Фторзамещенные n-бензгидриламиды,проявляющие противосудорожную активность

 

Фторзвмещенные N-бенэгидриламиды о идей формулы Л-СъЩ CHNHCOR СбН5 где при R СН ,3-F, 2-F; R C(,Hg ,3-F, проявляющие противосудорожную активность .

(191 (11) СО1ОЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

Ч

Г21) 2798093/23-04 (22) 17.07.79 (46) 30.06.83. Бюл. Р 24 (72) В.A.Краснов, A.Ã.Печенкин, В.К.Горшкова и A.Ñ.Ñàðàòèêîâ (71) Томский ордена Октябрьской Революции и ордена Трудового Красного

Знамени политехнический институт им. С.М.Кирова (53) 547.298 (088.8) (56) 1. Машковский M.Д. "Лекарствен« ные средства", М., "Медицина"i,÷.1, 1972, с. 116.

3(SD $07 С 103/76, С 07 С 103/375, А 61 К 31/16 (54) ФТОРЗАМЕЩЕННЫЕ IV -ÁÅÍÇÃHÄÐÈËÀÌÈДЫ ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУЮ

АКТИВНОСТЬ (57) Фторзамещенные Й -бенэгидриламиды общей формулы

Х-Е<1 4 QHNNQ0R . бн5 где при R = СН1 Х=4-F,З-F, 2-F;

R =СбН5 Х=4-F,З-F, проявляющие противосудорожную активность.

790627

Таблица 1

Температура плав.-. ления, С

Выход, Ф ч -F

3 -F

2 -F

4 -к... 152-3

135-7

144-5

168-8,5

177-8

СН5

Сь Hs

70,5

3 -F

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к син- тезу фторзамещенных М-бензгидриламидов, проявляющих противосудорожную активность. Это устройство позволяет предполагать возможность применения их в медицине.

Из соединений, используемых в настоящее время в медицине в качестве противосудорожных средств, 10 наиболее близким по структуре к новым соединениям является Н-бензиламид 8 -хлорпропионовой кислоты ("хлоракон") (1) ., Целью изобретения является изыска-15 ние новых веществ, проявляющих противосудорожную активность в сочетании с малой токсичностью и большой широтой терапевтического действия, расширяющих арсенал средств 2О воздействия на живой организм.

Полезные свойства определяются химической структурой фторзамещенных N-бенэгидриламидов-общей формулы 1:

X- С,Н г СНЯНСОВ

С6Н где при R-CHq X - ч-F,З-F,2-F, R-С&н х - Ц-F.,З-F.

Соединения формулы 1 представляют собой бесцветные кристаллические вещества без запаха.

Новые соединения получают взаимодействием гидрохлорида соответствуки его фторбенэгидриламина с ацетилхлоридом или хлористым бенэоилом.

1i р и м е р 1.. N-(4-фторбенз гидрил)-ацатамид. 40 !

Смесь 3,6 г (1,5 ° 10 моль) гидрохлорида 4-фторбензгидриламина, 1,7

2,2 г (2,2 - 2,8 10 моль) ацетилхлорида в 20-3U мл бенэола кипятят с мощным обратным холодильником

18-22 ч до полного или почти полного исчезновения пятна гидрохлорида 4-фторбензгидриламина на хроматограмме, контролируя.ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках "Silufol UV-254" в системе бензол — спирт (9:1). При необходимости горячий раствор отфильтровывают от непрореагировавшего гидрохлорида амина. фильтрат упаривают досуха, остаток промывают 20 мл эфира, сушат, перекристаллизовывают иэ одного спирта.

Получают 2,6 г амида, т. пл.

152-153 С (71% от теоретического, считая на амин).

Пример 2. N-(4-фторбензгидрил)-бензамид. Смесь 2,4 г (1,0 к

<10 моль) гидрохлорида 4-фтор-бенэгидриламина, 1,46 r (1,04 10 моль) хлористого бензола в 10 мл толуола кипятят с обратным холодильником, 11-13 ч, контролируя ход реакции, как в примере 1. Горячий раствор фильтруют. Выпавший после остывания фильтрата продукт отделяют, промывают 10-20 мл эфира, сушат. После перекристаллизации из спирта получают 2,15 г амида, т.пл. 168-168,5 С (70,5% от теоретического, считая на амин).

Идентификация новых соединений проВодилась с помощью элементного анализа, тонкослойной хроматографии и ИК-спектроскопии. Константы и аналитические данные приведены в табл. 1.

790627

Продолжение табл, см

Вычислено, ф

Найдено, %

Брутто формула

99 пп (.=0

1655

3310

5,76

1645

3245

5,76

1650

5,76

3310

1645

4,59

3305

4,59

1655

3310

5 4,41

Соединения 1-3 кристаллизовали из водного спирта, 4 и 5 - из спирта.

Противосудорожная активность нений определены их острая суточная фторзамещенных N-бензгидриламидов токсичность и нейротоксическое дейопределена на белых мышах по скри- ствие (по тесту вращающегося стержнинговым тестам (максимальный элект- ня). Для сравнительной фармакологирошок, коразоловое "титрование"), g5 ческой оценки использовался препарат проведена сравнительная оценка про- "хлоракон" ° тивосудорожного эффекта по величи3 не ЭД ц(по тесту максимального эдект- Результаты фармакологических ис60 рошока).У наиболее активных соеди- следований представлены в табл. 2.

1 5,35

2 6,04

3 " 5,79

4 4,72

С Н ГО

С("(4FO

0(6 H(4FO

C20H(& F0

СЫН(6РО

790627

ГЧ

III 1 1

1

I ГЧ!

Г!Ъ

Сс с о

СЧ г с!,О х

Ц

О

I C0

I Ul

ГЧ

РЪ с

Г!Ъ

СЧ

Г Ъ с

Г Ъ

Г Ъ о о

Г! N

t-!, ох

М)

С-!

Ю

1 -!

С-!

О Х!

ECl с

g С! о !

СО

1 СО ! с.<

I о о ь

РЪ

Ю

СО

Г!Ъ

% !

Г!Ъ с

Ul с

Г!Ъ (Ч

-+t

IA ГЧ

ОЪ

СО с.!

СГЪ о

LA с

СЧ

СЧ

+!

CFI с

ОЪ

Г Ъ

%! с -! ,ф! ! !! с ф1! !!! с

%-4 Ф с

C)

СО

+1

СЧ с о

СО

Г Ъ

Гс л

4-1

ОЪ

О с о о о

С-! о

О! о

Ul EO -! с

Ю о о

Ul ь

Ul !!!

00 с о

1 о а н

Х

Ю

Ц ь Р

СЧ

:х

2 х

Ц

Г0

Е х о

Х Х хо

Е B

Г!Ъ с

Г!Ъ

«О о о ю о

С о

Ю

ФЧ о о о о

%-! %-! о о

%-Ч

rl с с

ГЪ

СО !,О

Г!Ъ с с

ЧЭ РЪ!

О СО

Г Ъ с

РЪ

СО

Ю с о

Ul о

Ю

%-1

Ю ь

Г-4

Q) с 1 ахи 1ГЧ !

СОХ

1

I n X

Ю

CCI X Ю

1И1 !

11

t t»

1х

1а ! ц

lх

1r.

tm

I x

Ig

I 10

10, I

11

ta

1

IW

I ю о

СГЪ О (Ч о о о о с.! <Ч

C) о

ГЧ

Ю! о

ГЧ

Ю

Ю (V

6 о

0Г х

% 4

0!

Р

4 х

3 3

О! о э н

& III

Г )

О! о х н е 9 Ю

Г Ъ

Ц о

О! о

СЧ

I !!!!

1 юй

1

I

1

1

1

I

1

1

l

1

1

I !

$W t-! й\ а.. +Г оос ГЧ

I H K с о (Ч

mu LA с-! !

1

5х !

Г! .

M 4

I СЪ)

1 — — — ", I Х Н 1

Sao ххх !о !

11х! ! ! !

1 С 1 ХО!

1 !114201 аах о 1

1 Н Э > I ! OH O l

Г!Ъ о о

О ГЪ О

СО «!

Г ГЪ с с с !

О СО Г Ъ

СО СО Г!Ъ о о о о о ь г4 СЧ ГЧ

1 а д о н

С". О

Х о х

Х хех

moo а х

790627

Редактор П.Горькова Техред T,Èàòî÷êà

Корректор-l.Бокшан

Заказ 6711/5 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР . по делам изобретений и открытий

113035, Москва, И-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

В дозе 200 мг/кг (внутрь> выраженные противосудорожные свойства выявлены у фторзамещенных N-бензгидрилацетамидов и N-(4-фторбензгидрил)-безамида и слабые у N-(3-фторбензгидрил)-бензамида ° Оценка противосудорожных свойств наиболее активных соединений показала, что они предупреждают развитие тонино-экстен. зорной фазы судорожного припадка, вызванного максимальным электро- 10 шоком, у 50В животных в дозе

65, 125, 60, 75 мг/кг, защитный инцекс (Tpso/ЭДзо) при этом Р еН

30,2) 6,7) 20,7; и 21,1, а широта терапевтического действия (ЛД в/ЗД,О1 15

25,8; 24,0; 23,3 и 33,3 соответственно. Их острая суточная токсичйость колеблется в.пределах от

1400 до 3000 мг/кг.

Результаты биологических испытаний показывают, что фторэамещен- ные N--бенэгидрилацетамиды и N-(4-фторбензгидрил) бензамид в 1,9-4 раза превосходят "хлоракон" по величине 33 g (по тесту максимального . электрошока), в 1,1-5,1 раза - па величине защитного индекса ив 4-,5,8 раза — по ширине терапевтического действия. Кроме того, N-(4-фторбензгидрил) ацетамид и М-(4-фторбенэгидрил)бензамид обладают пролонгированным действием; в дозе

200 мг/кг (внутрь) они через сутки предохраняют от судорог (по тесту максимального электрошока) 60 и

66,7% испытуемых животных. Исследование пролонгидрованного действия

"хлоракона" до настоящего времени никем не проводилось.