N-замещенные амиды ароилпировиноградных кисло,проявляющие противосудорожную активность

 

>а,з -«ð

- Гм(те ..

И С А ЙЙ

О П

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

«о 769992

+ Ъ . 2 ,г

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. сеид-ву(22) Заявлено 150579 (21) 2793504/23-04

Клз

С 07 С 103/34

A 61 К 31/16 с присоединением заявки ¹

1 (23) ПриоритетГосударственный комитет

СССР оо делам изобретений н открытий

Опубликовано 070о81 Бюллетень Ио 33 (53) УДК 547.298.1 (088.8) Дата опубликования описания 0 10981

Ю,С. Андрейчиков, В.С. Залесов, С.П. Тендрякова, Ю.A. Налимова, К.В. Долбилкин и Н.П. Лукиных (72) Авторы изобретения (71) Заявитель

Пермский государственный Фармацевтический институт (54 ) И- ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ АРОИЛПИРОВИНОГРАДНЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к области получения биологически активных соединений, конкретно к синтезу N-замещенных амидов ароилпировиноградных кислот, проявляющих противосудорожную активность.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность использования их в медицине. 10

Известен фениламид бензоилпировиноградной кислоты формулы

PhCOCH COCONHPh f1)

Укаэанйое соединение не обладает биологической активностью. В качестве эталона для сравнения противосудорожной активности был выбран бензонал (2). ь

+ КИН вЂ” .Сбы СОСН, СОСОИНК

Сбн 0

Пример 1. и-Пропиламид бен25 зиолпировиноградной кислоты.

К 1 r (0.,005 г.моль)5-фенилфуран2,3-диона в.75 мл диоксана добавляют

0,295 г (0,005 г.моль) н-пропиламина. Полученную реакционную смесь

ЗО выдерживают в течение 1 ч. затем где R =H 9H>, Н-С4 Н4, и — СН2С6Н, .

По агрегатному состоянию — этО кристаллические вещества бледно-желтого цвета, растворяются в спирте, толуоле, ацетонитриле.

Ниже приведены примеры получения заявляемых соецинений.

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель дос- оаекся благодаря новой химической структуре

N-эамещенных амидов ароилпировиноградных кислот, которая выражается следующей структурной формулой

С6-Н СОСН COCONHRg где В,(= Н вЂ” С3 Н,;Н вЂ” C и тп-СН С Н, Н-замещенные амиды ароилпировиноградных кислот были получены действием соответствующего амина на 5Фенилфуран-2,3-дионы в диоксане при комнатной температуре по схеме

769992 разбавляют водой, отфильтровывают вы павший осадок и получают 1,23 г(92%), кристаллического продукта с т.пл.67 8 С (из гептана).

Вычислено, В: N 6,0

С Н НО

Найдено,. Ъ: N 6,1.

Пример 2. н-Бутиламид бензонлпировиноградной кислоты.

К 1 r "(0,005 г.моль) 5-фвнилфуран-2,3-диона в 75 мл диоксана добавляют 0,36 r (0,005 r.ìîëü) н-бутиламина. Полученную массу выдерживают нри комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют водой.

Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и получают 1,32 r (93%) вещества с т,пл. 68-9ОС (из- гептана).

Вычислено, Ъ: N 5,7

СД Н У И09Найдено, Ъ: N 6,0.

Пример 3. и-Бензиламид бензоилпировиноградной кислоты °

К 1 r (0,005 г.моль) 5-ф нилфуран"2,3-диона в 75 мл диоксана добавляют 0,53 г (0,005 r.ìîëü) бензиламина и выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную массу разбавляют водой, вЫпавший осадок отфильтровывают и получают 1,41 r (82%) продукта с т.пл. 9393, 5О С (из гексана) .

Вычислено, 4: N 4,9.

С„, Н„НОр

Найдено, %: N 5,1.

В ИК-спектрах полученных соединений присутствуют линии, обусловленные валентными колебаниями кетон -нот.о -карбонила при 1600-1625 см-" амидного карбонила в области 16601760 см ", а также колебания N-Нгруппы при 3320-3375 см- .

В УФ-спектрах ариламидов ароилпировиноградных кислот А >,„ находится рри 330 -350 нп(Щ3,07-3,51), что соответствует положению описанного фениламида бензоилпировиноградной кислоты

15 В спектрах ПМР-синтезированных соединений, кроме синглетного протона NH (б 8, 88-8, 98 м.д. ) присутствует сигнал при д 15, 35-15, 43 м.д., обус" ловленные протоном гидроксила еноль2О ной формы. Это наряду с отсутствием сигнала протонов метиленовой группы свидетельствует о полной енолизации замещенных амидов ароилпировиноградных кислот. Существенные изменения в структуре заявляемых соединений приводят к появлению нового свойствапротивосудорожного действия.

В таблице приведены противосудорожная активность и острая токсичность предлагаемых соединений в сравнении с бензоналом.

7б9992

Ilj

p,õ

-e o ее о

644 Ц

*О а44Ъ

4444 >

ООО С4

4 4 х О, 444

>335

4Ч с о л

Ю 4 с с

Л 4 л

4 х х

О 4 ням н

К О 444 ео а* о н в

О оП

4 с ом ол

С Ъ 1

4 4Ч ф

C) 44 ° 4

О 4Ъ4 О О

44Ъ 4 4 44 Е

4 с 44Ъ л r» оъ

Ю

С Ъ СЯ

Ю

LD ое

Ih 4Ч л

СЧ Ф

Ф Ъ

4с ай

4О

О 4Ч л l

4Ч Ю

44) л

44Ъ

° Ч

Ь4Ч М44Ъ

44Ъ 44 3

W lO ОФ

О 4 Ъ

Ч> 44Ъ

4 3 л

4О и = о хай еаза

44Ъ О л Гч ч о е й

Э о

K A он

О О

444 Х н о к

0» Ю

Ф

: . Й

О И ю

Фмн нох о

IC @ 444 оеЕа

D X 444 A

v фь

44 М в В

3 фф с о.

1е (Й аИ Х а6Х 4О 7

769992 8

Формула изобретения

Составитель Н. Антипова

Техред A. Бабинец Корректор Е. Рошко

Редактор T. Рыбалова

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6758/65

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Противосудорожную активность замещенных амидов ароилпировиноградных кислот определяют на белых мышах при внутритрибрюшинном пути введения.

Для оценки противосудорожного действия был использован тест максимального электрошока. Исследования показали (см. таблицу), что замещенные амиды ароилпировиноградных кислот обладают противосудорожной активностью. ПроявЛение их противосудорожного действия начинается через 15 мин, О тогда как у бензонала через 2 ч.

Это преимущество позволит применять препараты для купирования приступов.

Замещенные амины аооилпиоовиног радных кислот можно считать практи-- 35 чески нетоксичными соединениями. Они в 3,8-6,3 раза менее токсичны, чем бензонал.

N-Замещенные амиды ароилпировинаградных кислот общей формулы

С6Н COCHgCOCONHR,; где R < = Н-С Н7, Н-С4 Н, и-СН С6 Н, проявляющие противосудорожную активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Chauvelier faniue Bull.Soc.

ChimÚ, France s 1966, Р 5, с. 1721.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Медицина, M., 1977, с ° 137.