Способ получения 4-/4-ди(2-оксиэтил)аминофенокси/- бензилацетиламиномалонового эфира
ОП ИКАНИЕ
ЙЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
Союз Советсккх
Соцмалмстнческкх
Республик
Ф J ., (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 22.03.78 (21) 2593 101/23-04 с присоединением заявки,% (5 I ) M. Кл. С 07 С 103/46/l А 61 К 31/16 Государственный комитет (23) Приоритет по делам изобретений и открытий Опубликовано 07.08.80. Бктллетень № 29 Дата опубликования описания 11.08 80 (53 ) Уд К 547.46 1. . Зт 054. 2 1 1.07 (088.8) (?2) Авторы изобретения О. Ф. Гинзбург, Е, H. Глибин, 3. И. Коршунова, Б. В. цукерман и С. С. Цымбалова Ленинградский ордена Трудового Красного Знамени технологический институт имени Ленсовета (?)) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- 4-QH(2-ОКСИЭТИЛ) АМИНОФЕНОКСИ -БЕНЗИЛАЦЕТИЛАМИНОМАЛОНОВОГО ЭФИРА Изобретение относится к химической технологии, конкретно, к усовершенствованному способу получения 4-t4-ди(2-оксиэтил)аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира — промежуточного продукта в синтезе противоопухолевого препарата фентирина. Известен способ получения 4-14-ди(2-оксиэтил) -аминофенокси -бензилацетиламиномалонового эфира гидрированием 4-(4-нитрофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфира на катализаторе РДна СаСО в смеси этилацетат-метанол, Далее отфильтровывают катализатор, фильтl5 рат упаривают и выделенный 4-(4-аминофенокси) -бензилацетиламиномалоновой эфир перекристаллизовывают и обрабатывают окисью этилена в волной уксусной кислоте при комнатной температуре. 1(елевой продукт выделяют нейтрализацией реакционной массы бикарбонатом натрия с последующей экстракцией этилацетатом, упариванием этилацетатного раство2 ра и кристаллизацией (1) . Выход целевого пр одукта, 6 5%. Ыелевой продукт, полученный указанным способом, содержит примеси 4-(4-ацетиламинофенокси -бензилацетиламиномалоновьго эфира, 4-(4-аминофенокси) -бензилаце- тиламиномалонового эфира и 4- 4-(2-оксиэтил) аминофенокси|-бензилацетиламиномалонового эфира. Последующей кристаллизацией целевого продукта не удается полностью освободиться от примесей, что ухудшает качество полученного из него лекарственного препарата фентирина. Другими недостатками указанного способа являются низкий выход целевого продукта, а также большое число технологических стадий (фильтраций, экстракций, нейтрализации, упариваний, кристаллизаций) . Пель изобретения — упрощение технологии процесса, повышение вьлола и качества целевого продукта. 3 7 538 Это достигается способом получения 4-14-ди (2-оксизтил) -аминофенокси1-бензилацетиламиномалонового эфира формулы 2 2 L00i Н 5 ц О СНСNHCNH, НО СН1СН2 С,ООС НБ гидрированием 4-(4-н итрофенокси) -бен! О зилацетиламиномалонового эфира в присутствии катализатора — никеля Ренея, в водно-диоксановой среде с последующей обработкой полученного при этом 4- (4-амин офенокси) -бензилацетиламиномалонового 15 эфира окисью этилена в водно-диоксановой среде. С целью интенсификации процесса обработку окисью этилена ведут с добавлением воды в 2-4 приема. 20. Отличительными признаками способа являются осуществление гидрирования в присутствии катализатора — никеля Ренея и осуществлепие всего процесса в водно-диоксановой среде. Согласно предлагаемому способу, 4-(4-нитрофенокси) -бензилаце гиламиномалоповый эфир растворяют в диоксане и в полученный раствор впосят катализатор- никель Ренея в воде, гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре до поглощения расчетного количества водорода. По окончании гидрирования в реакционной массе, по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ), обнаруживается только 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалоновый эфир, который выделяют разбавлением реакционной массы юлой. Лальпейшую обработку окисью этилена (оксизтилирование) можно проводить и без 40 предварительного выделения 4-(4-амино фенокси) -бензплацетиламиномалонового эфира. Оксиэтилирование осуществляют добавлением окиси этилена в водно -диоксановьпt раствор 4-(4-аминофенокси)-бензил- 45 ацетпламиномалонового эфира и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре до тех пор, пока в реакционной массе, по данным ТСХ, будет обнаруживаться только 4-(4-ди(2-оксиэтил)50 -аминофенокси)-бензилацетиламиномалоновый эфир. При увеличении количества воды в водно-диоксановом растворе на стадии оксиэтилирования возрастает скорость Реакции, однако количество волы должно быть таким, чтобы сохранялась гомогенность реакционной.массы. Интенсификации процесса способствует также дробное добавле45 ф ние воды в ходе реакции, поэтому предпочтительно воду добавлять не сразу, а в 2-4 приема. Целевой продукт выделяют разбавлением реакционной смеси водой с последующим отфильтровыванием выпавшего в осадок целевого продукта. Выход 92-93,51 о от теоретического. Пример 1. а) Гидрирование 4-(4-нитрофенокси)— -бензилацетиламиномалонового эфира. 44,4 r (0,1 моль)-4--(4-нигрофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфира растворяют в 600 мл диоксана и в полученный раствор вносят 13 г пасты никеля Ренея и 10 мл воды. Гидрируют при комнатной температуре до поглощения расчетного количества водорода (6,72л). По окончании гидрирования в реакционной массе, по данным ТСХ TCX анализ проводят на пластинках "Силуфол — цН -254 в системе хлороформ, нас. ЯН -метанол-диоксан (10:1:1)1, обнаруживается только 4-(4-аминофенокси) -бензилацетиламин омалоновьгй эфир (К =О, 75 ) . Катализатор отфильтровывают, фильтрат разбавляют 1,8 л воды и отфильтровывают выпавший при этом осадок, промывают водой и сушат при 50 С. Выход 38,1 г (92 4), т.пл. 148 С. Найдено,%: С 63,74; Н 6,50, С 22 Н ы и 206 ° Вычислено,%: С 63,76; Н 6,32. б) Оксиэтилирование 4-(4-аминофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфира. 41,4 г (0,1 моль) 4 — (4-аминофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфира растворяют в 600 мл диоксана и в полученный раствор при комнатной температуре добавляют 600 мл воды и 99,4 мл (2 моль) перегнанной окиси этилена. Через 6 ч реакционную массу разбавляют 600 мл воды, а еще через 6 ч — 300 мл воды, выдерживают при комнатной температуре еще 24 ч до тех пор, пока в реакционной массе, по данным ТСХ TCX анализ проводят на пластинках "Силуфол-UV— 254" в системе хлороформ, нас. NH -метанол-диоксан (10: 1: 1)) будет обнаруживаться только 4- 4-ди(2-оксизтил) аминофенокси -бензилацетиламиномалоновый эфир (R<=0,45). По завершении процесса реакционную массу разбавляют 1,5 л воды и отфильтровывают выпавший при этом осадок, проО мывают его водой, сушат при 50 С, Выход 46,9 r (93,5 Ъ), т.пл. 102-103ОС. 753845 Выход Время реакции, ч Количество использованной воды, л Количество диоксана,л Номер опыта В % добавленное (в %) в период прохождения реакции а выделение а 70%(вре мя от начала реакции ч) а 40% время о начала ре кции,ч) 216 46,9 93,5 120 46,9 93,5 96 46,8 93,4 1,0 0,2 0,4 0,7 0,4 2,4. 0,6 0,6 1,5 3,0 1,8 36 46,9 93,5 144 46,6 93, 1 60 46,7 93,2 0,6 0,8 0,8 5 Найдено,% С 62,22; Н 6,74.. С БН М g О . Вычислено,%: С 82,14; Н 6,82. Пример 2. В этом примере проводят синтез 4- 14-ди(2-оксиэтил) аминофенокси1-бензилацетиламиномалонового эфира без предварительного выделения 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалоно -. вого эфира. 44,4 г (0,01 моль) 4-(4-нитрофенок- 1О си) -бенэилацетиламиномалонового эфира растворяют в 600 мл диоксана и в полученный раствор вносят 13 r пасты никеля Ренея и 10 мл волы. Гидрируют при атмосферном давлении и комнатной темпера-15 туре до поглошения расчетного количества водорода (6,72 л). По окончании гидрирования в реакционной массе, по данным ТСХ(анализ проводили на пластинках "Силуфол-ЯО-254" в системе хлороформ, нас. о NH,-метанол-диоксан (10:1:1)), обнаруживается только 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалоновый эфир (Ы=,0,75) . Катализатор отфильтровывают, к фильтрату при комнатной температуре добавляют 590 мл воды и 99,4 мл (2 моль) перегнанной окиси этилена. Через 6 ч реакционную массу разбавляют 800 мл воды, а еще через 6 ч — 300 мл воды. Выдерживают при комнатной температуре еше 24ч о до тех пор, пока в реакционной массе, по данным ТСХ, будет обнаруживаться в той же состеме только 4- 4-ди(2-окси-, этил) аминофенокси1-бензилацетиламиномалоновый эфир (R$=0,45 ) . 35 По завершении процесса реакционную массу разбавляют 1,5 л волы и отфильтровывают выпавший при этом осадок, промывают водой и сушат при 50 С. 0,2 0,2(24) О, 1(48) 0,6 0,6(6) 0,3(12) 1,0 1,0 0,7(12) 0,5(24) 6 Выход 44.5 (88,5%), т.пл. 103 С. Найдено,% С 62,18; Н 6,69, С 6Н84й 08 Вычислено,%: С 62, 14; Н 6,82. П р и м.е р 3. В этом примере .проводят оксиэтилирование 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира без добавления воды в ходе реакции. 41,4 г (0,1 моль) 4(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира растворяют в 600 мл диоксана и к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 600 мл воды 99,4 (2 моль) перегнанной окиси этилена. Через 96 ч, по данным ТСХ, обнаруживается только 4- $4-ди(2-оксиэтил) аминофенокси)-бенэилацетиламиномалоновый эфир (R<=0,45). По завершении процесса реакционную массу разбавляют 2,4 л воды и отфильтровывают образовавшийся при этом осадок, промывают его водой и сушат при 50 С. о Выход 46,8 r (93,4%), т.пл. 102-103С, Продукт хроматографически однороден и идентичен полученному образцу по примерам 1(б),2. Пример 4. По аналогии проводят оксиэтилирование при различном соотношении вола-диоксан. B опьггах 1,3,5 оксиэтилирование проводят при постоянном соотношении вола-диоксан, а в опьгтах 2,4,6 в ходе оксиэтилирования проводят дробное добавление воды в реакционную массу. Оксиэтилированию подвергают 99,4 г (2 моль) окиси этилена, 44,1 г (0, 1 моль) 4-(4-аминофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира в воднодиоксановых растворах. Полученные результаты приведены в таблице. 753845 Составитель Г. Антонсгпа Редактор Ли Ушакова Техред Ж. Кастелевич Корректор Г. Назарова Заказ 4839120 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ПГ1П "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Формула изобретения 1. Способ получения 4-(4-дн (2 — оксиэтил) аминофенокси1-бензилацетиламиномалонового эфира формулы 5 0-CH cH соос н / ! О .(.H-С-кнсоси з Н0 сн СН СОоС Н чо гидрированием 4(4-нитрофенокси)-бензилацетиламиномалонового эфира в присутствии металлсодержащего катализатора в среде растворителя с последующей обра- 15 боткой полученного при этом 4(4-аминофенокси) -бензилацетиламиномалонового эфира окисью этилена в органическом растворителе в присутствии воды, о т— л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, повышения выхода и качества целевого продукта, в качестве металлсодержащего катализатора используют никель Ренея и весь процесс ведут в водно-диоксановой среде. 2. Способ по п, 1, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью интенсификации процесса, обработку окисью этилена ведут с добавлением воды в 2-4 приема. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе l. 7, Вагя ЕВ, Q.Å. .Вше „Су сас чЕ ото оасi8e оаэи peptides.щ. +vnth sis of - мьЖ iЛеа phenyl onol сЮо угвеЮЙ etherü 01 1ю.о inc"z, („ Ь&Щ. &Ос,, 1957, 1816-19 (прототип).
