Способ получения дитиенилалкиламинов или их солей
% се;с эн1 t1>e>а
» 7„>> т >> тe т>(> > СИАМ
О П И-СA-И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советсиык
Социапыстычесиик
Республик
1ii1 747426
К ПАТЕНТУ (61) ДополннTåëüíûé к патенту (22) Заивлено 110178(21) 2563907/23-04 (23) Приоритет, (32) 12. 01, 77 (:11) 1121/77 (ЗЗ) Великобритания
Опубликовано 070780. Бюллетень р6 25
Дата опубликования описания 0707.80 (51) М. Кл.
C 07 0 333/24//
А 61 К 31/38
Государственный комитет
СССР но дедам и и1оретений и открытий (53} УДК 547. 732 ° 07 (088. 8) (72) Авторы Иностранцы изобретения Аксель Клееманн, Ингомар Нуберт, фритц Штроман и Клаус Тимер (aè г) Иностранная фирма
"Дегусса" (71) Заявитель (фиг) (54) CПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИТИЕНИЛАЛКИЛАИИНОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Я1k
Изобретение относится к новому способу получения дитиенилалкиламинов общей формулы i — А — - i e
8 — А1К NAY где А и В вместе —,группа С (ОН) -СН или,С=СН-; — неразветвленный или разветвленный
С, -С5 -алкил;
Y — неразветвленный или разветвленный
С -С -алкил
1 6 или группа общей формулы
Oui — Он (Rf -сн — (oN) (a)
20 где R — водород или С1 -C4 -алкил;
R1 — водород или C2 — С- -ацил, или группа -NHY означает группу формулы — 1т N— - К (b) \
25 где R — незамещенный или замещенный
2 одной, двумя или тремя метоксигруппами фенил или бензил, ЗО или их солей, которые обладают
Биологической активностью и поэтому могут найти применение в медицине.
Известен один способ получения дитиенильных производных общей формулы — А- с >, s
В-СН2-М вЂ” й1- СЫ
1 I 1 — Н ке н2 нъ 5 где оба тиенильных остатка могут быть замещены одним или более низшими алкилами, мостик A- — группа ,С(ОН) СН или,С вЂ” СН, атом водорода у  — или СН -груп2 пы может замещаться низшим алкилом; кти и2 — водоРод или низший алкил;, R — водород или оксигруппа;
Р4и R6 — водород, галоид, оксигруппа, низший алкил, низший галогенированный алкил или низш я алкоксигруппа, заключающийся во>взаимодействии тиенилмагнийгалогенида с соответствующим кетоном.
Выход целевых продуктов не превышает 8Ъ (1j .
Недостатком этого способа является низкий выход целевого продукта.
1<роме того, по такому способу пслуча" ют относительно ограниченное кс лкчество целевых продуктов.
Целью изобретения является новь>шение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов.
Предлагается способ получения дитиенклалккламиков формулы 1 или их солей, заключающийся в том, чтс соответствующий ткенкллкткй подвергают взаимодействию с соединением общей
Формулы
О
С - (II2 —.А1К-M.al (Л), где А)Е имеет вышеуказанные значения, Š— хлор, бром, йод низшая алкокси- или тиенилгруппа;
На! — хлор, бром или йод, в смеси растворителей, состоящей из простого насыщенного эфира и насыщенH0x 0 x леводорода, к/клк моно- илк О дк-Cq -С, -алкилбензола, при темг=-ратуре (-50) †(-80)C к полученное при этом соединение общей формулы
0Н (i е- - г (Jll )
ОБ о-- А1И.-Х где Alk имеет вышеуказанные значения
- я р
Х вЂ” хлор, бром или йод„ обрабатыва:от амином общей форму>ты (И)
HNHY, где Y и группа -NRY имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта к в случае необходимости дегидратаций последнего до целевого co-.
ЕДКНЕНКЯ ОбЩЕй ФОРМУЛЫ, ГДЕ П И В вместе означают группу ;С=СН-, и выделением целевого продукт= в cBOáîä- 40
НОМ ВИДЕ ИЛИ В Виде СОЛИ, исПОлЬЗун для этого такие кислоты, как соляная, малеиновая и др.
Выход целевого продукта 15-90,43.
Отличительным признаком способа: является то, что взаимодействию с тиениллктием подвергают соединение формулы tl с последующей обработкой полученного прк этом соединения формулы 6 амином Формулы!у.
Пример 1. (1,1-Дитиенил-(3)-1-оксипропил-(3)) — (1-окси-1. †(п-оксифенкл}-пропил-(2)) -амин.
25 г (0,15 моль) и-окси-нор-эфедрина, 22,5 мл триэтиламика и 45,,5 г (0,15 моль) 1,1-дитиенил-(3)-3-бром— пропанола-(1) нагревают в 80 мл диоксана при перемешивании в течение
8 ч при 100ОС. Затем смесь yIlap»BanT в значительной степени во враща>ощемся испарителе, остаток смешиваю. с <П
150 мл воды и трижды встряхивают каждый раз с 100 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные экстракты высушивают сульфатом магния. Через несколько часов прк ОоО выкристалг лизовывается cJIIJIO окрашенное вещество, которое перекрксталлкзовывают из ацетона. tto>iучаю- 1 5 - бесцре "ного крксталлкче< ког-> велества, т.пл.
174 — 175 Г, Для получения кислой малекковоккслой coPк взмучива)от 5, О г ocHOB 1,5 г малеиновой кислоты получают прозрачный раствор, который качкнают смешивать с диэткловым эфкром до ясно различимого на -<ккающегося помутнения. После выдержкл в течение 12 ч отсасывают к >HCTvJ:>7Hзат, промывают этилацетатом к высушивают. Получают 4,0 г кислой малекковоккслой соли, т,;I>I . 19 8-109 C . Получение исходного вещества 1, 1-дитке пил- (3 ) -- 3 — !i,>oìllpoBB кола- (1 ). В четырехгор Io: колбе объемом 1, 5 л, скаб><екной <а:IBJIBHой воронкой, сушильной трубкой,. мешалкой, термометром и трубкой для подачи азота, охлаждают в атмосфере азота 300 мл абсолютного дккзо:;ропилоього эфлра в охлаждающей ванне, используя смесь метанола C TBердой углекислотой. Во время охлаждеккя добавляют 1=%-.--кый раствор 335,2 мл к-буткллкткя в гексаке (0,55 моль); прк этом эфир охлаждают до — 750О. Затем грккапывают в течение 90 мкн раствор 81,5 г 3-бромтисфена (О, > моль) в 100 мл абсолютного дккзопрогкловoI"c эфира с таким расчетом, чтобы температура не превышала -700<:. После этого выдержкBcFDT реакционную смесь в тече ие 1 ч при (— 70 ) — (— 7 : )<> < для д0.70>I>iH— тельного протекания реакции. Далее добавляют по каплям в течение 90 мкн раствор 36,2 г этилового эфира -бромпропкоковой кислоты (0,2 моль) в 60 мл абсолютного дкизопропилового эфкра так, чтобы гемпература не пре— выша:а -700C. После этого смесь выдерживают 4 ч для дальнейшего прохождения реакции. Затем удаля.ст охлаждающую ванну и реакционную смесь растворяют в 160 мл води. Температура повышается до -200C. Далее перемешивают еще некоторое время, пока температура не повысится до 00С, после чего отделяют органк ескую фазу, высушивают < ульфатом магния, фильтруот к все легкоккпящке вещества отгоняют в вакууме, о вращаю; †4ем кспарителе. В остатке получа>от светлое масло. Выход 54 г (96Ъ,считая на сложнь>й эфир бромпропионовой кислоты). Так >ке получают 1,1-диткенил-(3)— — 4-бромбутанол-(1) и 1,1-дкткенкл--(3)-5-бромпентакол-(1} в виде светлого масла. П р к м е р 2. 1,1-Диткенил-(3)= -1-окси-4-(4-фенилпкперазино)-бутан. Раствор 16,2 r (0,1 моль) 4-Фенилпиперазина, 14 мл тризткламина и 31,7 r -- (0,1 моль) 1}1-дкткенил-(3)— 747426 -1-окси-4-бромбутана в 80 мл диизопропилового эфира оставляют стоять 3 дня при комнатной температуре. Кристаллический продукт отсасывают, промывают эфиром, высушивают, взмучивают в воде, отсасывают, промывают и высушивают. Выход сырого .продукта 24,4 r (61, ЗЪ). 8 г (0,02 моль) сырого основания растворяют в 50 мл ацетона. После добавления ацетонового раствора, содержащего 2,32 r (0,02 моль) малеиновой кислоты, подогревания и фильтрования добавляют эфир до начинающегося помутнения. Через короткое время кристаллизуется вещество, которое Т а б л и ц а 1 Соединение формулы ! — NHY Соль Растворитель, иэ которого перекристаллизовывают соль Температура плавления соли или основания, С Выход, Ъ Малеат 51 0 Бис-кислая малеиновокислая соль То же 186-187 45,0 То же 39,9 Cv 5H — eH 154-155 23,0 Малеат Ацетон С Н.3 I кн-С вЂ” Ct1 Сп Иалеат Метанол 204-206 31,5 165-166 (основание) 42,0 То же Соединения, приведенные в табл.1 получают по следующей методике. 0,1 моль 1,1-дитиенил-(3)-3-бромпропанол-(1), 0,11 моль триэтиламина и 0,1 моль первичного или вторичного амина (см.колонку 2 табл.1) нагревают в 60 мл диизопропилового эфира примерно 12-13 ч при перемешивании и действии обратного холодильника. После охлаждения отсасывают кристаллы, промывают их диизопропиловым эфиром и высушивают. Затем взмучивают в воде, отсасывают, промывают водой, высушивают, перекристаллизоСы,о г —, Х Х -СН 0СП м ж — Д Сн3 1 ) NH С СИ ON 1 2 CH отсасывают, промывают смесью ацетонэфир (1:1) и высушивают. Выход 8,3 г (81%), т.пл. малеата 110-111"C. Пример 3. 1,1-Дитиенил-(3)— -1-окси-4-(4-(3-метоксифенил)-пиперазино)-бутан. Это соединение получают аналогично примеру 2, применяя 0,1 моль 4†(3-метоксифенил)-пипераэина. Температура плавления малеата 149-150О С, выход 94Ъ. Пример 4. Получение других (1,1-дитиенил-(3)-1-оксипропил-(3))— -аминов формулы 1 (значения -NHY приведены в табл.1) Этанол-эфир 140-141 Метанол-эфир 130-131 вывают и получают, как указано в примере 1, в данном случае соль малеиновой кислоты. Пример 5. 1,1-Дитиенил-(3)-1-пропенил-(3) — (1-окси-1-(и-оксифенил)-пропил-(2)) -амин. 23 r (0,15 моль) п-окси-нор-эфедрина, 22,5 мл триэтиламина и 45,5 r (0,15 моль) 1,1-дитиенил-(3)-3-бром пропанола-(1) нагревают в 80 мл диоксана при перемешивании 8 ч при 100 С. Затем смесь в значительной степени упаривают во вращающемся ис65 .парителе и сиропообразный остаток 747426 дважды обрабатывают порциями по 250 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные растворы подкисляют изопропанольным раствором хлористого водоро.да, причем высаживается высоковязкийпродукт. После оливания растворителя остаток переносят в 100 мл эталона, нагревают 10 мин при кипении и действии обратного холодильника, затем концентригуют раствор во вращающемся испарителе. Остаток растворяют в 100 мл теплого ацетона, причем после Т а б л и ц а 2 Соль Растворитель, из которого перекристаллизовывают соль Температура главления соли, С Выход, % — NHY 78,8 СН2 2НСЕ Метанол-эфир 215-217 (разл. ) Ю 3(0СН, 71,9 218-219 2НС(1 Изопропанол СН2 И М-С11 Г 1 90,4 244-245 СН 2НСЕ Метанол 220(разл.) 63,0 СН2 2НС1 То же СН2 2НСЕ Изопропанол- 160 —" 61 -эфир бг мЗ СН, 2НС2 Метанол 194-195 42,Си 8)i.— С 11 Ctt CH 2. HCE Изопропанол- 142-143 †эф CH HCE Метанол-эфир 137-138 72 (CH2 )2 HCE Ацетон-эфир 155-156 (СН2 )2 2НС2 Метанол-эфир 212-213 30 (СН2 ) 2HCE Метанол 216-21/ (разл.) 68 (СН 2 ) НС2 То же 210 — 211 ОН Соединение формулы 1 М М вЂ” Сц — ОСИ, / г СН О ОСИ СНЕГО ОСНОВ НЗС 0 ОСИ НН-СН2 МН вЂ” dn 0С 115 -Q СН KH — CH — СН / ОН I охлаждения медленно выкристаллизовывается вещество. После перекристаллизации из изопропанола получают соединение в виде хлористоводородной соли в виде бесцветных кристаллов. Выход 10, 2 г, т. пл. гидрохлорида 138-140 С. Пример 6. Получение 1,1-дитиенил-(3)-алкен-(1)-иламинов формулы 1 (значения -NHY Alk см. в табл.2), 747426 Продолжение табл.2 Растворит иэ которо Соедин е я, пере; рис ли:. омыв а соль ОСЦ -Q Сй; ЪН- 0Н- и 0Н 1 ОН. (CH > ) 2НС Метанол-эфир (СН ) 2HCt. Метанол 255-256 (разл.) 28 225-226 (раэл.) (CH, } HС8 177-178 Метанол-=-фир Al k -И -ф у, ЦНИИПИ Заказ 39 89/56 тира-.;- 495 Подписное Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Приведенные в табл.2 соединения. получают по следующей методике. 0,1 моль соответствующего амина растворяют в 50 мл метанола и смешивают с 10Ъ-ным избытком по сравнению с необходимым для образования соли количеством хлористого водорода, раствОренного в изопропаноле при концентрации 5-7 моль/л. Реакционную смесь нагревают "20-30 мин при действии обратного холодильника. После охлаждения соединения выкристаллизовываются многократно. Если это явление не происходит,- то к раствору добавляют столько эфира, пока не наступит остающееся, помутнение. При этом продукт выделяется в большинстве случаев в кристаллическом виде. Предпочтительными растворитеепями l для перекристаллизации являются метанол, этанол и изопропанол. Формула изобретен:;. Способ получения,питиенилалкилами- 4О нов общей формулы А ув l e tz), З-АХВ. ИИУ где А и В вместе — группа -С(ОН)-СНЕ в 45 или, С=СН-; — нераэветвленный или разветвленный С„ -Сб-алкил, Y — неразветвленный о или разветвленный С, -Сб-алкил или группа общей формулы бй Cи (3 ) -Om-(Ои) (а,) 55 где 8 — водород или С1 - С4 - I R — водород или С2 -С6 -ацил,. илй группа -NHY означает группы, общей формуль. где й, — незамещенный или замещенный одной, двумя или тремя метоксигруппами фенил или бензил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, соответствующий тиениллитий подвергают взаимодействию с соед :..нением общей формулы Эб- и -.Им.-ам (п), где А1!< имеет вышеуказанные значения, Z — хлор, бром, йод, низшая алкок с.,-:-- или тиенилгруппа „ На) — хлор, бром или йод, в смеси растворителей, состоящей из простого насыщенного эфира и насыщеннcãñ углеводорода, и/или моно- или ди-".,-Cq--алкилбензола, при темпера. 1 туре (-э0)-(-80} С и полученное при этом соединение общей формулы И1
Фи -АЗХ-Х 3 где Alk имеет вышеуказанные значения, X — хлор, бром или йод, обрабатывают амином формулы HNHYp где Y и группа-NHY имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта и в случае необходимости дегидратацией последнего до целевого соединения общей Формулы 1 где A и В вместе означают группу С=СН-, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР Р 457221, кл. С- 07 0 333/24, 26.04.69 (прото--. гип) .
