Производные халкона в качестве противовоспалительных и капилляроукрепляющих средств

Авторы патента:

C07C49/248 - с ненасыщенными связями вне ароматических колец

A61P9/14 - вазопротекторы; антигеморройные средства; средства для лечения варикозного расширения вен; капиллярные стабилизаторы

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/121 - ациклические

O Il H C A H N E (п)750960

ИЗОВРЕТЕЫИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советсиик

Социапистическик

Респубпии (6! ) Дополнительное к авт. свид-ву (22)Заявлено !8.0! 79 (2l) 27!60! 1/23-04 с присое)кипением заявки йй (23) Приоритет (5f)М. Кл.

С 07 С 49/248

А 6! К 3l/l2

3ЬеудерстееиыМ квинтет

СССР ве делам изабретеиий и открытий

Опубликовано 30.04.82 ° Бюллетень Лк !6 (53) УДК 547.572 (OS8.8) Дата опубликования описания 30. 04. 82 (72) Авторы изобретения

Э.Т.Оганесян, В.А.Компанцев, В.A.Íàêàðoâ и С.А.Реккандт (7l) Заявитель

Пятигорский фармацевтический институт (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ХАЛКОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

И КАПИЛЛЯРОУКРЕЙЛЯ!ОБ!ИХ СРЕДСТВ я

З т

1НО0С

Н0

К00С

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к карбоксилпроизводным халко-. на общей формулы где Rg=R(=Rg=tf или Rq=OH, R2=R =H

К =Н,:i. Г,.!ПН, R>=OH, обладающим противовоспалительным и каиилляроукрепляющим действием. ! г

Известен 2 -гидрокси-5 -карбоксихалкон, биологическое действие которого не изучалось (!1.

Известны также 2,2,4 -тригидрокси-5-бромхалкон и 2,2,4-тригидрокси-3, 5,5-трибромхалкон, обладающие антибактериальным действием Г2 1.

Известно, что салицнловав кислота и соединения, содержащие ее фрагменты, обладают противовоспалительным действием (3 ).

Известны также производные флавоноидов, обладающие . капилляроукрепляющим действием (4 ) и (5).

Целью изобретения является расщирение арсенала биологически активных соединений, обладающих противовос- палительным и капилляроукрепляющим действием.

Поставленная цель достигается карбоксилсодержащими производными халкона общей формулы где К1=КСЯЬ=Н и 81=ОН, Гйз-И

Или Й1=Н, Р <=Cnntt, R>=nt<.

Карбоксилпроизводные халкона общей формулы (! ) получают щелочной

Через 1-3 ч после введения пре1 (I парата 2, 4 -дигидрокси, 5 -карS0 боксихалкона в дозе 350 мг/кг погибает 60% мышей.

3 75096 конденсацией ацетилрезорциловой кислоты с бензальдегидом, салициловнм альдегидом или 5-альдегидосалициловой кислотой.

II р и м е р 1, 2, 4 -дигидрокси-, 5-карбоксихалкон.

1, 96. r (О, 001 моль) ацетилрезорциловой кислоты и 1,06 r (0,01 моль) бензальдегида смешивают с 20,0 мл

96%-ного этанола. Затем при непрерывном перемешивании в несколько приемов приливают водный раствор едкого награ (4,0 г щелочи в 6,0 мл води) . Образуется осадок розового цвета. После 2 ч непрерывного перемешивания реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре после чего,выливают в подки1 сленную. воду. Образуется светло-po" зовий осадок. Выход 87%. 20

После трехкратной перекристаллизации из этанола получают продукт с т.пл. 260-267 С.

Найдено, %: С 67,61, Н 4,23.

С Н< ) 25

Вычислено, %: С 67,87, Н 4,32,.

Мол. вес. 284,0, Данные УФ-спектров Ьщп 316, 281, 237 нм (этанол, С 2, 5 -10 мол/л).

Номев государственной регистра- 30 ции 1397077 от 20.10.77.

Пример 2. 2,2,4 -тригидрокси-У -карбоксихалкон.

1,96 г (0,01 моль) ацетилрезорци" ловой кислоты и 1,22 r (0,01 моль) салицилового альдегида смешивают с 20,0 мл 96%.-ного этанола. 3а,тем при непрерывном перемешивании в несколько приемов приливают водный раствор едкого натра 5,0 г 140 щелочи в 7,5 мп воды),. образуется осадок розового цвета. После 2 ч непрерывного перемешивания реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре, после чего выливают в подкисленную воду. Образуется светло-розовый осадок.

Выход. 90Х.

После трехкратной перекристаллизации из этанола получают продукт с т. пл. 266-? 68 С.

0 4

Данные УФ-спектров:А дк318, 278, 237 нм (этанол, С 2,5 10 мол/л), Номер государственной регистрации 1397 277 от 20,10.77.

Л р и.м е р 3. 4,2,4 -тригидрокси«3,5 -дикарбоксихалкон, 1,96 r (0,01 моль) ацетилрезорциловой кислоты и 1,66 г (0,01 моль)

5-альдегидосалициловой кислоты смешивают с 20,0 мл 96Х-ного этанола.

Затем при непрерывном перемешивании в несколько приемов приливают водный раствор едкого натра (6,0 г щелочи в 9,0 мл води) . Образуется осадок светло-серого цвета. После 2 ч непрерывного перемешивания реакционную смесь оставляют на сутки при комнатной температуре, после. чего выливают в подкисленную воду. Образуется осадок телесного цвета.

Выход: 85%, После трехкратной перекристаллизации из этанола получают продукт с т. пл. 230-232 С;

Найдено, %: С 59,30, Н 3,49.

С17Н1ув

Вычислено, Х: С 58,98, Н 3,51.

Мол. вес. 344,0.

Данные ИК-спектров: 3400-3200 см (-ОН), 1660, 1640 см (С=О, -СООН), 1605 1580 см (С=С), Данние УФ спектров:% ax 316, 283,, 236 нм (этанол, С 2,5 -10+ Mon/ë) .

Номер государственной регистрации

1397177 от 20. 10. 77.

Острая токсичность халконов определяется на белых мишах по общепринятой методике.

Белим мышам весом 20 г вводят исследуемне вещества внутрибрюшинно в возрастающих дозах 250 мг/кг, 350 мг/кг, 500 мг/кг, 750 мг/кг.

В ряде случаев отмечается заторможенность двигательной активности.

Через 0,5 ч после введения препарата 50Х животных принимает боковое положение.

Найдено, %.: С 64,0 Н 4,0.

С1Щ 6

Вычислено, Х: С 64,26, Н 4,17.

Иол. вес. 300,0.

Данные ИК-спектров: 3400-3?00 см"1 (-0H); 1650, 1640 (С=О, -СООН)

1605, 1580 см "{С=С ) .

Через 2-3 ч после введения пре У (Р парата 2,2,4 -тригидрокси 5 -карбоксихалкона в дозе 350 мг/кг погибает 50% животных.

Через 2-4 ч после введения преI парата 4,2,4 -тригидрокси -3,5 вЂ”

5 7509

-дикарбоксихалкона в дозе 750 мг/кг погибает 407. животных.

На основании полученных данных можно сделать предварительное заsi ключение о том, что для, 2,4 -дигидрокси, 5 -карбоксихалкона 495О ф 1

=350 мг/кг, для препарата 2,2,4 -три1 гидрокси, 5 -карбоксихалкона 1950 =

=350 мг/кг, для препарата 4,2,4 -тригидрокси, 3 5 -дикарбоксихалкона 1 Од=750 мг/кг т.е. указанные халконы малотоксичнй.

Исследование капилляроукрепляющего и противовоспалительного эЬфектов производных халкона проводится методом В.А.Макарова и В.А.Ковтун

Белым мышам, голодавшим в тече316,281, 3400- C 67,61

237, 13100 см H 4,23 (ОН) 1650, 1640 см

{ С=О,-СООН

1605 1590 см1 ()С=С...) С 67,87

Н 4,32

265-267

318, 278,3400-3200 см С 64,0 С 64,26

237 (-OH", -СООН), Н 4,00 Н 4,17

16п5; 1580 с.й

\:С=С) ИО

300,0 266-268

НООС

СООН

344,0 230-232

316, 283,3400-320П см С 59 30

236 .(-ОН) 1660 Н 3,49

1640 см-." (c=n, -сООн)

1605 s 1580 см 1

ЬС=С,) С 58,98

Н 3,51

НО О 284,0

11ООС

60 б ние 5 ч, вводят исследуемые вещест" ва в дозе 25 и."/кг в виде взвеси на 1Х-ном крахмальном клейстера. Количество вводимой взвеси составляет 0,5 мл. Через 1 ч подопытным минам, а также мынам контрольной группы, получившим только крахмалыаЖ клейстер (по 0,5 мл) наносят на ухо

0,02 мл ксилола, равномерно распределяя его на вненней и внутренней поверхности уха.

В табл. 1 представлены физико-хи- . мические свойства карбоксилпроизводных халкона, в табл. 2 - влияние производных халкона и рутина на развитие зксудатннных процессов у мыней при ксилольном воспалении (n=l2). .Т.а б л и П а

7 750960 8

Исследования показывают, что укрепляющее действие, однако по сраннаиболее ныраженное, чем стандарт- нению с эффектом рутина не обнаружирутин, капилляроукрепл((н(чее и про- вает достоверных различий. тивовоспалительное действие проян- Сравнительные данные приведенные ((!

S лЯют 2, 4 -дигидРокси-5 -каРбокси- 5 в табл. 2 показывают что предлага° ф ( халкон и 2,2,4 -тригидрокси-5 -кар- емые соединения проявляют выраженное (( боксихалкон, 4,2,4 -тригидрокси, 3,5- капилляроукрепляюшее и противовоспа-дикарбокси халкон также проявляет лительное действие и могут найти припротивовоспалительное и капилляро- менение и медицине.

Т а б л }я ц 2

13,0+0,5

11,2+0,3

«14 онтроль

<0,001

Рутин

2,4,-дигидрокси-51 (1

-карбоксихалкон

8,2+0,4

40,00} 37

2,2,4-тригидрокси-5-карбоксихалкон (0,001 39

8,0+0,5