Способ получения /3,3-ди (тиенил-3)-3- оксипропил /-(1- фенил-1-оксипропил-2) амина или /3,3-ди (тиенил-3) пропен-2- ил/ - (1-фенил-1-оксипропил-2) амина или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<>784?74 ф(1 Ъ

1 г

Ф (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11. 01. 78 (21) 2564303/23-04 (23) Приоритет — (32) 12. 01. 77 (51)М. Кл.з

С 07 D 333/14 //

A 61 К 31/38

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) Великобритания (31) 1120/77

Опубликовано 3011о0. Бюллетень Мо 44 (53) УДК547 ° 737.07(088.8) Дата опубликования описания 011280 (72) Авторы Иностранцы изобретени Аксель Клееманн, Райнхольд Киль и Ингомар Нуберт (ФРГ) Иностранная фирма

"Дегусса" (ФРГ} (71) Заявитель (54! СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (3,3-ДИ-(ТИЕНИЛ-З)-3-оксипропил)-(1-ФЕНИЛ-1-ОКСИПРОПИЛ-2)-АМИНА ИЛИ (3, 3-ДИ- (ТИЕНИЛ-3)—

-ПРОПЕН-2-mj- (1-ФЕНИЛ-1-ОКСИПРОПИЛ-2)-ГМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЛ

6 ((СН, Д-СНаМНСН НСвнв (Г Ъ ан

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения (3,3-ди-(тиенил-3)-3-оксипропил -(1-фенил-1-оксипропил-2)амина или (3,3-ди(тиенил-3)пропен-2-ил) †(1-фе- 5 нил-1-оксипропил-2)амина общей формулы

5 где A — группа формулы -С(ОН)СH или -С-СН-, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения соединений общей формулы (, заключающийся 20 в том, что соединение формулы

CoCHg Qi тЮНСН CHC Kp

1 3 ОН

25 подвергают взаимодействию с 3-тиениллитием в среде простого эфира или

С -С4-алкнлбензола при температуре от -40 до +100 C и полученное соединение общей формулы $, где А — груп- 30

2 па -C(OH}CH -, выделяют в свободном виде или в виде соли (1) .

Выход целевого продукта 17-26%.

В случае необходимости полученное соединение подвергают дегидратации в присутствии кислоты при нагревании и получают соединение общей формулы где А — группа -С-СН-, которое выделяют в свободном виде или в виде соли.

Выход целевого продукта 10-17%.

Недостатком этого способа является низкий выход целевых продуктов.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения (3,3-дивЂ(тиеннл-3)-3-оксипропил1 -(1-фенил-.

-1-оксипропил-2)-амина илн f3,3-дивЂ(тиенил-3)-пропен-2-ил) †(1-фенил-1-оксипропил-2}-амина общей формулы Т или их солей, заключающимся в том, что алкиловый эфир Q-галогенпропионовой кислоты общей формулы

На1СН СН COO (»}, где Я - йнзший алкил;

Hal — галоген, подвергают взаимодействию с 3-тиениллитием в среде простого эфира или С -C -алкилбензола при температуре от -80 до -50 С с

784774 последующей обработкой реакцион;,ои смеси 2-амино-1-фенилпропанолом в присутствии основания при температуре о

20-150 С, и полученное соединение общей формулы I (выход 46Ъ), где А группа -C(OH)CH>-, ныделяют или в случае необходимости подвергают дегидратации н присутствии кислоты при нагревании для получения соединения общей формулы I,ãäå Я вЂ” группа -С-CH(выход 28-39Ъ )с последующим выделением целевого продукта в свободном .виде или в виде соли.

Полученный на первой стадии 3, 3—

-бис-(тиенил-3)-галоидпропанол без дальнейшей очистки обрабатывают 2-амино-1-фенилпропаном. Эту реакцию можно осуществлять в растворителе или без него. В качестве инертных растворителей или суспендирующих средств пригодными являются, например, применяющиеся для реакции (ти- 20 енил-3)-лития с соединением формулы

11, диизопропиловый эфир,толуол или им подобные. Кроме того, можно использовать также другие алкил- и диалкилбензолы, диалкиловые эфиры, 25 алифатические кетоны и алифатические и циклоалифатические спирты. Реакцию с 2-аминс-1-фенилпропанолом проводят н присутствии основания, например, триэтаноламина, поташа, при температурах предпочтительно 60-120 С. В о качестве основания можно также использовать сам 2-амино-1-фенилпропанол.

Для получения соединения формулы где А — группа -С-СН-, имеющуюся после взаимодействия с 2-амино-1-фенилпропанолом реакционную смесь обрабатывают водоотцег,ляющими средствами, например, неорганические кислоты, а именно, серная или галоидоводо- 4() родная кислота, органические кислоты„ а именно, щавелевая, муравьиная кислота. Эту реакцию проводят, напри о мер, при температуре 20-150 С. Преимущественно применяют такие растворители или суспендирующие средства, как например диалкиловый эфир, диоксан, ледяная уксусная кислота, бензол, толуол, низшие алифатические спирты и им подобные.

5О

Пример 1. В четырехгорлой колбе с мешалкой, капельной воронкой, термометром и холодильником в атмосфере азота к 300 мл абсолютного эфира„ и 335 мл 15Ъ-ного раствора н-бут 4ялития в гексане (0,55 моль) при охлаждении до -75 С прикапывают раствор 81„ 5 г 3-бромтиофена (0,5 моль) в 100 мл абсолютного эфира в течение

1,5 ч. Через 1 ч прибавляют в течение 1,5 ч раствор 36,2 г (0,2 моль) ц этилового эфира 3-бром-пропионовой кислоты в 60 мл абсолютного эфира при температуре не выше -70 >C. Через

4 ч прибавляют 160 мл воды и перемешивают до тех пор, пока температура не поднимется выше O C. Органическую фазу отделяют, сушат HgSO, фильтруют и упаринаю= на ротационном испарителе под ваку,мом.

Получают 58,2 г 3,3-бис-(тионил-3)

-3-бромпропанола в виде светло-желтого масла, выход 96Ъ от теории н расчете на эфир бромпропиононой кислоты.

Это соединение без дальнейшей очистки кипятят с 30,2 г (0,2 моль) (2)-норэфедрина и 32 мл триэтиламина н 120 мл диизопропилового эфира н течение 18 ч. Затем разбавляют 100 мл диизопропилового эфира, охлаждают, отсасывают выпавший осадок, фильтрат при охлаждении льдом смешивают с 6 н. раствором НС1 в изопропаноле и выпадает сырая солянокислая соль 1 в 11,1-дитиенил-(3) — 1 — оксипропил-(3) †(1-Фенил — 1оксипропил-(2)-амина. Осадок отсасынают, промывают водой и диизопропилоным эфиром и сушат н вакууме (51,7 r). После перекристаллизации из изопропанола с добавкой активированного угля получают 36,2 г (44,1Ъ) в расчете на использованный норэфедрин чистого и не содержащего изомеров хлоргидрата леновращающего соединения общей формулы I, которая плавится при 214 С с разложением.

Для получения ненасыщенного соединения 50 г этого вещества растноряют н 200 мл этанола при нагревании, смешивают с несколькими миллиметрами 6 н. раствора НС1 в изопропаноле и н течение 5 минут кипятят. Затем охлаждают до 0 С„выпавший осадок отсасывают, промывают ацетоном и перекристаллизовынаю: из этанола, получают 20,9 г ,27,6Ъ н расчете на использованный .: рэфедрин) чистой и не содержащей л"=омерон солянокислой соли 1 в (3,3

-ди(тиенил-3)-пропан-2-ил-) †(1-фенил-1-оксипропил-2)-амина, т.пл. 23123?"С (разложение).

Пример 2. В 1,5 л четырехгорлую колбу с мешалкой, капельной воронкой, термометром, холодильником с атмосфере азота к 150 мл диизопропилового эфира„ 100 мл толуола и 295 мл 23Ъ-ного раствора н-бутиллития в толуоле (0,875 моль) при

-75 C прикапывают раствор 101,9 г

3-бромтиофена (0,625 моль) в 100 мл толуола н течение 2 ч. Через 1 ч прибавляют н течение 1,5 ч раствор

45,3 r (0,25 моль) этилового эфира

3-бромпропионовой кислоты н 100 мл толуола при температуре не выше

-70 >С.Через 4 ч прибавляют 250 мл воды и перемешивают до тех пор, пока температура не поднимется выше

0 C. Органическую фазу отделяют, сушат МдЬО,, фильтруют, упаринают н вакууме на насадочной колонне, пока масса кубового остатка не составит примерно 200 r,полученный раствор

3,3 -бис-(,тиенил-3) -3-бромпропанола

784774

/ <Н3

А — СН МНСКСНСЬК5 5

Составитель Т. Левашова

Редактор T. Никольская Техред М.Петко Кор ктор М. Виг ла

Заказ 8594/67 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Гасударственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

-л и

Енлйал ЖЛ "Патент", г. унгерна, ул. Проектная, 4 в толуоле кипятят в течение 12 ч с

37,8 r 1-норэфедрина (0,25 моль), 37,5 мл триэтиламина (0,25 йоль) и

3,75 мл воды. Затем раствор подкисляют 55 мл 6 н. раствора соляной кислоты в изопропаноле до рН 3, кипятят в течение 5 мин и затем выливают в 300 мл холодной воды, перемешивают и затем нижнюю водную фазу

Ьтбрасывают. Затем еще два раза перемешивают, каждый раз с 300 мл воды остаток смешивают с 350 мл воды и

10 отгоняют толуол в виде азеотропа.

После этого прибавляот 350 мл этанола, нагревают, добавляют дважды по

2,5 r активированного угля, фильтруют, смешивают фильтрат с 350 мл 15 воды и охлаждают до O C. Выпавший продукт отсасывают и промывают ацетоном, получают 49,5 солянокислой соли I — )3,3-ди(тиенил-3)-пропен-(2)— — ил-) †(1-фенил-1-оксипропил-2)амина.

Этот продукт без дальнейшей очистки растворяют в 350 мл этанола и

350 мл воды при нагревании, смешивают с 2,5 r активированного угля, фильтруют, смешивают с 12,5 мл конце:,-.трированного аммиака и прибавляют

350 мл воды. Охлаждают до 20 С, отсасывают выпавшее основание и промывают водой до нейтральной реакции, получают 42 r 1 — (3,3-ди-(тиенил-3) -пропен-2-ил-) — (-1-фенил-1-оксипропил-2) — З0

-амина.

Этот продукт растворяют при нагревании в 280 мл этанола, смешивают с

25 мл примерно 6 н. раствора НС1 в изопропаноле и охлаждают до 20 С. 35 о

Осадок отсасывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме, получают 38 г (выход 38,8Ъ в расчете на использованный норэфедрин)чистого и не содержащего изомеров солянокислой соли, тем- 40 пература плавления солянокислой соли

331-232 С (разложение).

Формула изобретения

Способ получения 3,3-ди-(тиенил-3)-3-оксипропил †(1-фенил-1-оксипропил-2)-амина или 3,3-р(и-(тиенил-3)-пропен-2-ил) †(1-фенил-1-оксипропил-2)-амина общей формулы где А — группа формулы -C(OH)CH>или -С-СН-, или их солей с использованием 3-тиениллития в среде простого эфира или C„-С 1-алкилбензола и в случае необходимости дегидратации соединения общей формулы I, где А — группа формулы -С(ОН)СН -, под действием кислоты при нагревании и выделением целевых продуктов в обоих случаях в свободном виде или в виде соли, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, взаимодействию с 3-тиениллитием подвергают алкиловый эфир. р -галогенпропионовой кислоты общей формулы

На1СН СН СООТГ (Ц ), где Я вЂ” низший алкил, На! — галоген, о

-rpH температуре от -80, до -50 С с последующей обработкой реакционной смеси 2-амино-1-фенилпропанолом в присутствии основания при температуре

20-150 С, и полученное соединение общей формулы I, где A - группа формулы -С(ОН)СЧ -, выделяют или в случае необходимости подвергают дегидратации для получения соединений общей формулы I, где A — группа формулы -С-СН-.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ 9 1921453, кл. 12 q 26, 1972 (прототип).