Способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5- с пиридина

 

Союз Советсккк

Соцкелмстнческкд

Реслублкк

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< 1791241

Ф н (6!) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 111178 (21)2685600/23-04 (23) Приоритет - (32) 07.08.78 (3т ) 2656 2 А/78 (33) Италия

Опубликовано 2312306юллетень М 47

Дата опубликования описания 231280 (51)М. Кл.8

С 07 0 471/04

//А 61 К 31/44

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 785. 5

83.07 (088.8) Иностранцы

Джулиана Аркари, Луиджи Бернардини, Джованни Фалькони и Уro Скарпони (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сочиета Фармасьютичи Италиа С. и. A." (Италия ) (71) Заявитель (5 1) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4, 5, 6, 7-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО (4, 5-с ) ПИРИДИНА

Р— N

II.

3 н н

2 нЯн-н, N

R.q

9 1 I гт — с- МН-Ф

Ч

1 2

Изобретение о сносится к способу получения новых соединений, а именно, новых производных 4,.5,6, 7-тетрагидроимидаэо 4, 5-с) пиридиíà o6!qe!1 л1оомчлы 1 где R — алкил с 1-4 атомами углеро1 да, атом водорода или алкил с

1-4 атомами углерода;

R — алкил с 1-4 атомами углеро3 да.

Эти соединения обладают биологическои активностью и эффективны гри терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Известен способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо

,4,5-с1пиридина формулы

1 I I где R, R u R могут иметь значения, 1 указанные для радикалов R, R и R3 соединений формулы 1, который заключается в том, что 4,5, 6,7-тетрагидроимидазо t4,5-с)пиридин формулы v111 где К„и Rz имеют указанные значения, С 1

15 подвергают конденсации с соответствующим алкилизоцианатом, алкилизотиоцианатом или замещенной 5-метилизотиомочевиной в этаноле, ацетонитриле или диоксане при кипячении в течение

20 4 12 ч.

Эти соединения обладают биологически активными свойствами и э*4ективни при терапии язв желудка и две— надцатиперстной кишки (1).

25 Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живо11 орган и згл.

Поставленная цель достигается

30 настоящим способом получения соели—

791243 нений формулы 1, который заключается в том, что 5-бензилоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4,5-c)пиридин общеЙ формулы 6 где R имеет указанные з начения, подвергают вз аимодействию с алкилирую- © щим средством формулы Э

Р х где В„имеет указанные значения, Х вЂ” атом хлора, блока или йода, в двухфазной системе бен1$ зол-18н водная гидроокись натрия в присутствии катализатора фазового перехода, такого как бромид тетра-н-бутиламмония, из полученного при этом 1-алкилированного производного формулы 1v

-6-0-сн,- l, 2

R имеют указанные значе2 где R„и ния, удаляют защитную бензилоксикарбониль ную группу обработкой раствором

204-ной безводной бромистово4ородной кислоты в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение

1 ч или гидрогенолизом в этанольном растворе при 55-60 С и давлении

2 атм в течение .4-5 ч над 10%-ным палладием на угле в качестве катализатора и образующееся производное

4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо )4, 5-с) пири,дина формулы Ч.

)и-н

N нд я

° 1 где R и R2 имеют указанные значения, 1 подвергают взаимодействию с й-алкилизотиоцианатом формулы Ч)

ЬНС5 где R имеет укаэанные значения, в безводном ацетонитриле.при температуре кипения реакционной массы в течение нескольких часов. 40

Выход соединений формулы 1 составляет 70-75% .

Соединения формулы 1 можно выделить или в виде свободных оснований или в виде кислотно-аддитивных солей. 65

Получение некоторых соединений общей формулы 1 иллюстрируется примерами.

Пример 1. 1,4-диэтил-5-(й-изопропилтиокарбамоил ) -4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо (4, 5-с) пиридин.

Гидрохлорид 4-этил-5-бензилоксикарбонил-4, 5, 6, 7-тетрагидроимидазо (4, 5-c| пиридина в количестве 5, 39 г растворяют в 25 мл воды, раствор нейтрализуют и экстрагируют с помощью хлороформа. Объединенные экстракты высушивают и упаривают в вакууме, в маслянистый. остаток растворяют в

72 мл бензола. К этому раствору при перамешивании добавляют 10,8 мл 18н гидроокиси натрия К полученной смеси при сильном перемешивании последовательно добавляют 0,468 г бромида тетра-н-бутиламмония и 2,18 r этилбромида. Через 4 ч добавляют еще 1,09 г этилбромида. Через 8 ч органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме и хроматографируют на колонке с силикагелем маслянистый остаток, состоящий из 1,4-диэтил-5-карбобензилокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4,5-с) пиридина с Rf= 0,54 в системе хлороформ: метанол (9: 1) и незначительных количеств 3,4-диэтил-5-карбобензилокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4,5-с)пиридина с Rf=0 45 в той же системе, получая при этом в ув виде масла 4,8 г 1,4-диэтил-5-карбобензилокси-4,5, 6,7-тетрагидроимидазо (4,5-с.)пиридина (IV, и а Rz= С Н) .

Спектр RMf (СОС1 ): 1,05 0 (t снэ -C=(tg -C), 1 40 d (t сн -с(Н 2)-N), 3,86 (y, С (Н 3) -CHz -й), 5, 19 (S, СООСН 2), 7, 36 8 (5, ароматические и имидазольные протоны).

Это масло (A) растворяют в 57 мл

20%-ной HBr в ледяной уксусной кислоте и оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривают в вакууме и остаток растворяют в воде, полученный при этом. водный раствор дважды промывают эфиром и выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в 18 мл 2 н гидроокиси натрия, и раствор выпаривают досуха. Остаток обрабатывают хлороформом, отфильтровывают бромид натрия, и фильтрат высушивают и упаривают в вакууме, получая при этом маслянистый остаток. С другой стороны, маслянистый остаток (А) растворяют в этаноле и .в течение 4-5 ч гидрируют при давлении около 2,1 бар и температуре 55-60 С над 10%-ным Р4 на угле в качестве катализатора.

° При упаривании растворителя в виде масла получают 1,4-диэтил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5-с)пиридин (Ч, В -йя -Са Н5)

Спектр HNP (СОС! ):1 05 6 (t, СНЬ-С(Н2)-С), 1,386 (t, СНз-С(Н2)-N), 791241

1, 95 Р (5, NH ), 3,8бд(Q С (Н ) -СН -N), 7, 35 d (S, имидазолпротон) .

Это масло растворяют в 27 мл безводного ацетонитрила и обрабатывают

2, 7 г изопропилизотиоцианата, выдерживают в течение 7 ч в обратном потОке, оставляют на ночь стоять при -15 С и, наконец, фильтруют, получая при этом

3,88 r 1,4-дизтил-5-(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4,5-с)пиридина. Т.пл . 195-196 С.

Спектр ЯМР (DMSO-dr ) : 0,93 (t

СН -С(Н ) -С-4), 1,086,d, изопропил

СН3), 1, 23 д (t, СН9-С (Н ) -М), 5,52d (е, С-4-Н), 7,44 8 (S, С-2-Н).

В целях сравнения приводится спектр ЯМР известного 3,4-диэтил-5- 35 †(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4, 5-с) пиридина.

Спектр ЯМР (О ISO-d6): 0,89 (t, СН -С(Н ) -С-4), 1,10д (d, изопропил

СН ), 1, 30о (t, СНз-C(HQ -N), 6,16 g0 (t, С-4-Н), 7,48 (S, С-2-Н) .

Пример 2. 1-метил-4-этил-5(N-изопропилтиокарбамоил)4,5,6,7— тетрагидроимидазо (4,5-с)пиридин.

Действуют так же, как в примере 1, однако вместо бромистого этила используют йодистый .метил, при этом получают укаэанное соединение с 76%-ным выходом. T.пл. 186-187оС.

Спектр ЯМР (DMSO-д ) : 0,93 б (с, этил CH ), 1,10 д (d, изопропил CHy), 3,46 (P (S, СН -М), 5,55 У (t, С-4-Н), 7,396 (5, С-2 Н)

В целях сравнения приводится спектр

ЯМР известного 3-метил-4-этил-5- (N-изопропилтиокарбамоил) -4, 5, 6, 7-тетра35 гидроимидазо (4, 5-с) пиридина.

Спектр ЯМР (DMSO-d ): 0,90 У (t, этил СН ), 1,12 (d, изопропил СН )

3,50 (S, СН -N), 6,01 (t, С-4-Н)

7,27 д (S, С-2;Н). 40

Пример 3. 1-метил-5-(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с)пиридин.

Действуют так же, как в примере 1, однако при этом исходят из 4,5,6,7-тет рагидроимидазо(4,5-с)пиридина и йодистого метила и получают указанное соединение с 75Ъ-ным выходом. Т .пл .

199-200 С.

Спектр ЯМР (CDCI ):1,27 У (d, СН изопропил), 3,576 (S, СНз -N), 4 55 d (S, C-4-H ), 7,38 d (S, C-2-H).

В целях сравнения приводится спектр ЯМР известного 3-метил-5-(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4, 5-с) пиридина.

Спектр ЯМР (COC!З ): 1,25 d (d, изопропил CH ), 3,58 о- (S, CH> -N), 5,00 Ю (5, С-4-Н ), 7,38д (5, С-2-Н) .

Пример 4. 1-метил-5-(N-метил- 46 тиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимида. зо (4,5-с)пиридин.

Действуют так же, как в примере 1, однако при этом исходят из 4,5,6,7- . гетрагидроимидазо (4,5-с) пиридина и 65 йодистого метила и в качестве промежуточного продукта получают 1-метил-4, 5, б, 7-тетрагидроимидазо (4, 5-c) пиридин, который затем. подвергают взаимодействию с метилизотиоцианатом с получением укаэанного соединения, выход 78%. Т.пл. 237-238 С.

Спектр ЯМР гидрохлорида (в D,O):

2,81 4 (t, С-б-Н2) 3,00 (5, СН

-NH), 3,78 У (5, СНз-.N- I ), 4, 12 (с, С-7-Н ), 4,64 д (S, С-4-Н ), 8,46 Р (S, С-2-Н) .

Соединения общей формулы 1 обладают высокой эффективностью при терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки и низкой токсичностью.

Активность этих соединений устанавливали на крысах при антиязвенных и антисекреторных опытах.

В качестве базовой величины использовали метиламид, известный своей антисекреторной эффективностью и рассматриваемый как одно из саьых активных веществ в этой области, 1. Подавление язв у крыс.

Для каждой группы используют шесть самцов крыс Sprague-oawIey, 100-120 г., голодавших в течение 24 ч.

Для иммобилизации используют квадратную гибкую проволочную сетку с мелкими ячейками. После 4 ч иммобилизации крыс умерщвляют, удаляют их желудки и подсчитйвают поражения под секционным микроскопом.

В табл. 1 приведена сравнительная активность соединений формул 1 и Vll в антиязвенных и антисекреторных опытах, значения B ней привецены как разовая доза 5о.

Соединения вводят подкожно (Sc) непосредственно перед иммобилизацией или перорально (oS) за один час.

2. Подавление желудочной секреции у крыс.

Гастритную антисекреторную эффективность устанавливают для крыс с помощью методики наложения лигатуры на привратник.

Для каждой группы используют шесть самцов крыс Sprague-Dawley (110130 г).В течение 24 ч перед опытом крысам не дают пищи, однако поддерживают запас воды в их организме.

В день операции привратник перевязывают под эфирной анестезией. Через

4 ч после наложения лигатуры крыс умерщвляют, собирают желудочную секрецию и центрифугируют в течение

10 мин при 3500 об/мин, после чего определяют объем за вычетом осадка. количество свободной соляной кислоты в желудочном соке определяют титрированием 0,01 H гидроокисью натрия при использовании капельного индикатора. В момент наложения лигатуры каждого соединения вводят подкожно.

3. Антихолинэргическая эффективность у крыс.

791241

Учитывая то, что многие антиязвенные средства, как, например, атропин, имеют значительную, однако нежелательную антихолинэргическую эффективность, некоторые производные проверили на их антагонизм к слезотечению, вызванному у крыс соединениями хрома с помощью карбахолина.

Для каждой группы используют . 3-5 самцов крыс Sprague- Dawlеу весом

250 г.

В табл. 1 приведены полученные результаты, выраженные как разовая доза (Q

Четыре соединения исследовали также на их эффективность по отношению к язвам, вызванным ацетилсалициловой кислотой и цистеамином, далее на мышах установили их токсичность.

4. Подавление желудочных язв у крыс, вызванных ацетилсалициловой кислотой. 20

Для каждой группы используют шесть самцов крыс Sprague- Dawlеу (200-250г).

В течение 24 ч перед опытом крысам не дают пищи, однако поддерживают запас воды в их организме. Ацетилсали- 2g циловую кислоту (100 мг/кг), суспендированную в 5Ъ-ном растворе гуммиарабика вводят крысам перорально. Антагонисты вводят тремя дозами перорально за 60 мин и подкожно за 30 мин З0 перед обработкой ацетилсалициловой кислотой.

После умерщвления животных, через

4 ч после введения антагониста, желудки удаляют, слегка раздувают и для фиксации опускают на 10 минут в

1% — ный раствор формалина.

После этого желудки надрезают вдоль большого изгиба и измеряют длину поражений под секционным микроскопом (!0X) с квадратным раствором. 40

Для индекса язв используют сумму длин {мм) поражений на одну крысу.

Процентное подавление рассчитывают относительно индекса яэв у контрольной группы. 45

5; Подавление болезненных изменений двенадцатиперстной кишки у крыс, выэ в ан ных цис те ами ном.

Для каждой группы используют шесть самцов крыс 5 prague-Oaw I еу (200-225г) . gp

В течение 24 ч перед опытом крысам не дают пищи, однако они имеют свободный доступ к воде. Гидрохлорид цистеамина (400 мг/кг), растворенный в физиологическом растворе поваренной соли, вводят подкожно.

Антагонисты вводят перорально за

60 мйн и подкожно эа 30 мин до обработки цистеамином. После введения цистеамина животные в течение 1324 ч полностью голодают, затем их умерщвляют с помощью черезмерной дозы эфира. Желудок и двенадцатиперстную кишку каждой крысы вырезают для определения наличия поражений желудочного и двенадцатиперстнокишечного тракта. Сумму поверхности (мм ) поражений измеряют для каждой крысы под секционным микроскопом (10Х) с квадратным растром и используют затем как индекс яэв. Процентное подавление рассчитывают относительно индекса язв у контрольной группы.

В табл. 2 приведена сравнительная эффективность соединений формул 1 и Vil по отношению к язвам, вызванным ацетилсалициловой кислотой и цистеамином и их токсичностью.

Из данных табл. 1 и 2 видно, что соединения формулы 1 имеют более высокую антиязвенную и антисекреторную эффективность, чем базовое соединение

Кроме того, соединения с заместителем 1-алкил (формулы 1) имеют большую эффективность, как в качестве антиязвенных средств, так и в качестве антисекреторных средств, чем соответствующие производные 3-алкила ,(формулы Vl!).

Следует также отметить, что антихолинэнергическая эффективность, которая является нежелательной, так как она приводит к неприятным побочным действиям, у производных 1-алкила (формулы 1) по сравнению с производными 3-алкила (формулы VII) меньше.

Наконец, сравнение эффективности производных 1.-алкила и 3-алкила при борьбе с язвами (табл. 2), вызванными ацетилсалициловой кислотой и цистеамином, показывают,что производные 1-алкила (формулы 1) однозначно превосходят соответствующие производные 3-алкила (формулы V!I).

Производные 1-алкила являются также менее токсичными, чем производные З-алкила, поэтому терапевтический индекс их значительно лучше.

79124) 10

Т аблиц а 1 разовая доза (мг/кг) для крыс сн н

iPr

1,2 4,5

25 100

0,85 8,5

Vil СН Н

iPr

50

С Н С Н 1Рг 2

3,5

> 200 > 400

У11 С Н5 С2 Н 1Рг 35 4

> 100 )100

15 25

30

> 100 >100

V l I

50 50

СН

50

100

С Н 1Рг 4

2,5

100 100

Vll CH

С Н iPr 10 50

5.0

14 64

Метиламид

65

Таблица 2

Разовая доза (мг/кг) для крыс

Формул а

07070510

> 2500

С Н С1Н «Рг

870

5,5 40

VlI С1Н С1Н iPr 6,5 9

Ъ 2500

20 о

Vl l СН С Н iPr 25 40 50 100

1 6

980

Форму ла

СН С Н iPr 10 20

Антнсекреторная эффективность, подкожно

Летальная дозав перорально (у мишей) 791241

Формула изобретения

Н-С-0-СН на, R-К

9 1

N-c- w-а

3 " а-и

И м-с-о-сн / 3

М

) н а

Составитель Н. Капитонова

Техред Н.Бабурка Корректор Г.Решетник

Редактор Е.Шишкин

Заказ 9110/73 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных

4,5,6,7-тетрагидроимидазо(4,5-c)пиридина общей формулы 1 и на, 1 где R алкил с 1-4 атомами углерода, R — атом водорода или алкил с

1-4 атомами углерода, .

R» алкил. с 1-4 атомами углерода, зтriè ч ающи.йс я тем, что, с целью получения новых соединений, 5-бенэилоксикарбонил-4,5,6,7-тетра-" гидроимидазо (4,5-с7пиридин общей

Формулы 11

Н где R имеет укаэанные значения, ° Э подвергают взаимодействию с алкилирующим средством формулы 111

Ri Х) где В„имеет укаэанные значения;

Х - атом хлора, брома или йода, в двухфазной системе бенэо" ла-18 н водная гидроокись натрия в.присутствии катализатора фазового перехода, такого как бромид тетра-н-бутиламмония, из полученного при этом 1-алкилированного производного формулы lV где й„и R< имеют указанные значения удаляют защйтную бензилоксикарбонильную группу обработкой раствором

20%-ной безводной бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 1 ч или гидрогенолиэом в этаыольном растворе при 55-60 С и давлении 2 атм в течение 4-5 ч над 10%-ным палладием на угле в качестве катализатора и образующееся производное 4,5,6,7-тетрагидроимидазо (4,5-с)пиридина формулы V н а.

l4 где R è К имеют указанные значения, Подвергают взаимодействию с N-алкилиэотиоцианатом формулы Vl

3 где R имеет указанные значения, в безводном ацетонитриле при температуре кипения реакционной массы в течение нескольких часов.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Бельгии Р 850130, кл. С 07 0/A 61 К, 02.05..77.