Способ получения производных тиено (2,3-с)-или тиено(3,2-с)- пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами

 

Союз Советских

Социалистических

Ре"публик

О П И С А Н И Е,„,> 786903

ИЗОБРЕТЕНИЯ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено08. 12. 78 (21) 2694551/23-04 (51)М. Кл.

3 (23) Приоритет — (32) 19. 12. 77 (3i) 7738308 (33) Франция

С 07 0 513/02

А 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (5З) УДК 54 7. 83. 07 (088. 8) Опубликована 071280.Бюллетень 14о45

Дата опубликования описания 071280

Иностранцы

Даниель Фреель и Жан-Пьер Маффран (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Паркор" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИЕНО- (2,3-с)- ИЛИ ТИЕНО- (3,2-c)—

-ПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМЕЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ

0Н

ОН или

Н. или

ОН

ОН

I 2 2

1 _#_ 5002EE3

WW-$ Р, 2

ОН

IV V

Изобретение относится к способу получения новых производных тиеновЂ(2,3-с) — или тиено-(3,2-с)-пиридинов общ iх формул I где R4 и R 2 — одинаковые или различные и обозначают атом водорода или С -С -ал- 15

4 кил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. 20

Известно окисление спиртов до кетонов хромовым ангидридом в серной кислоте в присутствии органического растворителя Q.).

Цель изобретения — разработка на 2з основе известного метода спссоба получения новых соединений, обладающих противовоспалительной активностью.

Эта цель достигается способом получения соединений укаэанных общих 30

2, формул 1, заключающимся в том, что соединение общей формулы П илИ IR подвергают взаимодействию с ::лористым сульфонилом формулы В 5О С! в котором R y — C -C4-алкил или фенил, замещенный в пара-положении

C 4-С4-алкилом, в смеси воды и не смешивающегося с ней органического растворителя, предпрчтительно хлороформа, в присутствии карбоната на.трия и полученные спирты общей формулы 1Ч и V окисляют, предпочтительно хромовым ,ангидридом в серной кислоте, в при786903 сутствии органического растворителя, предпочтительно ацетона, и полученные кетоны общей формулы Ч1 и Чи

Е2

Ж 802ВЗ ипи

Я -$0 Я 2

Я И( обрабатывают осноВным агентом общей .формулы 80 Й, в которой R — разветвленный или неразветв-енный С4-Сь-алкил и И+ - катеон щелочного металла, предпочтительно алкоголятами натрия или калия. например трет-бутилатом калия, в среде спирта общей формулы R-ОН, где значения R приведены выше, предпочтительно трет-бутилового спирта, при температуре кипения реакционной массы и целевой продукт выделяют в свободном ниде или в виде его фармацевтически приемлемой соли с кислотой.

Исходные соединения получают известным способом l21.

Получение исходного 4-окси-2-метил-4,5 6,7-тетрагидротиено(2,3-с)-пиридина.

В колбе, снабженной насадкой Дина-Старка, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 30 г

<0,237 моля)5-метил-2-тиофенкарбоксальдегида, 27„4 r ((00,261 моля аминоацетальдегида метилацеталя в

250 см > бензола. Полученную смесь упаривают досуха, остаток растворяют в 250 см этанола, порциями добавляют

13,5 г (0,355 моля) боргидрида натрия, разлагают добавлением ацетона и смеси выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют досуха.

Полученное масло перегоняют при пониженном давлении, т.кип.127 С/

/2 мм рт.ст., выход 90% й- (5-метил-2-тиенил)-метиламиноацетальдегида диметилацеталя, который нагревают при 60 C s течение 1 ч в 250 мл бн. соляной кислоты.

Реакционную массу упаривают досуха и остаток растирают с ацетоном.

Беловатые кристаллы искомого хлор- . гидрата выкристаллизовывают из аце. тонитрила, т.пл. 120 С, общий выход

61%.

Пример 1. 7-Окситиено- (3,2-с)-пиридин. (й й2Н). а) 7-0кси-5-.тозил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (3,2-с)-пиридин (й4В2Н;

R>e n толил) °

K смеси 45 г (0,234 моля) хлоргмдрата 7-окси-4,5,6,7-тетрагидротиено- (3,2-с)-пиридина, 100 мп хлороформа и .150 мп водного насыщенного: раствора карбоната калия добавляют по каплям при комнатной температуре и при интенсивном механическом перемешивании раст->оp 45 г (0,234 моля) п-толуолсульфоньлхлорида в 250 мл хлороформа и продолжают перемешивание в течение 4 s После декантации хлороформовую фазу промыьают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографически на колонне, заполненной двуокисью кремния (элюент: толуол-этилацетат 7:3) и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают кристаллы белого цвета, т.пл.120ОС, выход 74%. б) 7-Оксо-5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (3, 2-с) -пнридин ((Ч):

l3 R =к =Н; R> п-толил.

К раствору 20,3 r ((00,064 мзпя)

7-окси-5-тозил-4;5,6,7-тетрагидротиено- (3,2-с)-пиридина, полученного в пункте а), в 250 см ацетона приЯ бавляют по каплям при хорошем перемешивании и при комнатной температуре 28,4 мл реактив Jones (.,5 н. раствор хромового ангидрида в

8,35 н. серной кислоте), реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2 ч, отфильтровывают осадившиеся минеральные соли, выпаривают фильтрат досуха и остаток растворяют в хлористом метилене. Органическую фазу промывают водным 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Твердый остаток кристаллизуют из бензола.

Получают кристаллы кремового цвета, т.пл.174 С, выход 79%. в) 7-Окситиено- (3, 2-с) -пиридин (!t).

Раствор 19,6 г (0,064 моля)

7-оксо-5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2 -с)-пиридина (полученного

4О в пункте б), 28,6 г (0,255 моля) трет-бутилата калия в 300 мл третбутанола кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником в атмосфере азота. После отгонки растворителя д под вакуумом выпавший осадок раство-. ряют в 2н.соляной кислоте, водную азу экстрагируют эфиром, затем подщелачивают добавлением концентрированного аммиака и выпаривают досуха.

Остаток экстрагируют четыре раза кипящим этилйцетатом. Органические экстракты фильтруют через слой дву,окиси кремния и выпаривают досуха.

4фвердый осадок перекристаллизовыва4М:,из смеси этанол-ацетонитрил. Получают сероватые кристаллы,т.пл.

180вС, выход 72%.

Пример 2. 4-Окситиено (2,3-с) -пиридин (К„й -Н) . а) 4-0кси-б-тозил-4,5,6,7-тетраN) гидротиено- (2,3-с)-пиридин (К =й Н); .ВЗ**П-толил Ф

Названное соединение получают согласно описанному в примере 1а ) из хлоргидрата 4-окси-4,5,6,7-тетра65 гидротиено- (2,3-с)-пиридина. Полу786903 чают бежевые кристаллы, т.пл.130 С (изопропанол), выход 86%. б) 4-Оксо-б-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2, 3-c) -пиридин (ltl):

R 1 = R < H; R З птолил е

Это соединение получают по чэтодике примера 1б) из описанного в пункте а) тоэилата. Получают кристаллы белого цвета, т.пл.172 С (бей=:ол), выход 98%. в) 4-Окситиено- (2,3-с)-пиридин(1)

Й1 к2 н °

Это соединение получают по методике примера 1в)иэ описанного в пункте б)тоэилата (выход 78%). Кристаллы белого цвета, т.пл.206 С (этанол-циклогексан).

Пример 3. 4-Окси-7-метилтиено-(2,3-с)-пиридин (Т): R =Н

RX- =CH9.

1 а) 4-дикси-7-метил-б-тозип-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2, З-с)-IIV.ýèäèí (Ч):

R„=H; К2-- С Н; К3=п-толил.

Это соединение получают по методике примера 1а) из хлоргидрата 4-окси-7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с)-пиридина. Получают белые кристаллы, т.пл.120 С (бенэол.-циклогексан), выход 96%. б) 7-Метил-4-оксо-б-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2, 3-с) -пиридин (ltt):

Р<= Н; R<= CН; R>=п-толил.

Это соединение получают согласно методике примера 1б) из описанного в пункте а) тоэилата в виде кристаллов белого цвета, т.пл.164оС (бенэол-ацетон), выход 90%. в) 4-OKGH-7-метилтиено- (2,3-с)-пиридин (I)- я †Н; 112=СНЗ.

Это соединение получа:эт по методике примера 1 в) иэ описанного в пункте б) тоэилата в виде кристаллов белого цвета, т.пл.220оС (циклогексан-зтанол), выход 50%. P p и м е р 4. 4-Окси-2-метилтиено- (2,3-с)-пиридин (1) R> СН й2 н а) 4-0кси-2-метил-б-тоэил-4,5,6,7-тетрагидротиено - (2,3-с)-пиридин (V): й„ = СН„: К2= Н; а = п-толил.

Это соединение получают по методике примера 1 а) из хлоргидрата

4-окси-2-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с)-пиридина (получение предварительное)в виде кристаллов белого цвета, т.пл.132оC (бенэол), выход 48%. б) 2-Метил-4-оксо-б-тоэил-4,5,6,7»

-тетрагидродиено- (2,3-с)-пиридин (ltl ): к„СН>, R < Н; В п-толил.

Это соединение получают по методике примера 1 б) из описанного s пункте а) тозилата в виде белых кристаллов, т.пл.124 С, выход 83%. о в) 4-0кси-2-метилтиено-(2,3-с)-пиридин (7.): R СН; R Н.

Это соединение получают согласно методу примера 1 в) иэ описанного в пункте б) тозилата в виде серова- .

1 тых кристаллов, т. пл. 220 С (этанол-ацетонитрил), выход

1I р и м e p 5. 4-Окситиено"(2,3-с)-пиридин.

Этот пример представляет собой вариант способа получения производного lIpHBBsleHHDI Q,B tlpHMepe 2 в), а) 4-0кси-б-мезил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с)-пиридин (Ч ):

"2 " ° йЪ СНЗ

К смеси 50 г (0,26 моля) хлоргидрата 4-окси-4,5,6,7-тетрагидро" тиено-(2,3-с)-пирндина, 200 мл хлороформа и 100 мл водного насыщенного раствора карбоната калия по

1 каплям добавляют при комнатной тем5 пературе и при интенсивном механическом перемешивании раствор 30 r (0,26 моля) метансульфонилхлорида в 50 мл хлороформа. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнат20 ной температуре. После декантации хлороформную фазу промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание под вакуумом дает 5 осадок, котоРый кристаллиэуют иэ метанола.

Получают кристаллы светло-коричневого цвета, т.пл.140ОС, выход 76%. б) 6-Мезил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2, 3-с) -пиридин (ltt ):

В1 Й2 Н Ф йь СН3

Это соединейне получают аналогично описанному в примере 1 б) иэ описанного в пункте а) метансульфоната в виде кристаллов бежевого цвета, т.пл.120 С (изопропанол-этилацетат), выход 70%. в) 4-Окситиено- (2,3-с)-пиридин (1) й1=я2 н °

Ъ

Это соединение получают по мето40 дике примера 1 в) из описанного в пункте б) метансульфоната. Выход

80% (в виде кристаллов белого цвета), т.пл.206 С (этанол-циклогексан).

Результаты токсикологических и фармакологических испытаний приведены ниже.

Токсикологическое исследование.

Соединения обших формул T обладают

5© хорошей толерантностью и слабой ток» сичностью. Гак, ЛД выше 800 мг для всех производных при пероральном их введении мышам.

Внутривенно, в качестве примера

55 .1Щ @„ определенная у мыши, составляет 131 мг для производного, синтезированного по примеру 1.

Фармакологические исследования на противовоспалительную активность проводят двумя методами. а) Метод локализованного отека, вызванного каррагенииом.

1%-ный раствор каррагенина (0,1 мл )вводят путем инъекции в плюсневые сгибатели правой задней

786903,це пр пр

20 формула изобретения

1 к

0Н г!

44

ОН

2 |V

61

ОН

48 лапы крысы во время О* ?(ивотные обрабатываемой партии получают, кроме того, перорально 100 мг/кг веса тела испытуемого производного, соответственно за 1 ч до инъекции, одновременно с инъекцией флогогенного агента, затем спустя 1, 2,5 ч после инъекции. Измерения, проводимые с помощью микрометра BOCH через

0,1, 2, 3 и 5 ч после введения каррагенина, позволяют определить процент противовоспалительной активности по сравнению с контрольной партией.

Результат представлены в табл.1.

Таблица 1

43 46 48 49

40 45 49 49

42 48 52 51

45 49 50 52 б) Метод отека, генералиэованного овальбумином.

Крысе проводят одновременную внутрибрюшинную инъекцию 1 мл овальбумина и 0,5 мл водного 1%-ного раствора синьки Эванса. 3а 1 ч до испытаний перорально вводят животным исследуемой партии 100 мг/кг веса тела испытуемого соединения одновременно с овальбумином. Интенсивность вызванного явления обозначается цифрами от 1 до 5 в зависимости от прогрессирования воспалительного синдрома.

Также определяют среднюю интенсивность отека и процент снижения отечной реакции по сравнению с контролем в зависимости от времени.

Проценты противовоспалительной активности, полученные на 2-й и 3-й час после инъекции овальбумина, представлены в следующей табл.2.

Таблица 2

Результаты биологических испытаний указывают на низкую токсичность и интересные противовоспалительные свойства синтезированных соединений общих формул I

Эти соединения могут применяться перорально в форме табл..=.. „., дражированных таблеток, капсул, капель и сиропа. Они также пригодны для ректального применения — в виде свечей и для парентерального применения— в виде вводимых путем инъекции растворов.

Каждая разовая доза предпочтительно содержит 0,010 — 0,250 r действующеro начала, в ежедневно вводимых

15 дозах можно применять от 0,10 до

0,750 г активного начала в зависимости от возраста пациента и излечиваемого заболевания.

1. Способ получения производных тиено- (2,3-с)- или тиено- (3,2-с)—

2 .пнридинов об1чих Формул Т

0Н К2 где и и К2 — одинаковые или различные и обозначают атом

3S водорода или С -С

-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотой, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение об40 Я Р У подвергают взаимодействию с хлористым сульфонилом формулы R>SO

-алкилом, в смеси воды и не смешивающегося с ней органического растворителя в присутствии карбоната натрия и промежуточные спирты общей формулы (М или М

786903

Составитель .Сергеева

Редактор Е.Корина Техред H,Êîâàëåâà Корректор М.Де. чик

Заказ 8893/66.: Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, g-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная,4 окисляют в присутствии органического растворителя и полученные кетоны общей формулы VI или VII соответствен- но обрабатывают основным агентом общей формулы RO М+, в которой К вЂ” разветвленный или нераэветвленный С -С

&

-алкил и N — катион щелочного металла, в среде спирта общей формулы

R-OH, где значения Я приведены выше, при кипении реакционной массы и целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде их фармацевтически приемлемых солей с кислотами.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что взаимодействие соединений общей формулы Я или !н с R SO C1 проводят в смеси воды и хлороформа.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л н ч а ю шийся тем, что окисление спиртов общей формулы lV или Ч проводят хромовым ангидридом в серной кислоте в присутствии ацетона.

4. Способ по пп.1-3, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве основного агента последней стадии процесса применяют алкоголяты натрия или калия, например трет-бутилат калия, в Среде спирта, например трет-бутилового спирта.

13

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. N., 1973, т.2, с.92.

2. I.P.Maffrann, ес F.Å loy.Nouvell

syntheses de thieno Q,2-cj...— ." 1. ket . Chem. 1976, Р 2, 1347.