы .получить 1-(3-меркаптопропаноил)-L-пролин, т.пл. 68-70С С.

Пример 4. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропанокл)-L-пролин-трет;бутиловый эфир.

L-пролин-трет.-бутиловый эфир (5,1 r) растворяют в дихлорметане (40 мл), раствор перемешивают и охлаждают в ледяной бане. Дициклогексилкарбодиимид (6,2 г) раство- 60 ряют в дихлорметане (15 мл) и добавляют к полученному раствору, после чего сразу же приливают раствор 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты (4,9 г) в дихлорметане (5 мл). 65

После перемешивания в течение 15 мин и выдерживания в ледяной бане при комнатной температуре в течение

16 ч отфильтровывают осадок и концентрируют в вакууме фильтрат до получения твердого вещества. Осадок растворяют в этилацетате и промывают нейтральным раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения твердого вещества. Осадок — 1-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролин-трет.-бутиловый эфир— очищают на хроматографической колонке (силикагель, хлороформ). Выход

7,9 r.

Пример 5. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролин.

Методика А.

1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролин-трет.-бутиловый эфир (7,8 г), полученный в примере 4, растворяют в смеси анизол (55 мл) трифторуксусная кислота (110 мл).

После выдерживания в течение 1 ч при комнатной температуре отгоняют растворитель в вакууме и осадок осаждают несколько раз из смеси эфир-гексан. Осадок (6,8 г) растворяют в ацетонитриле (40 мл) и добавляют дициклогексиламин (4,5 мл). Кристаллическую соль кипятят в растворе свежего ацетонитрила (100 мл), охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают, получая 3,8 г вещества с т.пл. 187-188ОC. Это вещество перекристаллизовывают из изопропанола. (6,) = -67О. (c 1,4, E tOH). Кристаллическую соль дициклогексиламина суспендируют в смеси 5Ъ-ного водного раствора бисульфата калия и этилацетата. Органическую фазу промывают водой и концентрируют до получения сухого вещества. Осадок кристаллизуют из смеси этилацетатгексан, чтобы получить 1-(3-ацетилтио-2-метилпропан ил)-L-пропин, т.пл. 83-85оC. (3> - -162о (c 1,7,В ОН)

Пример 6. 1-(3-Меркапто-2-0-метилпропаноил)-L-пролив.

1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)- -пролин получают путем обработки вещества, полученного в примере 5, следующим образом. тиоэфир (0,85 г) растворяют в

5,5 н. метанольном аммиаке и полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч.

Растворитель отгоняют в вакууме и осадок растворяют в воде, вводят в чонообменную колонку в Н+ цикл ("Dowex 50", аналитически чистый) и вымывают водой. Те фракции, которые дают положительную тиольную реакцию, промывают и высушивают замораживанием. Осадок кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая

0,3 r 1-(3-меркапто-2-D-метилпро147422 паноил-L-пролина, т.пл. 103-104 С. ()p = -131 (с 2, Е t0H) .

П р и м е p ба. 1- {3-Меркапто-2-0-метилпропаноил)-L-пролин.

1-(3-Ацетилтио)-2-0-метилпропаноил)-L-пролин (10 г) в азоте пропускают в воду (150 мл) при 10 С.

K этой смеси добавляют 5 н. раствор гидроокиси натрия и поддерживают рН раствора равным 13 в течение

1,5 ч. По истечении этого времени, когда подача гидроокиси натрия прекратится, раствор подкисляют до рН 2 концентрированной серной кислотой. Затем водный раствор три раза экстрагируют метиленхлоридом (Зх150 мл) и объединенные метиленхлоридные фракции концентрируют до масла. Концентрат вливают в этилацетат, фильтруют и фильтрат раз— бавляют гексаном (30 мл). Через

30 мин добавляют дополнительное количество гексана и смесь охлаждают до 10ОС в течение 1 ч. Кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном (2х25 мл) и сушат до постоянного веса. Получают 6,26 г 1-(3-меркапто

-2-0-метилпропаноил)-L-пролина в ниде белых кристаллов, т.пл. 100-102 С

Пример 7. 1-(3-Ацетилтио-2-бензилпропаноил) — L-пролин-трет.—

-бутиловый эфир.

Путем замены 3-ацетилтио-2-бензилпропионовой кислотой 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты н методике примера 4 получают 1-(3-ацетилтио-2-бензилпропаноил)-!—

-пролин-трет.-бутиловый эфир.

Пример 8. 1-(3-Ацетилтио-?-бензилпропаноил)-Е-пролин.

Вместо продукта из примера 1 берут трет.-бутиловый сложный эфир

1.-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-пролина н условиях примера 5.

Получают 1-(3-ацетилтио-2-бензилпропаноил)-L-пролин.

Пример 9. 1-(3-Меркапто-2-бензилпропаноил) — — пролин.

1-(3-Ацетилтио-2-бензилпропаноил)-L-пролин из примера 8 обрабатывают метанольным аммиаком в соответствии с методикой примера б, получая при этом в виде масла 1-(3-меркапто-2-бензилпропаноил-L-пролин

R 0,47 (силикагель, бензол:уксусная кислота, 75:25).

Пример 10. 1-(3-Ацетилтиобутаноил)-L-пролин-трет.-бутиловый эфир.

K растнору L-пролин-трет.-бутилового эфира (5,1 г) н дихлорметане (60 мл), перемешанному н ледяной бане, добавляют дициклогексилкарбодиимид (6,2 r) и 3-ацетилтиомасляную кислоту (4,86 r), После перемешинания в течение 15 мин в ледяной бане последнюю убирают и перемешивают смесь при комнатной температуре

4О

60,з течение 16 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат высушивают до получе— ния сухого нещестна и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем хлороформом, получая при этом

1-(3-ацетилтиобутаноил)-L-пролин-трет.-бутиловый эфир, выход которого составляет 5,2 г.

Пример 11. 1-(3-Ацетилтиобутаноил)-L-ïðoëèí.

1-(3-Ацетилтиобутаноил)- -пролин-трет.-бутиловый эфир {5,2 r), полученный н примере 10, растворяют

B смеси трифторуксусная кислота (60 мл) и анизол (30 мл), после чего раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители отгоняют в вакууме и остаточный

1-(3-ацетилтиобутаноил) — L — пролин осаждают из смеси эфир-гексан н течение нескольких раз, получая .

4 r вещества в виде соли дициклогек— силамина,т.пл . 175-176 С.

Пример 12. 1-(3-Меркаптобутаноил)-L-пролин.

1-(3-Ацетилтиобутаноил)-L-пролин (0,86 г), полученный в примере 11, растворяют н 5,5 н,метанольном аммиаке (20 мл) и реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток хроматографируют на ионообменной колонке ("0owex 50") водой.Фракции, содержащие требуемый 1-(3-меркаптобутаноил)-L-пролин, осаждают, получая 0,6 г в ниде соли дициклогексиламина, т.пл. 183-184 С.

Пример 13. 3- (({метиламино)-тиокарбонил)--тио) -пропиононая кислота.

Метилизотиоцианат (4 r) добавляют к раствору 3-меркаптопропионовой кислоты (5, 3 г) в смеси пиридин (250 мл) — 0,5 н. раствора гидроокиси натрия (100 мл).Раствор выдерживают при 40 С в течение 2 ч и концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в воде (100 мл), подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют эфиром.

Органическую фазу концентрируют досуха. Получают 3- (Д(метиламино)-тиокарбонил) †ти-пропионовую кислоту,т.пл. 86-87"С.

Пример 14. 1- (3-((Метиламино)-тиокарбонил) -тио)-пропаноил- -пролин-трет.-бутилов и эфир.

К раствору L-пролин-трет.-бутилового эфира (1,71 r) и оксибензотриазола (1,35 r) в дихлорметане (10 мл), охлаждаемому и перемешинаемому в ледяной бане, добавляют дициклогексилкарбодиимид (2,06 r) и

3-метиламинотиокарбонилтиопропиононую кислоту {1,79 г). Через 15 мин ледяную баню убирают и продолжают перемешивание в течение ночи. Осадок

147422

40

60 отфильтровывают и фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают нейтральным раствором. Органическую фазу концентрируют до получения сухого вещества, которым является 1- (3- ((метиламийо)-тиокарбонил) -тисов

-пропаноил-L-пролин-трет.-бутиловый эфир, т.пл. 129-130ОC.

Пример 15. 1-(3-((метиламино)-тиокарбонил1 -тио}-пропаноил-L-пролин. 10

Сложный трет.-бутиловый эфир

1-(метиламинотиокарбонилтиопропаноил)-L-пролина (0,98 r) растворяют в смеси анизол (3,6 мл) — три фторуксусная кислота (7,5 мл).Че рез 1 ч при комнатной температуре смесь концентрируют досуха в вакууме и остаток осаждают из смеси сложный эфир — гексан три раза. Этот продукт хроматографируют на колонке с силикагелем растворителем, представляющим собой смесь бензол-уксусная кислота (75:25). Получают 1-13- ((метиламино)-тиокарбонил)-тио)-пропаноил- -пролин, R 0,4 (силикагель, элюент — бензол:уксусная кислота (75:25)). Температура плавления соли дициклогексиламмония 127-129 С.

Пример 16. 1-(3-Метилтиопропаноил)-L-пролин.

A. Метил-3-метилтиопропионат 30 (51 г) омыляют 10%-ным раствором гидрата окиси натрия (150 мл) 30 мин при 100ОC Охлажденный раствор экстрагируют эфиром и затем подкисляют.

Полученную таким образом неочищен- 35 ную кислоту перегоняют и превращают в хлорид кислоты с помощью тионилхлорида.

Раствор L-пролина (11 5 r) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия (100 см ) охлаждают в ледяной бане и прикапывают к нему хлорид 3-метилтиопропановой кислоты (6,9 г) при тщательном перемешивании в течение 10 мин. Через 5 ч реакционную смесь подкисляют и зкстрагируют этиловым эфиром, получая при этом 1-(3-метилтиопропаноил)-L-пролин. Соль дициклогексиламмония получают путем добавления дициклогексиламина к раствору свободной кислоты в этилацета- 50 те, т.пл. ее 169-171 С.

Б. Метилйодид (71 r) добавляют к раствору этилового эфира 1-(3-меркаптопропаноил)-L-пролина (115 r) и натрия (11,5 г) в этаноле 55 (400 мл). Реакцию осуществляют в течение ночи, затем отгоняют в вакууме этанол и осадок растворяют в смеси этилацетат — вода. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме до получения сухого вещест.ва. Полученный таким образом этиловый эфир 1-(3-метилтиопропаноил) -(.-пролина (98%) суспензируют в смеси метанол (200 мл) — 5 н. раствор гид- 65 рата окиси натрия (200 мл) и перемешив ают при комнатной температуре в течение 5 ч. Метанол отгоняют в вакууме и водную фазу экстрагируют этилацетатом, подкисляют и повторно экстрагируют этилацетатом. Последнюю органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют до получения сухого вещества, получая при этом 1-(3-метилтиопропаноил)-L-пролин.

Пример 17. 1-(Метилтиоацетилат)-L-пролин.

Путем замены метилметилтиоацетатом метил-3-метилтиопропионата в методике примера 16 получают 1-(метилтиоацетил)-пролин, т.пл. 123-124оС.

Пример 18. 1-(Бензилтиоацетил)-L-пролин.

Путем замены бензилтиоацетилхлоридом 3-метилтиопропаноилхлорида в методике примера 16 получают 1†(бензилтиоацетил) — L-пролин, т.пл. 86-88 С.

Пример 19. 1- (3-(Ацетилтио)— D,L-пропаноил) -пипеколиновая кислота.

В 200 мл диметилацетамида суспензируют пипеколиновую кислоту (6,5 r). К образовавшейся суспензии прикапывают при 23ОС 3-ацетилтиопропаноилхлорид (8,3 r). Получают чистый раствор, после чего повышают

его температуру до 28оС. К этому светлому раствору добавляют N-метилморфолин (10,1 г). Сразу же после этого образуется осадок и температура повышается до 34ОС. Смесь нагревают на водяной бане в течение

1 ч до получения светлого раствора.

После охлаждения твердый осадок отфильтровывают, получая при этом

5,1 г 1-(3-(ацетилтио)-D,L -пропаноил)-пипеколиновую кислоту, т.пл. 190-200 С. Затем отгоняют растворитель и вязкий остаток растирают в порошок с изопропиловым эфиром, получая при этом 7,8 г продукта с т.пл. 98-101 С. Путем перекристаллизации из смеси ацетонгексан получают твердое вещество, т.пл. 102-104 С. R(! 0,72 (силикагель, элюент-бензол:уксусная кислота (7:2))

Пример 20. D,L-1-(З-Меркаптопропаноил) -пипеколиновая кислота.

12 мл концентрированного гидрата окиси аммония перемешивают в атмосфере азота при 10ОС в течение примерно 15 мин, после чего при температуре от 5 до 10ОC добавляют твердую 1- (3-(ацетилтио)-D,I -пропаноил) -пипеколиновую кислоту (б,б г).

Через 2-3 мин образуется прозрачный раствор. Ледяную баню снимают и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин.

747422

1 с"

e . (Раствор подкисляют в значитель -(ой степени с помощью 205-ной НСГ (охлаждение) и осажда.ощееся масло экстрагируют, применяя 3 х 150 мл этилацетата. Экстракты этилацетата сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель, получая при этом 6,0 г I0,L -1-(3-меркаптопрспаноил)-пицеколиновой кислоты.йг 0,77 силикагель,элюент — бензол:уксусная кислота (7:1g

П p H м e p 21. 1-(3-Иеркаптопропаноил)-L-ïHïeíîëHHoâàÿ кислота.

Путем замещения L-пипеколиновой кислотой D,) -пипеколиновой кислоты в методике примера 19 и обработки полученного продукта в соответствии с методикой примера 20 получают 1†(3-ацетилтиопропанонл) — L-пипеколиновую кислоту и 1-(3-меркаптопропаноил)-L-пипеколиновую кислоту.

R 0,80 (силикагель„ бензол:уксус( го ная кислота (7:1)), (а ) (с 1, О, абсолютный зтанол) .

Пример 22. 1- t3-(йцетилтио)-2-метиппропаноил} — D -пи«еколиновая кислота.

6,5 г (0,05 моль) пипеколиновой

КислОты суспензируют в диметилацетами де (200 мг), затем прикапывают 9,0 г (0,05 моль) 3-ацетилтио-2-метилпропаноилхлорида. Температура повышается до 290С и получают прозрачный раствор. Затем в один пр1лем добавляют 10,1 г N-метилморфолина и температуру повышают до 34 С.

Смесь нагревают на паровой бан- в течение 1 ч до получения прозрачного раствора. Далее его выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, после чего отфильтровывают твердое вещество, получая 6,1 г продукта с т.пл. 203-204 C. Отгоняют растворитель и .измельчают в порошок вязкий остаток с водой и 20%-ной НСГ .

Экстрагируют масло желтого цвета этилацетатом (3 х 150 мл),Экстракты этилацетата сушат над сульфатом магния и отгоняют, получая при этом

14 г 1- "„3-(ацетилтио)-2-метилпропаноил) -0, . — пипеколиновой кHcJIoты в виде вязкого масла.

Пример 23. 1-(3-Иеркагто-2-метилпропаноил)-0,4 — пипеколиновая кислота.

ВОДный раствор МН„ ОИ (30 мл вОДы

|л 20 мл концентрированного йН4 0H) перемешивают в атмосфере азота в течение 15 мин при 100С. Полученное вещество добавляют к 13,0 г (0,05 мг)

1- j3-(ацетилтио)-2-метилпропаноил — .-D,L-пипеколиновой кислоты и полу— ченный раствор перемешивают в течение 10 мин в атмосфере азота, а =-атем при комнатной температуре в течение 50 мин. После этого раствор обрабатывают водсй и 20%-ной НС и образовавшееся масло желтого цвета экстрагируют тремя порциями по

150 мл этилацетата. ЭкстракE последнего сушат над cóJ(ü4eàòîì магния и ()тгоняют(пОлучая при этОм 11 I I ( е

1 вЂ,3-меркапто-2-метилпропаноил)—

-D(-пипеколиновой кислоты в виде вязкого масла. R. 0,62 (cHликагель, бензол:уксусна- ;èñëîòà (7г2}).

П р «I м е р 24. 3- ((4-Иетоксифе .:,:Л)-метилтио)-2-метилпропановая к1лслот а. и--Иетокси-d-толуолтиол (15, 4 r, 0(1 моль) добавляют к раствору метакриловОЙ кислОты (8, б г 0 (1 мОль) в 50 мл " н. гидрата окиси натрия.

Смесь нагревают на паровой бане в т ечение 3 ч (затем нагрев иот с Об ратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают. Далее смесь экстрагиpvI0 т эфиООМ, подки-.(яют водный слОЙ концентрированной НСг и эKcòpàãH— руют дихлорметаном. Кислые экстракты промыва от раccîJlîì, высушивают и испаряют в вакууме. Полученное полутвердое вещество вводят в 60 мл

pаствopа дихлорметàHà, ра3баBëåнного

50 мл гексана(и охлажцают. Затем собирают в виде желтого кристалли— ческого твердого вещества, с т.пл„ 74-820С 5,5 г 3- ((4-метоксифенил)-метилтио) -2-метилпропановую

IK HiC лоту

Пример 25 . 1- (3- (4-ИетоксиL фенил)-метилтио) -2-метилпропаноил-L-пролин-трет.-бутиловый эфир.

3- (l,4-Иетоксифенил}-метилтио) -2--метилпропановую кислоту (3,6 г, 0,715 моль}, L-пролин-трет. †бутHЛОвый эфир (2,6 г, 0,0015 моль) и дициклогексилкарбодиимид (3,1 г, 0,015 моль) растворяют в 50 мг(дихлорметана и перемешивают в течение 30 мин при 00С, Затем убирают охлаждающу::0 баню и г.еремешива.от смесь в течение ночи 16 ч. Образовавшуюся суспензию фигьтрую . и фильтрат промывают 5Ъ-ным бисульфатом калия, насыщают бикарбонатом натрия и рассолом, затем сушат над сульфатом магния и испаряют н вакууме. Полученное прозрачное масло вводят в колонку (объе(м 250 мл) с силикагелем и хроматографируют с использованием в качестве растворителя смеси этйлацетат-гексан. Главную фракцию

lR, 0,70, силикагель, этилацетат)

I испаряют, гголучая при этом 5,5 г (93%) 1- (3-(4-метоксифенил)-метилтио)-2-метилпропаноил-(-пролин-трет.—

-бутилового эфира. в виде прозра-гного масла, R. 0,70 (силикагель, 1 э; илацетат); R О, 60 (силикагель, эфир)

Пример 35 1 (3-Иеркапто-2-метилпропаноил)-L-пролин.

Эфир, полученный в г-римере 25 (1,2 г, 0,003 моль),- анизол (5 мл) и трифторметансульфокислоту

>47422

50 (0,5 лоль} растворяют в 20 мл трифторуксусной кислоты в атмо -.фере азота, полученный раствор красного цвета выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Затем раствор испаряют в вакууме до получения остатка красного цвета, который вводят в этилацетат и промывают водой, рассолом, затем сушат над сульфатом магния и испаряют. Остаток повторно превращают в порошок с помощью гексана и отгоняют избыток растворителя.

Масса полученного маслянистого остатка 0,4 г. Часть (180 мг) этого остатка подвергают препаративной тонкослойной хроматографии на 2 мм пластинах силикагеля с использованием в качестве растворителя смеси бензол-уксусная кислота (75:25).Обнаружена основная нитропруссид-положительная зона (К1 0,40), обеспечивающая получение 135 мг 1-(3-меркanто-2-метиллропаноил) — L — пролина в виде масла. Применяют тонкослойную хроматографию с применением смеси бензол-уксусная кислота,75:25 (R> 0,40) и хлороформ (метанол}-уксусная кислота, 50:40:10 (й 0,62).

Пример 27. 1-(3-Меркаптопропаноил)-L-пролин-трет.-бутиловый эфир.

К перемешиваемому раствору 1,71 г (10 ммоль) пролив-трет -бутилового эфира и 1, 35 г (И >июль) гидрата

1-оксибензотриазола в 20 мл N,N-диметилформамида при температуре от

О до 5О С добавляют 2,06 r (10 ммоль)

N,N-дициклогексилкарбодиимида,Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего добавляют 1,06 r (10 ммоль) 3- леркаптопропановой.кислоты в 2 мл

N,N — диметилформамида. Затем смесь перемешивают при температуре оТ О до 5 С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи.

Осадившуюся N,N-дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, тщательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют в вакууме до получения 2,5 г масла.

Масло растворяют в смеси этилацетат — гексан (1:1) и вводят в колонку силикагеля (100 г). Растворение в смеси этилацетат-гексан (1:1) обеспечивает получение 1,40 г (54Ъ)

1-,3-меркаптопропаноил} †L †пролин-трет.-бутилового эфира в виде маслянистого вещества, которое кристаллизуется при выдерживании. Перекристаллизация из смеси эфир-гексан приводит к получению 0,9 г бесцвет ного кристаллического вещества с т. пл. 55-60О С.

Пример 28. 1- (3-Меркаптопропаноил)-1-пролин.

Раствор 75 мг (0,27 моль)

1-(3-((этиламино)-карбонилтио) †пропаноил) -L-пролина в 1 мл взятых по отдельности концентрированного гидрата окиси аммония и воды выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере аргона. ?аствор разбавляют небольшим количеством воды и экстрагируют эфиром.

Водный слой подкисляют охлажденной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, Комбинированные экстракты

"ушат и концентрируют в вакууме, получая при этом соединение, идентичное веществу, полученному в примере 14. Тонкослойная хроматография (силикагель, бензол:уксусная кислота, 7:3) R, 0,4.

Пример 29. 3-Бензилтио-2-метилпропановая кислота.

Путем замены А-толуолтиолом и-метокси-<А-толуолтиола в методике примера 24 получают 3-бензилтио-2-метилпропановую кислоту.

Пример 30. 1-(3-(Бензилтио)—

-2-метилпропаноил) -L-пролин-трет.—

-бутиловый эфир.

Путем замены 3-бензилтио-2-метилпропановой кислотой 3- ((4-метоксифенил)-метилтио) -2-метилпропановой кислоты в методике примера 25 получают 1-(3-(бензилтио)-2-метилпропаноил) — L-пролин-трет.-бутиловый эфир.

Пример 31. 1 в (3-(Бензилтио)-2-метилпропаноил) -L-пролин.

Трет.-бутиловый эфир 1-(3-(бензилтио)-2-метилпропаноил) — L-пролина (7,8 r) растворяют в смеси анизол (55 мл) и трифторуксусная кислота (110 мл). После выдержки в течение

1 ч при комнатной температуре растворитель отгоняют в вакууме и осадок растворяют в эфире„ промывают несколько раз насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме до получения сухого вещества, которым является 1- (3 †(бензилтио) †2-метилпропаноил) -L-пролин.R(0,5 (силикагель, бензол:уксусная кислота, 3:1) R(0,5 (силикагель, метилэтилкетон-уксусная кислота-пиридин-вода, 14:1:2:1)

Пример 32. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил)- -пролин.

1-(3-(бензилтио)-2-метилпропаноил) — L-пролин (0,1 г) суспензируют в кипящем жидком аммиаке (10 мл), после чего добавляют маленькие кусочки натрия и перемешивают до тех пор пока не получают раствор устоичивого голубого цвета. Окраску ликвидируют путем добавления нескольких кристаллов сульфата аммония, при этом аммиак испаряют в потоке азота. Осадок растворяют в смеси эазбавленная соляная кислота-этил17

747422

Формула изобретения к с-(к,) им- сн-ееа (6) Составитель Ж. Сергеева

Редактор 3. Бородкина Техред М. Петко Корректор H ° Муска

Тираж 495 Подписное

1IHHHt1H Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3989/56

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектного,4 глетилтиог -метилпропаноил) -L-пролин.

R1 0,2 (силикагель, бензол:уксусная кислота, 3:1), R 0,3 (силикагель, метилэтилкетон:уксусная кислота:пиридин:вода, 14:2:2:1) .

Пример 42. 1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-пролин.

1- (3-(Ацетамидометилтио)-2- метилпропаноил -L-пролин (1,4 г) и ацетат ртути (1,93 r) растворяют в смеси уксусной кислоты (25 мл) и воды (25 мл). После тщательного перемешивания в течение 1 ч в водяной бане через раствор пропускают сероводород до полного растворения осадка ацетата ртути. Смесь фильтруют, осадок промывают этанолом и фильтрат концентрируют в вакууме до получения сухого вещества — 1†(3-меркапто-2-метилпропанол)- -пролина. Рг 0,35 (силикагель, бензол:уксусная кислота, 3:1). 20

0,5 (силикагель, метилэтилкетон

Ф

: уксусная кислота: пиридин: вода, 14: 2: 2: 1), идентично R вещества из примера 32.

Пример 43. 1-(3 -Меркапто-2.-метилпропаноил)-L-пролин-трет.—

-бутиловый эфир.

К охлажденному (5 ) раствору

1,2 г (Я ммоль) 3-меркапто-2;метилпрбпановой кислоты и 1,7 г (10 ммоль) -пролин-трет.-бутилового эфира в 2 мл дихлорметана добавляют порциями раствор 2,26 г дициклогексилкарбимида в 5 мл дихлорметана. После выдержки в течение 2 ч при комнатной температуре добавляют 5 капель уксусной кислоты, смесь фильтруют и фильтрат испаряют до получения маслянистого остатка.

Последний растворяют в 20 мл сме- @ си петролейный эфир — этилацетат (3:1) и вводят в колонку с силикагелем, в которой находится петролейный эфир. Фракция, извлеченная с помощью смеси петролейный эфир:этилацетат (1:1), содержит 1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-пролин-трет.—

-бутиловый эфир. Эту фракцию (0,6 r) сушат в вакууме над Р205 в течение

12 ч. R 0,6 (силикагель, бензол:

:уксусная кислота, 3:1), R 0,8 (силикагель, метилэтилэтилкетон: ,:уксусная кислота:пиридин:вода, 14:1:2:1).

1. Способ получения производных пролина общей формулы иф-(й,) и -Ь-«н )„-Ин-М-м-бк- co, ();)

"Ф г где R — окси- или низшая алкоксигруппа;

R — водород, низший алкил или фенилнизший алкил;

R> — водород, низший алкил, бензил, низший алканоил, бензоил, трифенилметил, тетрагидропиранил, низший алканоиламидометил,низший алкиламинотиокарбонил или низший алкиламинокарбонил;

m = 2 или 3; и = О, 1 или 2, отличающийся тем, что соединение общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Ng

> -б-(н )„-юн.-воок, (ilail где R, R,, R m, n HMего T выше указанные значения, и полученный продукт выделяют в свободном виде или в виде соли или, если R2 означает защитную группу, то ее удаляют и целевой продукт выделяют.

Приоритет по признакам:

13.02.76 при R — окси- или низшая алкоксигруппа, R< — водород, низший алкил или фенилнизший алкил, R< — водород, низший алканоил или бензоил; п = 0,1,2, m = 2 или 3.

21.06.76 при R — низший алкил, бензил, трифенилметил, низший алканоиламидометил, низший алкиламинотиокарбонил или низший алкиламинокарбонил.

22.12.76 при R- — тетрагидропиранил.

2.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 2, 1973, с. 384 и след.