Способ получения оптического изомера 1-окси-3-замещенного 6, 6-диметил6,6а,7,8,10,10а-гексагидро-9н-дибензо ( )пиран-9- она

 

О П И С А Н И Е yggggg

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскнх

Социалкстииескнх

Республкк

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительньй к пвтенту— (22) Заявлено04, 07. 77 (21) 2497362/23-04 ) +

С 07 0 311/80//

A 61 К 31/35 (23) Приоритет— (32) 10.11 76

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 740502 (33) США

Опубликовано 07.12.80. Бюллетень Мо 45

Дата опубликования описания 021?80 (53) УДК547. 814, 1..07 (088,8) Иностранцы

Роберт Аллен Арчер и Вильям Аллен Дей (США ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани . (CIIIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКОГО ИЗОМЕРА

1"ОКСИ-3-ЗАМЕЩЕННОГО б,б-ДИМЕТИЛ-б,ба,7,8,10,10а-ГЕКСАГИДРО-9Н-ДИБЕНЗО(b,d)ПИРАН-9-0НА (О, 10

Изобретение относится к новому способу получения нового соединения - оптического изомера 1-окси-3-замещенного-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-она 5 формулы I

-Я Н3 где R — алкил С <«и атомы водорода в ба и 10а положениях находятся в цис- или транс -конфигурации.

Известен способ получения некоторых 1-окси-3-замещенных б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)пиран-9-нов взаимодействием 2р

5-замещенного реэорцина с эфиром с1.-ацетилглутаровой кислоты в десять стадий (1}.

При этом получают эти соединения в виде о4-рацемической .смеси ба,10а-25

-транс-соединений (11.

Разделение df-рацемических смесей как цис-,, так и транс-изомеров на соответствующие оптически активные изомеры обеспечивает получение соеди-3р

2 нений с разными биологическими свойствами.

Целью изобретения являются новые соединения — оптические изомеры 1-окси--3-замещенных б,б-диметил-б,ба,7,8,10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b,d) пиран-9-нов.

Эта цель достигается тем, что оптически активное норпинановое соединение формулы П

Ц

НО 8 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с кислотой в среде органического растворителя при температуре от 20 С до темпера-, туры кипения реакционной среды. В качестве органического растворителя используют галоидированные углеводороды, например хлороформ, дихлорметан, 1,2-дибромэтан или хлорпропан; ароматические растворители, например бензол, толуол, хлорбензол или ксилол; спирты, например этанол.

786а98

Предпочтительно используют хлороформ или бензол. В качестве кислоты используют как протонную кислоту,так и кислоты Льюиса. Если применяют протонную кислоту, то продуктом является главным образом, оптически чистый изомер цис-формы, если же применяют кислоту Льюиса, то продуктом является, главным образом, транс-форма.

Предпочтительным диапазоном при использовании протонных кислот явля. ются -температуры 30-80 С, а предпочтительным диапазоном при использовании кислот Льюиса является температура до 30 С. Время процесса от 8 о до 36 ч.

Целевые продукты легко выделяют простым промыванием реакционной сме си от оставшейся кислоты основанием, например водным раствором бикар она.та натрия, с последующей отгонкой растворителя. Очистку таким образом полученного продукта. можно вести стандартной хроматографией, которая обеспечивает отделение ба,10а-цисгексагидродибенэопиранона от ба,10атранс-производного.

Конверсию норпинанового производ" ного a соответствующий гексагидробензопиранон формулы Т ведут по реакции норпинанона с 1-10 молярным избытном кислоты, лучше с 1-3 молярным избытком кислоты.

При необходимости ба,10а-цис-гексагидродибензопиранон можно превратить в,соответствующий ба,10а-транс-изомер, реакцией с хлористым алюминием.

Пример 1. (-)-6,6-Диметил-2,4-диацетокси-2-норпинен.

К перемешиваемому в атмосфере газообразного азота раствору 18,0 r (-)-нопинонэнолацетата в 250 мл сухо го бензола добавляют за один раз

48,8 r тетраацетата свинца, который предварительно сушат в вакууме над пятиокисью фосфора и гидроокисью калия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении и . получают 23,5 r сырого продукта в виде прозрачной жидкости. Полученный таким образом продукт перегоняют и получают 9,3 r (-)-.б,б-диметил-2,4диацетокси-2-норпинена с т.кип.115119 С/5 мм.(a()>-,89,7 -89,7 (с= 1,0, СНС ) .

Пример 2.(+)-6,6-Диметил-2,2-диацетокси-3-норпинен.

К перемешиваемому в атмосфере газообразного азота раствору 18,0 r (-)-нонинонэнолацетата в 250 мл сухого. бензола добавляют эа один раз 48,8 r тетраацетата свинца, который

5

t0

d0

65 предварительно сушат в вакууме над пятиокисью фосфора и гидроокисью калия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают продукт в виде масла. Затем масло перегоняют и получают 9,8 г(+)-6,6-диметил-2,2-диацетокси-3-норпинена с т.кипения 102-103 С/5 мм (К1ф+33,2 (c = 1,0,СНС З) °

Вычислено,%: С 65,53; Н 7,61;

СОСН 36,12...

С1Э Н„904.

Найдено, Ъ : С 65,77; Н 7,32;

СОСН 36,56. иК:(СНСЕ3): 1750 см ", карбонил.

Пример 3. (+) -4-(,4-(1,1-Диметилпентил) -2,6-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанон.

Раствор 1,19 r (-) -б,б-диметил-2,4-диацетокси-2-норпине а и 1,18 г

5-(1,1-диметилфенил)-резс,буцина в

50 мл хлороформа, содержащего 0 95 r моногидрата пар-толуолсульфокислоты, выдер кивают при 25 С в течение 4 ч.

Реакционную смесь затем разбавляют

100 мл диэтилового эфира и полученный раствор промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают продукт в виде полукристаллической массы. Образованный таким образом про-. дукт растирают с 25 мл и-гексана и фильтруют. Получают 1,30 г ((+) -4— (4- (1,1-диметилгептил)-2, б-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанона.

Т.пл. 171-174 С ° (а(3 + 55,8 {с — 1, 0 СНС(), Вычислено,%: С 77,38; Н 9,74.

С24 НЗб03

Найдено, Ъ : С 77,59; Н 9,83.

ИК (КВ ) 1668 см карбонил.

Масс-спектр м/е 372 (М ) .

По такой же методике, 1,18 г (+)-б,б-диметил-2,2-диацетокси-3-норпинена превратили в (+)-4- (4†(,1,1-диметилгептил) -2,б-диоксифенил) -б,б-диметил-2-норпинанон с такими же физическими свойствами, как у продукта из примера 3.

Пример 4. (+)-4- (4-(1,1-Диметилгептил)-2,6-диоксифенил)—

-б,б-диметил-2-норпинанон.

238 г (+) вЂ, б,б-диметил-2,2-диацетокси-3-норпинена и 236 мг 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина растворяют в 12,5 мл дихлорметана в колбе, снабженной сушильной трубкой. Смесь охлаждают до -10 C и добавляют около

15 мг диэтилтерата трехфтористого бора. Затем смесь перемешивают при

-10 С в течение 1,5 ч, затем ей дают нагреться до 0 С. Во время перемешивания выкристаллизовывается тнер786898 дое вещество. Затем реакционную смесь выливают н воду и органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Затем органический слой сушат и выпаривают при нониженном давлении до светложелтого

1, масла, которое растворяют в горячем гексане. После охлаждения фильтрованием получают 135 мг (+)-4- «4-(1 1-диметилгептил )-2,б-диоксифенил -б,б> ,-диметил-2-норпинанона. Продукт иден тичен продукту из примера 3.

П р и,м е р 5. (+)-4- (4-(1,1-Диметилгептил)-2,б-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанон.

1 r (+)-б,б-диметил-2,2-диацетокси„-3-норпинена и 1 r 5-(1,1-диметил- 15 гептил)-резорцина растворяют в 50 мл смеси гексан:диэтилоный эфир (3:1) и смесь охлаждают до -40 С в колбе, снабженной сушильной трубкой. Добавпяют 0,65 мл диэтилэферата трехфто- gQ ристого бора и смесь перемешивают при -40 С в течение 1 ч. Затем смеси о дают нагреться до 0 С, при .перемешио вании в течение 1 ч. Затем смесь выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой дважды промывают 5Ъ-ным водным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания высушенного растворителя получают желтое масло, которое растворяют в смеси гексан:циклогексан .(3:1) и охлаждают. При этом получают 0,26 г (+)-4- (4- (1,1-диметилгептил)-2,6диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанона, идентичного продукту из приме- З5 ра 3..

Пример б. (+) -4- (4- (1,1-Диметилгептил)-2,6-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанон. 40

9,5 r (-) -б,б-диметил-2,4-диацетокси-2-норпинена и 18,9 г 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина растворяют в

250 мл хлороформа и раствор охлаждают до -20ОC в колбе снабженной су/

45 шильной трубкой. Затем добавляют

0,5 мл диэтйлэферата трехфтористого бора и смесь перемешивают при постоянной температуре в течение 2 ч.Затем смеси дают нагреться до 0 о С и выливают в 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Затем водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом 55 натрия, ныпаринают в вакууме и получают масло. Это масло хроматографируют на силикагеле и элюируют хлороформом, содержащим 1-2% метанола и, наконец, диэтиловым эфиром. Содержащие продукт фракции выпаривают досуха и соединяют вместе. Получают

335 г (+) -4-Я-(1,1-диметилгептил) -26=

-диоксифени+б,б-диметил-2-норпинанона после перекристаллизации из смеси циклогексан/гексан, Продукт идентичен продукту из примера 3.

Пример 7. (+)-4- (4-(1 1-Диметилгептил)-2,6-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанон.

238 мг (-)-б,б-диметил-2,4-диацетокси-2-норпинена и 236 мг 5-.(1,1-диметилгептил)-резорцина растворяют в 12,5 мп бензала и добавляют

198 мг моногидрата пара-толуолсульфо- кислоты. смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч и разбавляют после охлаждения диэтиловым эфиром. Затем смесь трижды промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 439 мг желтого масла.

Это масло экстрагнруют гексаном, который отгоняют досуха и получают

20 мг (+)-4- (4-(1,1-диметилгептил)-2,б-диоксифенил1-б,б-диметил-2-нор- . пинанона, который по аналитическим данным идентичен продукту из примера 3.

Пример 8. (+)-4-(4- (1,1-Диметилгептил) -2, б-диоксифенил1-6,6-диметил-2 -норпинанон.

340 мг (+)-б,б-диметил-2,2-диацетокси-3-норпинена и 330 мг 5- (1,1-диметилгептил)-резорцина растворяют н 12,5 мл дихлорметана при 0 С и добавляют 50 мг диэтилэферата трехфтористого бора, Смесь перемешивают н течение 1,5 ч и дают ей нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение еще 1 ч. Затем смесь выливают н воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают 5%-ным нодным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают в ваку„ме. Получают светложелтое масло, которое растирают с

15 мл гексана и получают 98 мг (+)-4- (4-(1,1-диметилгептил) — 2, б-диоксифейил -б,б-диметил-2-норпинанона, который выпадает в осадок при стоянии. Жидкость,хроматографируют на силикагеле и получают дополнительное количество продукта. Этот продукт идентичен продукту из примера 3.

Пример 9. (+)-4- 4-(1,1-Диметилгептил)-2,б-диоксифенил1-6,6-диметил-2-норпинанон.

119 мг .(+)-б,б-диметил-2,2-диацегокси-3-норпинена и 118 мг 5-(1,1-диметилгептил)-резорцина растноряют в 12,5 мл дихлорметана при комнатной температуре и добавляют 0,05 мг диэтилэферата трехфтористогo бора.

Смесь перемешивают в течение 4 ч, затем выливают на смесь льда и бикарбоната натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 250 мг масла. Это масло растирают с 10 мл гексана, из которого выделяют фильтрованием выкристаллизовавшиеся

786998

60 мг (+)-4-(4-(1,1-диметилгептил)—

-2,6-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанона.

Продукт идентичен продукту, полученному в примере 3.

Пример 10. (+)-4- (4-(1 1

-Диметилгептил)-2,б-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанон.

119 мг (+)-б,б-диметил-2,3-диацетокси-3-норпинена и 118 мг 5†(1,1-диметилгептил)-реэорцина растворяют в 12,5 мл бензола при ком— натной температуре и добавляют 0,5 мл диэтилэфирата трехфтористого бора.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, обрабатывают и очищают как описано выше, получают 15 (+)-4-(4- (1,1-диметилгептил)-2,6-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинаноны, идентичный продукту из примера 3.

H р и м е р 11.(+)-4-(4-н-Пентил-2,6-диоксифенил)-б,б-диметил-2-нор- Щ пинанон.

1,19 г (-)-б,б-диметил-2,4-диацетокси-2-норпинена и 0,9 г 5-н-пентилрезорцина растворяют в 50 мл хлороформа при комнатной температуре и добавляют 0,95 г моногидрата паратолуолсульфокислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем ее выливают в 100 мл диэтилового эфира и дважды промывают водным раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным раствором хлористого натрия в воде. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Оставшееся масло хроматографируют на силикагеле, элюируют хлороформом, затем хлороформом, содержащим возрастающие количества метанола, вплоть до 2%.Содержащие продукт фракции соединяют вместе и получают 1,08 г (+)-4- (4-н-пентил-2,6-ди- 4() оксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанона.

fg)Q +41,6 о (с = 1,0, СН ОН) .

Пример 12. (+)-4-(4-н-Пентил-2,б-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанон.

Методику из примера 11 повторяют, исходя из 1,19 г (+)-б,б-диметил-2,2.-диацетокси-3-норпинена. Получают 810. мг (+)-4-(4-н-пентил-2,6-диоксифе ил)-б,б-диметил-2-норпинанона, анализ которого идентичен анализу продукта из примера 11. ..Пример 13. (-)-Цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-.диметил-б,ба,7,8 10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d 3 пиран-.9-он. 55

Раствор 372 мг (+)-4- )4-(1,1-диметилгептил)-2,6-диоксифенил)-6,6-диметил-2-норпйнанона, из примера

3, в 25 мл хлороформа, -содержащего

190 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты, нагревают с ьбратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 25 мл воды и несколько раз зкстрагируют по 25 мл диэтиловс го эфира. Эфирные экстракты соециня. ют вместе, промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 380 мг продукта в виде белой п,:.. Полученный таким образом сырой продукт хроматографируют на колонке с насадкой из промышленного силикагеля элюирование ведут 5%-ным раствором диэтилового эфира в бензоле. После выпа1ивания растворителя из соответствующих фракций получают 228 мг (-)-цис-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)—

-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н- цибензо(Ь,д) пиран-9-о а с т.пд. 139,5-14" С, fyg2o — 50 (с =- 1,0,, СНС1 ); масс-спектр и/е: рассчитано для С 4: з О 372,2664, найдено

372,2665.

Пример 14. (-)-Цис-1-окси— 3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь,д)пиран-9-он.

Получают аналогично методике примера 13, но пенообразный остаток, полученный после выпаривания растворителя, хроматографируют на силикагеле и элюируют бензолом и бензолс содержащим небольшое количество дизтилового эфира Пссле выпаривания фракций, содержащих продукт, получают 200 мг (-,"цис-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибенэо (Ь, d) пиран-9-она, идентичного продукту из примера 13,и сколо 100 мг соответствующего (-)-транс-гексагидродибензопиранона, идентичного продукту из примера 18.

П р и и е ;.. 15. (- )-Цис- и (-)-транс-1-окси-3-(1," -диметилгептил)—

-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо {Ь,d) пиран-9-оны.

Пов- оряют методику из примера 13, но применяют з качестве растворителя

25 мл бензола, а реакционную смесь нагревают с обратным холодильником только .в течение 4 ч. Выход после отгонки растворителя составляет 455 мг смеси цис- и транс-изомеров примерно

1:1. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле, причем злюирование ведут бензолом, содержащим до ЗЪ этилацетата, и получают 140 мг почти чистого транс-изомера и 154 мг почти чистого цис-изомера, аналитически идентичных продуктам из примеров

18 и 13 соответственно.

Пример 16. (-)-Цис- и (-)—

-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пиран-9-оны.

300 мг (+) -4- f4- (1,1-диметилгептил)-2, б-диоксифенил )-б, б-диметил-2-норпинанона растворяют в 25 мл этанола, содержащего 25 мл б í со-. ляной кислоты, смесь перемешивают

786898 при температуре перегонки с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем смесь охлаждают и очищают по общему способу. из примера 13 и получают остаточное масло, которое кристаллизуют при добавлении гексана. Получают 20 мг продукта, который йдентифи" цирован тонкослойной хроматографией как приблизительная смесь 1:1 циси транс-изомеров, идентичных по ана,литическим данным продуктам из примеров 13 и 18 соответственно. !ю

Пример 17. (-)-Цис- и (-)-транс-1-окси-3-н-пентил-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро -9Н-дибензо (b, d) пиран-9-оны.

632 мг (+)-4 (4-н-net тил-2, б-ди- 1 оксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанона из примера 11 рас воряют з 25 мл хло- . роформа, добавляют 380 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты и смесь нагревают с обратным холодильником 20 в течение 24 ч. Aíà :.из реакционной смеси пока.зывает полное превращение в почти равные части цис- и трансгексагидробензо (Ь,4)пиранонов, указанных выше. Реакционную смесь обрабатывают как в примере 13 и получают продукты в виде пенистой смеси.

Пример 18. (-)-Транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-он. 30

К раствору 372 мг (+)-4-(4-(1,1-диметилгептил)-2,б-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанона в 25 мл хлороформа добавляют в одну порцию

1,0 мл хлористого олова. Реакцион- 35 ную смесь перемешивают при 25 С в о течение 16 ч, затем добавляют ее к

50 r льда. Водную реакционную смесь экстрагируют несколько раз по 25 мл дизтилового эфира, эфирные экстрак- 40 ты соединяют вместе, промывают раствором 2 К соляной кислоты, затем

5%- ным водным раствором бикарбоната натрия. Затем органический слой промывают водой, сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 378 мг продукта в виде сырой пены. Затем эту пену хроматографируют в колонке с силикагелем, элюирование ведут бензолом. После отгонки растворителя из фракций, в которых по данным тонкослойной хроматографии, содержится один компонент, получают 305 мг (-)-транс-1-окси-3†(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-ди- 55 бензо (Ь, d) пиран-9-oíà. (с(3$ -52, 3 (с = 1,0,,СНС1 ); масс-спектр рассчитанный для С 4 Н О> 372,2664, найдено м/е 372,2667.

После отгонки растворителя из 60 элюатов тонкослойная хроматография показывает, наличие другого компонента, а именно 55 мг (-)-цис-1-окси-3†(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а- гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d) пиран-9-она fgg 50o (с=1, О, CHC1> ), РHмeр19(ганси()-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-ЭН-дибензо(Ь,d) пиран-9-оны.

10 ".;r (+)-4-(4- (1,1-диметилгептил)-2,6-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанона обрабатывают 1 мл диэтилэферата трехфтористогб бора при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром, органический слой промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат, выпаривают досуха и анализируют тонкослойной хроматографией, которая показывает, что он состоит из смеси 1:3 транс- и цис-изомеров, идентичных продуктам из примеров

18 и 13 соответственно.

Пример 20. (-)-Цис- и (-)—

-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)—

-б,б-диметил-б,ба,7,8,10 10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,д)пиран-9-сны.

50 мг того же норпинанона, который применяют в примере 19, суспендируют в 5 мл дихлорметана и добавляют 0,2 мл хлористого олова. Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. После этого тонкослойная хроматография показывает, что норпинанон превращается в смесь 9:1 транс- и цис-изомеров, идентичных продуктам из примера 18 и

13 соответственно.

Пример 21. (-)-Цис- и (-)—

-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)—

-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d) пиран-9-онй.

Повторяют методику иэ примера 20, но в качестве растворителя применяют бензол и смесь сначала перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, затем при комнатной температуре в течение

16 ч. Тонкослойная хроматографи4 показывает 100%-ную конверсию в смесь

9:1 транс- и цис-изомеров, идентичных продуктам из примеров 18 и 13 соответственно.

Пример 22. (-)-Цис- и (-)-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10агексагидро-9Н-дибензо(Ь,d) пиран-9-.

-оны.

50 мг (+)-4- (4- (1,1-диметилгептил)-2,б-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанона растворяют в 5 мл дихлорметана и к раствору добавляют

0,2 мл диэтилэферата трехфтористого бора. Смесь перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре и добавляют еще одну порцию 0,2 мл ди- . этилэферата трехфтористого бора.

Смесь перемешивают в течение 4 ч, затем ее анализируют тонкослойной

786898

12 хроматографией, которая показывает, что норпинанон превращается н смесь содержащую н основном транс-изомер, идентичный продукту из примера 18,,и очень малое количество цис-изомера, идентичного продукту из примера 13. 5

J1 р и м е р 23. (-)-Цис- и (-)—

-транс-1-окси-3н-пентил-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d ) пиран-9-сны.

632 мг (+) -4 (4-н-пентил-2,6-диоксифенил)-б,б-диметил-2-норпинанана обрабатывают 780 мг хлористого олова при комнатной температуре в течение б ч, Тонкослойная хроматография показывает, что исходный норпинанон ренращают в смесь вышеуказанных цис- и транс-гексагидродибензо (b, d) пиранонов, и что основным продуктом является транс-изомер. Реакционную смесь обрабатывают и очищают. как н примере 13 2О и получают б?2 мг смешанного продукта в ниде пены.

П р и и е р 24. (-)-Транс-1-окси-3-н-пентил- б,б-диметил-б,ба,7,810,10а-гексагидро-9Н-дибензо(Ь,d)—

-пиран-9-он.

Каждый из продуктов из примеров

17 и 23 в отдельности растворяют в

25 мл дихлорметана и к каждому раствору .добавляют по ? г безводногo хлористого алюминия. Смеси перемеши- 30 вают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем их выливают на лед и разбавляют диэтиловым эфиром.

Органические слои промывают сначала водой, затем 10%-ным водным растно- 35 ром бикарбоната натрия„ сушат, выпаривают в вакууме и в каждом случае получают около 560 мг маслянистого продукта. Эти продукты соединяют вместе и хроматографируют на си- 4О ликагеле, элюирование ведут смесью

1:1 гександиэтиловый эфир. Содержащие продукт фракции соединяют вместе, выпаривают досуха и получают

333 мг продукта, который растворяют н диэтиловом эфире и промывают 1 н раствором гидроокиси натрия н тече.ние 1 ч. Затем органический слой сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме и получают 297 мг поч-! ти чистого (-)-транс-1-окси-3-н-пентил-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(b,d)пиран-9-она.

fd.$ — 37,3 (c= 1,0 CHC lj

В нижеследующем примере показывают получение гексагидробензопира- 55

,нонов в одну стадию из норпиненон формулы В . В этом примере показан не предпочтительный вариант изобретения, а показан лишь возможный способ применения настоящего изобретения.

Пример 25.(-).-Транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пиран-9-он. 65

Смесь 2,38 r (-)б,б-диметил-2,4-диацетокси-2-норпинена и 2,76 r

5-(1,1-диметилгептил)-.резорцина растворяют в 50 мл дихлорметана, содержащего 10,2 г диэтилэферата трехфтористого бора, ее охлаждают до о

0 С на ледяной бане и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревают до 25 С и перемешивают еще 12 ч. Затем реакционную смесь выливают на 25 г льда и полученную водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой отделяют промывают 10%-ным нодным раствором бикарбоната натрия, сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 4,1 г коричневого масла. Полученное таким образом масло очищают хроматографированием на колонке с силикагелем, причем элюирование ведут бензолом. Соответствующие фракции, содержащие по тонкослойной хроматографии нужные продукты, соединяют вместе, растворитель отгоняют и получают 1,06 г (-)-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10агексагидро-9Н-дибензо (b,d) пиран-9-он н виде бесцветного масла. ((3f, — 47,50 (a=1,0, CHc() .

По вышеуказанной методике ведут реакцию (+) -б,б-диметил-2,2-диацетокси-3-норпинена с 5-(1,1-диметилгептил)-резорцином и присутствии диэтилэферата трехфтористого бора и получают (-)-транс-1-окси-В-(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8, 10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь, d) пиран-9-он.

Приведенная ниже методика показывает конверсию цис-соединений формулы 1 в транс-соединения.

Методика 1. (-)-транс-1-окси-3†(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо(b,д)пиран-9-он..

Раствор 77 мг (-)-цис-1-окси-3†(1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибензо (Ь,d) пиран-9-она в.5 мл дихлорметана, содержащего 77 мг хлористого алюминия, перемешивают при 25ОC в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 20 г льда, и полученную водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединяют вместе, промывают 2н соляной кислотой и 10%-ным водным растнором1 бикарбоната натрия, затем промывают водой, сушат, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают

75 мг продукта н ниде масла. Полученное таким образом масло хроматографируют на пластине с толстым сло-ем силикагеля. Элюиронание основной полосы 20%-ным раствором этилацетата в бензоле и выпаривание растворителя дает 54 мг (- )-транс-1-окси-3-(1,1-

-диметилгептил )-б,б-диметил-б,ба,7

786 89 8 а4 формула иэобретенйя

Составитель И.Дьяченко

Редактор Л.утехина Техред: Н,Граб Корректор И.Муска

Заказ 8893/66 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная,4

8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибенэо (Ъ,d): пиран-9-она. ц(j 2o — 53 8 а . с=.1 0 „

D ч

СИСЕ.,7.

1. способ получения оптического иэомера 1-окси-3-замещенного б,б-диметил-б,ба,7,8,10,10а-гексагидро-9Н-дибенэо (Ъ,д)пиран-9-она общей формулы I

rWe R - алкил С;.>< и атомы водорода в ба, и 10а положениях находятся в цис- или транс-конформации, о т л ич а ю шийся тем, что оптически . активное норпинановое соединение формулы ll Я где К имеет указанйое значение, подвергают взаимодействию с кислотой в среде органического растворителя, при температуре от 20 С до температуры кипения реакционной среДЫ е

2. Способ поп.1, отлич аю1э шийся тем, что в качестве кислоты используют протонную кислоту, пара-толуолсульфокислоту или кислоту Льюиса.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве орга> нического растворителя используют

Хлороформ или бензол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. К.Е. Fahrenholtr, M.Lurle, 25 R.W. Kierstead, "Total Synthests of

dC ä9 -Tetrahydrocannabiol", JACS, 1966, 88, 2079.