Способ получения производных 2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 ) декана или их солей

 

О П И C А""Й и - М

Союз Советских

Социалистических

Республик

< >791242

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ф л ф (61) Дополнительный к пвтеиту{22) Заявлено 210277 (21)2455502/23-04 (51) рА. КЛ.3

С 07 D 493/08//

А 61 К 31/335

{23) Приоритет — (32) 2102.76 (ЗФ) P 2607106. 7 (33) ФРГ

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий

Опублмковаио23.1280. Бюллетень Мо 47

Дата опубликования описания 23.1280 (53) УДК 547 841..07(088.8) Иностранцы

Петер Виллиброрд Тис (ФРГ), Акийи Азаи (Япония), и Самуэль Давид (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Кали-Хеми Фарма ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) CfIOCOB ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2, 9-ДИОКСАТРИЦИКЛО(4, 3, 1, 0 )цЕКАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 (y) о

СН вЂ” R

Изобретение относится к способу получения новых соединений производных 2, 9-диоксатрицикло j4, 3, 10 )декана формулы 5

-ва где: R — остаток амина формулы -и

1 к9 где R u R — одинаковые или раэлич- 2()

g ные, алкил с числом углеродных атомов 1 — 6 или бенэил, или R„ — остаток амина формулы,- З > где R„о — связь, одинарный или двойнри мостик с числом углеродных ато- 25 мов 1-2 в случае одинарного мостика и 2 углеродных атомов на каждый мостик в случае двойного мостика, или атом кислорода, или иминогруппа формулы и — я1, р Где R „алкил с 3р

1-4 углеродными атомами, uf -окси-, в -ацилокси- или uD -карбамоилокси-алкильный остаток с 1-4 углеродными атомами, фенил, пиридил или галобенз гидрил, или R -1-индолинил, R -водород, а и -оксигруппа, ацилоксйгруппа с алкйльным остатком с 1-4 углеродными атомами или фейильным остатком или карбамоилоксигруппа с алкильным остатком с 1-4 углеродными атомами или с аллильным остатком, или с фенильным остатком, или оба R u R > вместе означают кислород, один иэ R„H R5= водород, другой — алкоксигруппа с числом углеродных атомов от 1 до 4,10, 11 — двойная связь может быть гидрирована, или их солей, Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодействия хлорпроизводного, например

1-фенил-3-хлоралкилизохроманом, с вторичным амином при нагревании с последующим получением аминопроизводцого хромана (1) .

Целью изоБретения является получения новых производных 2,9-диоксатри791242 цикло (4, 3, 1, У цекана формулы (1), обладающих биологической активностью.

Это достигается тем, что 2,9-диоксатрицикло- f4,3,1,0 )цекан формулы (, Н -Х

H R1, (Д где R„имеет вышеуказанные значения, :при нагревании в среде органического растворителя и при желании связь 10;

11 гидрируют и/или соединение формулы (1), где и -оксигруппа и

R - водород, ацилируют или окисляют до соединения формулы (1), где !! и R — образуют кислород, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Предпочтительно процесс проводят при температуре кипения реакционной среды в присутствии основания, например бикарбоната калия или натрия.

Процесс предпочтительно проводят в среде апротонного растворителя, такого, как диметилформамид, или диметилсульфоксид или триамид гексаметилфосфорной кислоты.

Соли соединений формулы (1)полу-„ чают взаимодействием соединений формулы (1)с кислотой, преимущественно малеиновой или винной, в среде органического растворителя, такого как метанол, этанол, изопропанол, этиловый эфир или их смеси.

В табл. 1-6 величины вращения определены для солей в воде и для индивидуальных веществ в метаноле.

Пример 1, Получение 3-пиперидинометил-4 -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 -j

Я7

-декана (1ч) из 3-иодметил-4 р --ацетокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 ) екана (Я )

190 r (V) вместе с 250 г бикарбоната натр>;я суспендируют в 500 мп пиперидина. Смесь нагревают 4 ч. при

150 С на масляной бане, с обратным холодильником и при интенсивном перемешивании, затем охлаждают до ком.натиой температуры. Добавляют 1,5 л

3- (4-Метил-1-пиперазинилметил)-4 Р

-окси-8-метокси- 0-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4,3,1,0" декан (V! )

3g 3-Пирролидинометил-4 (-окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диокс атрицикло (4, 3, 1,Р цекан (Vill)

3-Пирролидинометил-4 Р -окси-8 d метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло

4,3,1,0 )цекан (IX)

3-(4-Фенил-1-пиперазинилметил)-4,р

-окси-3-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )цекан(Х)

М

3- (4-пк "иэтил-1-пиперазинилметил )—

-4 Р -скси-8-метокси-10-метилен-2, 9$7

4О -диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 )цекан (Х )

3- (N, N, и -Триэтилэтиленди аминометил) -4 ф -окси-8-метокси-10-ретилен-4, 9-диоксатрицикло 14, 3, 1, 0 цекан (X I 1 )

3- (N-Бензил-N-метиламинометил )—

45 -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 (цекан

1 (XI I 1)

3- (й, N-Дибензиламинометил ) -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатриЩ цикло(4,3, 1,0 )декан (XIV)

3-ГЕксаметилениминометил-4 Р -окси-8-метокси-10-мятилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 декан (XV)

3- (1-И ндоли нометил ) -4 ) -окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диокс атрицикло (4, 3, 1, О цекан (Х V I )

3-Пиперидинометил-4-оксо-8-метокси- 10р етиле н-2, 9-диокс атрици кло- 14, 3, 1, 0 ) пекан (X V l I )

3- (й, N. -Диэтиламиноэтил ) -4 р -ок4 О си-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3,1, У декан (XVII!)

3-(4-(2-Пиридил)-1-пиперазиннлметил)-4 Р-окси-8-метокси-10-летилен17

-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 (пекан

65 (XIX). (3 где Х вЂ” иод, бром или хлор)

R — водород, R - окси- или ацетоксигруппа .и Кли Rg имеют вышеуказанные зна31 чения, подвергают взаимодействию с амином

Формулы эфира, cMecb растворяют в 1 л воды, затем смешивают с 200 мл 40Ъ-ного раствора едкого натра и встряхчвают.

После отделения эфирной фазы водную фазу экстрагируют еще 3 раза по

500 мп эфира. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и осветляют активированным углем. Отсасывают на нутч-фильтре через Теорит и промывают эфиром, фильтрат выпаривают при 50 С в вакууме водоструйного насоса и затем при

100 С в вакууме масляного насоса в

0 роторном исдарителе, причем получают

180 r маслянистого продукта формулы (I V) . Его используют без дальней1$ шей очистки для получения соединения формулы (13)

С,6!1,й О„

Мол.в. 295,38; Щ +41,6 (в метаноле).

Щ Аналогично примеру 1 получают соединения частично представленные в табл. 1.

3-Морфолинометил-4 Р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 «цекан (Ч ) 791242

Пример 2. Получение 3-морфолинометил-4 5 -окси-8-метокси-10-ме. 7 тилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, о )декана (У I ) из соединения формулы (Ч) .

38 г соединения формулы (V) вместе с 50 г иодистого натрия суспендируют в 100 мл морфолина. Смесь кипятят с обратным холодильником 3 ч,затем охлаждают до комнатной темпер".òóðû. После выпаривания растворителя смесь смешивают с 200 мл 2н.соляной кислоты, за- ( тем с небольшим количеством метанола для растворения. Реакционный раствор дважды экстрагируют эфиром 100 -мл.

Водную фазу смешивают с 200 мл 2н. раствора едкого натра, насыщают хлористым натрием и затем экстрагируют 1F

5 раз эфиром (100 мл). Эфирную вытяжку сушат над сульфатом натрия, осветляют активированным углем и отсасывают на нутч-фильтре через Теорит.Концентрируют в вакууме, получают 17,92г gg маслянистого продукта, 61Ъ от теории.

С., К2У 06

Мол.в. 297. 35; (д) +42 (в метаноле, L

Пример 3. Получение 3 — l4 (2пиридил) -1-пиперазинилметил)-4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2, 0 — диоксатрицикло (4, 3, 1,0 )декана (X I Х) из соединения формулы Ч

38 r соединения формулы V вместе с 39 г 1 †(2-пиридил)-пиперазина и

50 г бикарбоната натрия суспендируют в 100 мл диметилформамида и затем кипятят с обратным холодильником 8 ч, после отсасывают на нутч-фильтре че35 рех Теорит и промывают метанолом, фильтрат концентрируют в вакууме.

Остаток после выпаринания растворяют в 200 мл метанола и смешивают с раствором 8 г гидроксинатрия в 10 мл воды, затем оставляют на 10 мин при комнатной температуре, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и растворитель выпаривают, остаток подщелачивают 2н. раствором едкого натра и экстрагируют хлороформом. Объ- 4 единенные эфирные экстракты обрабатывают сульфатом натрия и осветляют активированным углем, отсасывают на нутч-фильтре через Теорит. Очищают хроматографией на силикагеле элюентом (50%-ным эфиром в гексане). После концентрирования элюата и растирания остатка н метаноле продукт кристаллизуется.. Отсасывают и промывают метанолом, получают 29,0 r белого кристаллического продукта, 77,73 от теории.

Nd 22930++

Мол. в. 373,45; т.пл. 130-132 С;: (д.) 0 (в метаноле), Пример 4. Получение 3-(N N-диэтиламинометил)-4 Р -окси-8-меток- 40 си-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,, 1,0 )цекана (XX) из соединения формулы (V).

38 г соединения формулы (V) вместе с 50 r бикарбоната натрия суспендируютб5 в 200 мл диэтиламина. Сме" b в тугоплавкой трубке выдерживают 6 ч. при

150 С в масляной бане, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 4 r гидроокисинатрия. в 10 мл воды и 100 мл метанола. Выстаивают 10 мин при комнатной температуре, к смеси добавляют 6 мт уксусной кислоты . Растворитель упаривают, смешивают с 10 мл эфира, смесь растворяют в 100 мл воды, смешивают с 40 мл 30Ъ-ного раствора едкого натра и встряхивают. После отделения эфирной фазы водную фазу экстрагируют трижды по 100 мл эфира. Объединенные эфирные фазы высушивают над сульфатом натрия и осветляют активированным углем. Отсасывают на нутч-фильтре через Теорит, промывают эфиром, фильтрат выпаривают сначала при

50вС в вакууме водоструйного насоса и затем при 100 С н вакууме масляного насоса в роторном испарителе, получают 32 г маслянистого продукта.

С 1.25 04- 2

Мол.в. 283,37; 9,) +48 (в метаноле).

Аналогично примеру 4 получают следующие в е -лестн а:

3- (N, N -диэтиламинометил) -4-оксо.-8-метокси-10-метилен-2, 9-диокс атрициклс 14, 3, 1, 0 (декан (X X I ) из 3-иод 7 метил-4-оксо-8-метокси-10-nI„qxvлен-2, 9 — диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 )декана (XX!)

С 582 И 04

Мол.в. 281. 34.

3-(М, N -диэтиламинометил j -4 Р -ок— си-S -метокси-10-метил ен-2, 9-диокс атрицикло (4,3,1,У декан (ХХАХ!) из 3-иодметил-4 -окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 /де к кана (XXII).

Q5825N 0

Мол. в. 283,:36.

Пример 5. Получение 3-пиперицинометил-4 Р -окси-8-метокси-) 0-метил-2,9-диоксатрицикпо (4, 3, 1,0 (дека)г на из (I V) .

Аппаратуру для гидрирования продувают 10 мин азотом и 10 мин водороaом. Затем заполняют водородом.

В колбе для гидрирования 100 r влажного никеля Ренея ополаскивают метанолом и при перемешивании и при незначительном избыточном давлечии предварительно гидрируют примерно 2мин при комнатной температуре. После введения раствора 180 r соединения формулы I V в 250 мл метанола в колбу для гидрирования раствор промывают

20 r гидроокиси натрия, растворяют в небольшом количестве воды и охлаждают до комнатной температуры, затем розбавляют 5-кратно метанолом и охлаждают до комнатной температуры. При паремешивании и незначительном и: быточном давлении смесь гидрируют 30 ми.. при комнатной температуре. Посл. пракра791242 щения поглощения водорода смесь отфильтровывают на нутч-фильтре через

Теорит и промывают метанолов .

Добавляют 30 мп уксусной кислоты и выпаривают при 60 С, охлаждают до комнатной температуры, остаток обрабатывают эфиром и растирают с

250 мл силикагеля (размер частиц

0,2-0,5 мм) . После выпаривания растворителя при 50 С, остаток растворяют в н. гексане и концентрируют при

60 С. Остаток фильтруют 500 r силикагеля в колонне (размер частиц 0,2 0,5 мм) сначала с 1 л н.-гексана, затем с 1,5% диэтиламина в н.гексане . Фильтрат выпаривают при 60 С, получают 150 r маслянистого продукта формулы II

«- 6 йф7й 4 в

Мол.в. 297, 399; f4 ) 0 (в метаноле) .

Аналогично получают соединения, представленные в табл. 2 °

3-Морфолинометил-4 ф -окси-8-метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло— (4, 3, 1, Р текана (Х Х ! ), 3- (4-Метил-1-пиперазинилметил)-4 Р> -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3, 1, й)цекан (ХХIV)

Ьч

3-Пирролидинометил-4 р -окси-84,—

-метокси-10 d, -метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 7декан (ХХН)

3- (4-Фенил-1-пиперазинилметил )—

-4 р -окси- 8-метокси-10-«)«етил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 1декан (XXV )

3- (4-Оксиэтил" 1-пиперазинилметил)

-4 р -окси-8-метокси-10-метил-2,,9.-диоксатрицикло (4, 3, 1, У)декан (Х ХН I

3;(й й,N-ЖриэтилэтилендиаминомеI тил)-4 -окси-8-метокси-10-метилЯ

-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 7декан (XXVI l 1)

3- (й-Бензил-й-метиламинометил)—

-4 -окси-8-метокси-10-метил-2,9М

-диоксатрицикло (4, 3, 1, о 7декан (ХХ X)

3- (N,N-Дибутиламинометил )-4 pi— окси- 8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1, У)цекан (ХХХ)

3-Гексаметилениминометил-4 Р -окси-8-метокси-10- летил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 ) декан (ХХХ«)

3-(3-Индолинометил)-4 р -окси-8-ме токси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3,1,0 ф екан (ХХХ I )

3- (4- (2-Пиридил) -1-пиперазинилметил)-4 р -окси-8-метокси„-10-метил-2,9

-диоксатрицикло(4,3,1,0 Ъ«екан (XXXII

3-Пирролидинометил-4 ) -окси-8-метокси-Щ-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, (У декан (X X X I V )

3-Пиперидинометил-4 В -окси-8-метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У декан (XХXV)

3- (N, -Дибу THJ«BMHHQMBTHJI-4

-окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У7декан (XXXV I )

3-(N,N-Диэтиламинометил)-4 в -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У7декан (XXXV I I ) Пример. б. Получение 3-(N-метиламинометил)-4 -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 j ,декан-моногидрата (ХХХНI!!)

16 9 г 3 (N бензил N-метиламино метил)-4) -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0)декана растворяют в этаноле, гидрируют с помощью водорода при использовании 5,0 r окиси палладия. Продолжительность гидрирования 2 ч. После прекращения поглощения водорода смесь фильтруют на нутч-фильтре .через Теорит и промывают. затем этанолом. Выпаривают фильтрат, кристаллизуют из смеси хлороформа с эфи3Я ром 11 г дебензилированного соединения (84% от теории). Кристаллы промывают эфиром и высушивают на

Сан2 и04+ Hgо

Мол. в. 261, 30; т. пл. 161-164,С, ;щ fd) -25 (в метаноле) .

Пример 7. Получение 3-пипериD динометил-4 (-фенилкарбамоилокси8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3, 1,0 7декана (ХXХ!Х).

Ъ7

5, 0 г соединения формулы (Н ) растворяют в 10 мл хлористого метилена, смешивают с 3 мл фенилизоцианата и

680 мг фенилртутьацетата в качестве катализатора, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1-2 ч.

30 Добавляют 5 мл метанола, смесь выпаривают. Остаток растворяют в эфире и обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем. Отфильтровывают, промывают эфиром, выпаривают, полу35 чают 6,27 г кристаллического фенилкаобамата (90Ъ от теории).

C23HЬЛ05 О

Мол. в. 416,52; т. пл. 81-86 С.

Аналогично получают вещества представленные в табл. 3.

40 3-Гексаметилениминометил-4(-этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У декан (XL )

3- (4 — (и -Хлорбенз гидрил) -1-пиперазинилметил -4 -этилкарбамоил-8-ме45 токси- 10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0")декан (ХL )

3- (4-Метил-1-пиперазинилметил)—

-4 -фенилкарбамоилокси-8-метокси-103, и

-метилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0

50 декан (X L I )

3-(4-(2-Этилкарбамоилоксиэтил)—

-1-пиперазинилметил)-4! -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло- (4,3,1,0 7-декан (XLIII)

3- (4-Пиридил-2-(1-пиперазинилметил)-4 pl -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 «цекан (XL I V)

3- (4-Метил-1-пиперааинилметил )—

-4 (-этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 7 декан (XLIV)

3-(й,N,й-Триэтилендиаминометил)-4(-этилкарбамоил-8-метокси-1« -метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 J де5. )

65 кан (XLVI) 791242

С ЗН31?4 0

Мол.в. 116,09; т.пл. 99-102 C.

3 — (4 — (2-Бензонлоксиэтил) -1-пипераЗи нилметил -4 4? -бензоилокси-8-метокси3,7

-10-метил-2, 9-диокс атрицикло (4, 3, 1, 0 J> декан (Су! )

С31Н3 4д Ор

3-Пирролидинометип-4 (3 -изопропилкарбамоипокси-8-мет?кси-10-метилен-2,9-диоксатрицикпо (4,3,1,0 )декан (XLVI I )

3-Пиперидинометил-4 d, -аллилкарбамо илокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 декан (xLv I I I )

3-Пиперидинометил-4 d. -изопропилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 декан

3 (XLIX)

3-Пиперидинометил-4 (-этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2,9-ди-. оксатрицикло (4, 3, 1, У декан (L )

3-Пиперидинометил-4 Р -изопропилкарбамоилокси-8-метокси-10- аетиле н-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 декан 15 (L!)

3-(Н,N-диэтиламиноэтил) -4(3 -аллилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен.Ь?

-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, o )äåêàí (LII) 20

3- Пипериди нометил-4 !3 -аллилк ар бамоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 декан ? г (С! !)

Пример 8. Получение 3-морфолинометил P -áåнзоилокси-8-метокси-.".О-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 @esca!4a (L I V)

3,73 г соединения формулы (Н) растворяют в 15 мл пиридина, смешивают с 7,05 r бензойного ангидрида и кипятят 2 ч с обратным холодильником. Добавляют хлороформ, смесь встряхивают с 2 н. раствором соды. Органическую фазу промывают водой и водные фазы по отдельности дважды экстра-З5 гируют хлороформом. Органические экстракты обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем и фильтруют на нутч-фильтре через Творит. Фильтрат выпаривают, остаток хроматографичес- 40 ки на силикагеле 50%-ным эфиром в н.гексане в качестве элюирующего средства. После выпаривания элюата 2,9 r бензоата кристаллизуют из изопропанола, что составляет 57% от теории. 45

CL! II N Q

Мол. в. 403, 45; т. пл. 120-121 С, f4 j +60 (в метаноле).

Аналогично примеру 8 получают:

3- (4 — Пиридил-2 ) -1-пиперазинилметил) -4 pi -бензоилокси-8-метокси- 0—

50 метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, Qeкан (!Л)

С27 31 3 5

Мол.в. 477,54.

3-(4-Метил-1-пиперазинилметил)—

-4 р --бензоилокси-8-метокси-10-метипен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, !Т)декан ,7 (LVI) Мол в. 550, б 3.

Пример 9. Получение 3-гексаметилениминометил-4 (3 -ацетокси-8-метокси-1() -метил-2, 9-диоксатрицик— ло (4, 3, 1,0 )декана (LV I I I ) из 3-гексаметилениминометил-4 I3 -окси -8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, О" цех ана.

Зг 3-гексаметилениминометил-4 Pi—

-окси-8-метокси-1,()-метил-2,9-диоксатрицикло-(4,3,1,0 !декана растворяют в б мп уксусного ангидрида и смесь оставляют на 30 мин при комнатной температуре. После добавки хлороформа смесь .встряхивают с 2н. содовым раствором. Органическую фазу промывают один раз водой. Обе водные фазы по отдельности экстрагируют дважды хлороформом. Объединенные органические экстракты обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем. Остаток после отсасывания и выпаривания очищают хроматографически на окиси алюминия с помощью 50Ъ— ным эфиром в н.гексаФз, затем эфиром и, наконец, 10%-ным метанолом в эфире. После упаривания элюата получают 2,2 г маслянистого ацетата: что составляет 67,8Ъ от теории.

С!9 Н3 4 05 21 ?

Мол. в. 337,44; (d) +О С (в метаноле) .

Пример 10. Получение 3-гексаметилениминометил-4 !3 -пропионилокси-8-метокси-10- !етил-2,9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 )декана (L X ) .

2, 74 r 3-гексаметилениминометил-4 )b -окси-8-метокси-10-метил-2, 9диоксатрицикло (4, 3, 1, О декана растворяют в б мл пропионового ангидрида и выдерживают 30 мин при комнатной температуре. После добавки хлороформа смесь встряхивают с 2н. содовым раствором. Органическую фазу обрабатывают сульфатом натрия и активированным углем. После отфильтровывания и упаривания органической фазы получают 950 мг пропионата, который кристаллизуют из изопропанола, что составляет 29,4% от теории.

С? Н !4 05

Мол.в. 367,47, т.пл. 52-54 C

Щ +О (в метаноле).

Аналогично примеру 10 получают следующие вещества.

3-(4-(и-Хлорбензгидрил)-1-пиперазинилметил -4I3 -пропионилокси-8—

-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицик. ло (4, 3, 1, У дядек ан (L Х ) .

С31Н37!4 С 0

Мол.в. 552,78.

Пример 11. Получение 3-пиперидинометил-4 Р --окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4, 3,1,0 )декангидрохлорида (LX!).

5 г соединения формулы (ц) растворяют в 50 мл эфира. Через раствор пропускают сухой газообразный НС1 до тех пор, пока не будет образовы791242

60 ватьСя осадок. После удаЛения эфира, путем дек ант ации, ос адо к обр аб атыв ают не содержащим НСЗ эфиром и растирают. После отсасывания, промывки эфиром и высушивания получают 5,4 r кристаллического гидрохлорида, что

3 составляет 97% от теории.

Н NCgo+

Мол.в. 333 86," т.пл. 182-188 С, Je) .— 18 (в метаноле) .

%налогично получают вещества, представленные в табл. 4.

3-Пирролиди нометил-4 р -окси-8-метокси-10- метил-2, 9-диоксатрицикло(4, 3,1,д)цекангидрохлорид (LXII)

3-Морфолинометил-4(i -окси-8-меток". си- О-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, И

1, У цекангидрохлорид (LX I I ) .

3-(4-Фенил-1-пиперазинилметил)-4 jb -окси-8-метокси-Ц -метил-2,9-ди оксатрицикло-(4,3,1,0 декандигидрохлорид (LXIV) Яо

3-Гексаметилениминометил-4 р -окси-8-метокси-10-ацетилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0"1декангидрохлорид (LXV)

3-Пиперидинометил-4 р -фенилкарбамоилонси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло-(4,3,1,0 1цекангидрохлорид (I XVI)

3-Гексаметилениминометил-46-окси-8-метокси-1)-метил-2,9-диоксатрицикло- (4,3,1,0 )цекангидрохлорид (LXVI!)

3-(1-Индолинометил| -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 1цекангидрохлорид (LXV!I!)

3-(1-Индолинометил3 -4 Р -окси-8- З5 метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло

, 3, 1, О екангидрохлорид (LX! Х)

3- (4- (n-хлорбенз гидрил ) -1-пиперазинилметил) -4 5 --этил-карбамоилокси-З-метокси-10-метилен-2,9-диоксатри- 4() цикло (4,3,1,0 1цекандигидрохлорид Ь (! ХХ)

Пример 12. Получение 3-пирролидинометил-4 Р -окси-8-метокси-10г 4 метилен-2, 9-диоксатрицикло I4, 3, 1, О 1де 4 кангидромалеинат (! ХХ() .

3, 3 г соединения формулы (I V) растворяют в 20 мл эфира и смешивают с раствором 1,4 r малеиновой кислоты в эфире. После удаления растворителя декантацией остаток обрабатывают эфиром и растирают. Отсасывают, промывают эфиром и высушивают, получают

4,4 г малеината (IV), что составляет 90,2В от теории.

С„q N08 ., О

Мол. в. 397, 4 3; т. пл. 155-157 С, (d,, +8 (в метаноле) .

Аналогично получают соединения ,приведенные в табл. 5.

3- (4-Метил-1-пиперазинилметил)—

-4 и -окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1, У1декандигидромалеинат (LXXI!)

3-Пирролидинометил-4 Р -окси-S-метокси-"О-метил-2. 9-диоксатрицикло

65 (4, 3, 1, О 1декангидромалеинат (LХХ I ! ) 3- (4- (п -Хлорбенз гидрил ) -1-пипера- зинилметил).-4 р этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У 1цеканди гидромалеинат (LXX I V)

3- Е4-Метил-1-пи пер аз и нилметил7—

"4 -фенилкарбамоилокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 !екандигидромалеинат (!.ХХЧ)

3- Е4- (2 -оксиэтил ) -1-пиперазинилметил) -4 Pi -окси-8-метокси-1Ц-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )декандигидромалеинат (LXXVI).

Пример 13. Получение 3-пиперидинометил-4 -окси-8-метокси-10—

3,7

-метил-2, 9-диоксатрици кло Е 4, 3, 1, 0 1 декангидротартрат (LXXV ! )

150 г соединения формулы (1!) растворяют в 150 мл этанола, смешивают с 75,0 г gw/

50 С. о

При выпаривании раствора при 60 С выкрист алли зовыв ают гидрот арт арат .

Упаривают кристаллы, обрабатывают эфиром, отсасывают на нутч-фильтре и промывают эфиром. Сушат в вакууме при 50 С, получают 203, 6 г продукта белого кристаллического гидротартрата общей формулы (й), что составляет 91% от теории.

С20! З Н 01 1

Мол.в. 4Я.46; т.пл. 178 С (по кофлер у ), Е ц уев в оде) .

Аналогично получают сл едующие соединения приведенные в табл. б.

3- (4- (и-Хлорбенз гидрил ) -1-пиперазинилметил) -4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло j4, 3, 1, О цекандегидрот артрат (L X Х V ! I )

3- (4- (и -Хлорбенз гидрил ) -1-пиперазинилметил1 -4 р-ýòèëêàðáàìoèëoêcu-8-метокси-10-„метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, О")декандигидротартрат (LXXIX)

3- (4-(n-Хлорбензгидрил)-1-ииперазинилметил -4 Ь -пропионилокси—

-8-метокси-10-метилен-2 9-диоксатриI цикло Е4, 3, 1, О /декандигидротартрат (LXXX)

3-(4-(2-Пиридил)-1-пиперазинилметил)-4 р -бензоилокси-8-метокси-10—

-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 7 декантригидротартрат (LXXX )

3-(4-Метил- 1-пиперазинилметил)—

-4 Р-бензоилокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, О 1декандигидротартрат (LXXX I ) 3- f4-(2-этилкарбамоилоксиэтил)-1-пиперазинилметил -4 -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло f4, 3, 1, О декандигидротартрат (LxxxII!)

3-(N,N, ×.-триэтилэтилендиаминометил)-, ъ -этилкарбамоилокси-8-метокси-10-когтил-2,9-диоксатрицикло(4,3, 1,0 1декандигидротартрат (LХХX!V) 13

791242

3-пиперидинометил-4 jjl,-oKcH-8-Метокси-1Я-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1, У цекангидротартрат (LXXXV)

З-пиперидинометил-.4 -изопропилкарбамоилокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло f4,3,1,0 1декангидро 7 тартрат (LXXXV! )

З-N, N: -диэтиламинометил-4 -окси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, д декангидротартрат (LXXXVII)

3-пиперидинометил-4 -аллилкарба- © моилокси-8-метокси- 0-метил-2 9-диQ7

l оксатрицикло (4,3,1, У)декангидротартрат (LXXXVIII)

3-N,N-диэтйламинометил-4 -аллилкарбамоилокси-8-метокси-10-.метилен- 15

-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, У)декангидротартрат (LXXXIX)

3-N,N --дизтиламинометил-4-оксо-8-мегокси-10-метилен-2,9-дисксатрицикло (4,3,1,0 екангидротартрат (ХС}, Щ)

3,7.

3 -морфолинометил-4 j -окси-8-метокси-10-метил вЂ,.9-диоксатрицикло (4,3, 1,0>7)декангидротартрат (ХСI) ,3-пирролидинометил-4 -окси-8-меток си-10-метилен-2,9-диоксатрицикло 25 (4, 3, 1, 0 )декангидротартрат (ХС I I }

3-пиперидинометил-41.-окси-8-метоктокси-10-метил-2 9-диоксатрицикло — А7 !

14, 3, 1, 0" )декангидротартрат (ХС! i. I )

3-N, N -дибутиламинометил-4 -окси-8 — метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 )декангидротартрат. (ХС I V)

37

Пример 14. Получение 3-аминометил-4) -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0з )декана (ХСIV) 35 а) Получение 3-азидометил-4 Pi -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 )декана (Х С Н ) из

3-иодметил-4 Р -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 40

1,0 )декана (V), 14 г соединения формулы (V I 3 I ) растворяют в 100 мл триамидгексаметилфосфорной кислоты и смешивают с

30 г азида натрия. При сильном пере- 4 мешивании нагревают 4 ч при 1000С.

К раствору добавляют 600 мл эфира и органическую фазу промывают 5 раз по

150 мл воды. Объединенные водные фа- . зы встряхивают с эфиром. Затем объе- 0 циненные органические фазы высушивают над сульфатом натрия. Отфильтровывают и промывают эфиром, фильтрат сгущают в роторном испарителе при

50 С. Получают 11,5 г продукта в виде бесцветного масла.

С,„Н 70 "3 0 0

Мол.в. 295, 33," &3>-57 (в метаноле) б) Получение 3-азйдометил-4 Р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксагрициклоf4,3,1.,0"7)декана (XCVI) из щ

3-азидометил-4 Р -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3, 1,0 )декана.

10,55 г 3-азидометил-4 Р -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2,9-диокса- 65 трицикло (4, 3, 1, У декана растворяют в

250 мл эфира и смешивают с раствором

1,5 г гидроокиси натрия в 70 мл метанола, Раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем ледяной уксусной кислотой доводят до рН 7, упаривают в вакууме водоструйного насоса. Остаток обрабатывают водой, водную фазу высаливают с помощью сульфата аммония и экстрагируют эфиром.

Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в роторном испарителе при 50 С. Получают 7,9 г продукта в виде бесцветного масла, что соответствует 87,2Ъ от теорий.

С,.(Н,ф 0.„

Ф

Most. в. 253, 26; Гф-10 (в метаноле) в) Получение 3-амйнометил-4 р-окси-8-метокси-10-,метилен-2,9-диоксатри» цикло (4,3,1,У) декана (XCVI 1) из

3- азидометил-4 Р-окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 ) декана

17,7 г 3 -азидометил-4 р -окси-8-метокси-10-метилен-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )декана растворяют в

700 мл метанола и смешивают с 35 мл

80Ъ-ного гидразингидрата. Затем добавляют 1 г никеля Ренея и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение часа. Катализатор отсасывают через асбест и фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса при

50 С. Остаток растворяют в бензоле, фильтруют и после отгонки растворителя перекристаллизовывают из эфира.

Получают 15,3 r продукта в виде бесцветных кристаллов, что составляет 94,6Ъ от теории.

С 1$zN0а

Мол. в. 227,62, т.пл. 108-109 С

-37 (в метаноле) .

Пример 15. Получение 3-аминометил-4 Р --окси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )-дека57 на. а). Получение 3-иодметил-4 Ijj -окси-8-метокси-10-ацетилен-2,9-диоксатрицикло (4, 3,1,0 ) декана (XCV(I I ) из 3-иодметил-4 Р> -ацетокси-8-метокси-10-метилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 7)декана (Ч), 38 г соединения формулы (ч III) в 250 мл метанола смешивают с 4 r гидроокиси натрия в 50 мп метанола и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 500 мл воды, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой, смешивают с сульфатом аммония до насыщения и экстрагируют эфиром.

Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и промывают эфиром, объединенные органические фазы упаривают в вакууме при 50 С. Получают 36,64 г продукта в виде бесцветного масла, что составляет 94,5Ъ от теории. ъ "1ьОя3

791242

Мол. в. 338, 15", (Ц "+13 (в метаноле). б) Получение 3-иодметил-4 jb -окси -8-метокси-10-метил-2, 9-диока атрицикло (4,3,1,0 j декана (XC I Х) из 3-иодметил-4 -окси-8-метокси-10-у4етилен-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 0 декана. ... Д

75 r 3-йодметил-4 -окси-8-метокси- 0 - метилен-2, 9-диоксатрицикло f4 3, 1,0 !декана в 250 мл этанола смешивают с 6 r окиси платины (I V) в

100 мл этанола и гидрируют при комнатной температуре (поглощение водорода 5 л) . Катализатор отсасывают, раствор упаривают в роторном исцарителе при 50 С. Остаток очищают на силиКагеле смесью и.гексана с эфиром и перекристаллизовывают из смеси н.гексана с эфиром. Выход 69,9 г, что составляет 92,8% от теории.

С й,„О.З 4ол.в. 340,166 т.пл.. 92-93 С, (41 -35, Зо в метаноле,. в ) Получение 3-иодметил-4 -ацетокси-8-метокси-10-метил-2, 9-диокс атрицикло !.4, 3, 1, УДекана (C) .

20 г 3-иодметил-4 P -oRcH8-меток си-10-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 1декана растворяют в 20 мл пири.дина и 10 мл уксусного ангидрида и выдерживают в течение часа при КоМ натной. температуре. Затем реакционную смесь несколько раз выпаривают досуха с этанолом. Очищают через силикагель смесью н. гексана с эфиром получают 15,4 rвещества,,что составляет 68, 53 от теории.

Ср Н.юг 3

Мол. в. 332, 202; T. пл. 120-123 Cg (ЗЯЪ24,80 (в метаноле) . г) Получение 3-азидометил-4 -ацетокси-8-метокси- О-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, !Р1цекана (С )

15,4 г 3-иодметил-4 -ацетокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 1 декана растворяют в 100 мл триамидгексаметилфосфорной кислоты и смешивают с 31 r азида нат рия. Смесь перемешивают в течение часа при 100 С. Добавляют 600 мл эфира и встряхивают 5 раз с .150 мл воды. Водные фазы встряхивают 2 раза с эфиром и объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия., фильтруют и концентрируют в вакууме при 50 С. Получают 12 г продукта бесцветного масла (что соответствует 100В от теории)

С ЭН1ЗО МЗ

Мол. в. 297, 32;. Щ +31 (в метаноЭ ле). д) Получение 3-азидометил-4 ф—

-окси-8-метокси- 0-метил-2, 9-диокс атрицикло (4, 3, 1, 0 декана (С I I ) .

К 12 г 3-азидометил-4 !э -ацетокси-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4. 3,1,0 7)декана в 200 мл эфира добавляют 1, 5 г гидроокиси натрия в 20 мл метанола. Раствор перемешивают 10 мин при комнатной температч.—

16

rS

2S

SS

65 ре, затем BbUIHBBI0T в 200 MII ледяной воды, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и смешивают с сульфатом аммония до насыщения. Экстрагируют эфиром,.объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме.

Получают 10,7 г продукта в виде бесцветного масла, что соответствует

100% от теории.

C<

10,6 r 3-азидометил-4ф -окси-8-метокси-10-метил-2, 9-диокс атрицикло

4,3,1,0 >)декана в 200 мл метанола смешивают с 32 мл 80%-ного гидразингидрата. Добавляют 1 r никеля Ренея в 100 мл метанола перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток в воде раств оряют, раств ор подщелачивают гидроокисью натрия и затем экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные фазы высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме при 40 С. Получают 9,1 г продукта в виде бесцветного масла, что составляет 94,3Ъ от теории.

Сицлй 04 1х

Мол.в. 229,28, (<Ц1;9 (в метаноле) .

Пример 16. Получение 3-N, М-диметил ами нометил-4 Р -окси -8-метокси-10-метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1,0 ъекана (С Ч)

800 мг 3-аминометил-4 Р -окси-8-метокси-10-метил-2, 9-диокс атрицикло (4,3,1,0 1декана в 5 мл метаноЭ,7 ла. смешивают с 5 мл 37Ъ-ного растВора формалина и перемешивают 10мин при комнатной температуре. Добавляют на кончике штапеля никеля Ренея, гид- . рируют при комнатной температуре. По окончании поглощения водорода отфильтровывают от катализатора и выпаривают в вакууме досуха. Очищают хроматографией на силикагеле с помощью смеси хлороформа с метанолом. Получают

780 мг продукта, что составляет

86,9% от теории.

C»I O+ n

bio>I.в. 267, 332, т. пл. 85-86 С;

Мzl -32,5 (в метаноле) .

Пример 17. Получение 3- (1.-азабицикло (3,2,2) нонанил) -метил-4!э

-окси.-8-метокси-10-метил-2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 Ъ!екангидротартрата (CV).

7,6 r соединения формулы V вместе с 10 г бикарбоната натрия суспендируют в 100 мл диметилформамида, затем смешивают с 7,5 r З.-азабицикло (3,2,2)нонана. Смесь кипятят 6 час при 170 С на масляной бане, затем охлаждают до комнатной температуры.

791242

Смесь упаривают, остаток смешивают с 40 мл воды и 8 мл 30%-ного раствора едкого натра, затем экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира. После выпаривания эфирных экс рантов получают. 5,8 г 3- f1-азабицикло(3,2,2)нонанил)-метил-4 Р -окси-8-метокси-103,7

-метилен-2, 9-диоксатрицикло- 4, 3, 1,0 декана (С!Х)

5 S r соединения формулы (СIХ) растворяют в метаноле, добавляют 4 г никеля Ренея и 0,8 r гидроокиси натрия гидрируют водороцом. После прекращения поглощения водорода смесь отсасывают на нутч-фильтре через Теорит и промывают метанолом.

К фильтрату добавляют 1,2 мл ук- 13 сусной кислоты и упаривают, остаток растворяют в эфире и очищают хроматографией на силикагеле (размер частиц 0,2-0,5 мм).

Элюируют н.гексаном с 1,5 диэтиламина. Элюат выпаривают, получают

4,4 r кристаллического 3-(1-азабицнкло-(3,2,2)нонанил) -метил-4 pi -окси-8-MeToKcQ-10-метил-2,9-диоксатрицикло (4,3,1,0 декана.

4-г соединения формулы (CiV) растворяют в 8 мл этанола, за ем смешивают с 1,94 r L (+)-винной кислоты, которые растворены в 13,6 мл этанола.

После упаривания растворителя,и высушивания получают 5,7 г кристаллического (CV)

СЫ О о

Мол в . 487, 55," т пл. 78-81 С, Qj rr +7,7 (в метаноле).

791242

2О! д

Ъ3

Вф

1 ь (Ч

CD

Г1Ъ

+.Ю ч

Ю

1 I

1 I

1 J l ! 1 о

Й1

<Ч

М

Ю

° !1

РЪ

° -1 !1

М

° -! ! Ъ

Р Ъ

CD

tA

Ю

Ю

С1Ъ ф цр

РЪ (1Ъ

М кЧ

Ф щ. !

Ч (Ч

CD

1 3

Ю

1-1

РЪ

0Ъ

РЪ

М !

О\ Ч

Ю

IA Ф

Л" X

<-) E) Еп

Ю л

Т1

I (К

Ф

19. 1

Ы с4

X: (Ъ

И

X:

С.Э

1

1

1Ф

X:

EJ

Ю ф\ т

4>

1Ф) (-Э

CD е х

<.Э

Ю х

Ы

Ю е

Х ()

1

Ф I

CC.

Ф ! с

1 ,!

1 сС

13

I г

CD х

CD г

Ю т

CD х

1 Ф

1 а

1 ) х х °

1 01

1 но

1 1! g I ! Ф 1

I й!!!1

I !1Ц 1

I п3 „" 1

3а! О I

ue I

I

1 - — --

1 ее 1

I аС 1

1 I!

<й 1 .l.,!

\- 1

1Ч

СЧ !Ч Д Д

°;!1 CV

+ + о ! т

%3 !

l )

Щ

Ч)

C% ./ сч сЗ

ЧЪ

C1I

Э

CO (Ю ч о ч

ci

Ю

С )

Ch

Сч н

IA

1 ь С!

С0 3

Оъ

< Ъ

Г Ъ

ЮЧ о

И

Р о

ЮФ л

ССЪ т

С9 о

СС т о

С4 т о

<Сь т о

a+ т о о фЪ т

М

Ю т о т

Ю т

C) т

Ю х

) х

СЦ СЯ

Г

791242

1+ + о Ф ср .

Ъ

Ch Ch

Ю СЧ

Сс) ч! о . ю ф С! о ОС

Cl СС

X X о о

ССЭ

X. о о о о

X X

1 I

) х х

Ch т X!.

Сд

x/ а

Ю I., 1

Ю СЧ р1 Г ч-! -С 1

1

I л 1 с 1 с

t 1, СП 1

Ю„, 1 R

СС т 1

Д 1

I

X о 1

t

1,съ 1 т 1 о 1

Ю I

° f

1

1

1

1 т (Э т I

I !

1

1

1 х х 1 гз

Р ( С(» Ф

%-!

Ю ч

%-! (»

СЧ

%-( м г м

М (Х)

СЧ

СО Ф

° (» (М ( м

М

ОЪ

Оъ

СЧ м с(М и м

Р)

СС» с

С » о 4 о ие

»С о т ,1.» т

»л

Р(1( о г

С ( т

С»1

1 Э

»Ю т т

Ml

Ч

О»

ftl т

О»

<Е» т

ОЭ

Р» т

О»

»С» т

f»» т о

»С» т

О

С»

»Ю

X:

ОЭ

С»

»l1 т о

О

C) т

»С\ т

О

Ю т

D т

D т

С» т о

X о т о т о а

1

1 г I

a !

I (I

С 4

Х ч т и-3 ! () С,) ) х х

) х х

) х х х х х

) .х х х х х х х. (! ! !.1, !

Р(д !»-», I

1 !

1 3 (\ (° u

С. О

1 ° о

1 ф !

I ((((1 1! ° 1

I (((!

I о

С») f (СС

1 — — 1 !

I д

1 cr

1

1 !

1 СС

»в

1 (1 ф

1 (C

1 — — »

I с»»

I с

1 е(!

1 1

I (» I

1 и ! (» !,791242

О С»

»С» +

C(;(Ю,(z

С( т т о

ОС u"I

»Р»С» т

О О т z

1Р <С»

z z о о о о

z z о ч !

С»(D о

С»( ч

/ (25

Ю о о о

Ill t ч < о ч

Ю

D ч!

° ф Ф ж

М и и л

z z сиз р о ие (Cl х

СЭ

«О

X:

4Э ссС

СЗ сс1 х

С-) l т т

С Э о

Х о х

X

Х

X X х х х х х х х х х х. .x ..

Ц о а ч с4

-у (-Л

Ц

:о

Е (Ч Ф

° с с-1 сЧ

gA т ()

791242 с-с

«Ф с с с

С Ъ

Р ) с«Ъ

Ф.Э о. Ф о

Э сс т ссЪ х

4Э

РЪ

CO

Р3

) х х х

О\

Р1

М (Ch

CV с« ° т

С) о

) х х х

° Ф

«

t4 с с

О1

«й с-с

«Ф

M ф.

Ю

Ж

tn ссъ

X: (Э о

27.791242 28

I! +

«О

Р )

+ (!I

Р3

° . в

1

И

0 ! о, се

3х3

ЕЮ (33 (0 (-((-1 ь

Ю

О (! (Г(М Ф

«0

° 3! и (33 I

Я 1

Х

СО ю

Ol

Р) (! (О ((!

«О (! ) ("Ф ((3

М о ((3. Ф

00 ь. ((0 (О (Г(С0 3

М

-.о (O (1 i!!

l (((О,(, (( (f1 о«3 (((Ю„, л о+

Ф!

-( ц!

С3(Д х (е(О(3 ((( Ч

« 3((2 (3

«У

3ь.

I а

1 I

1 +

I ð с !

i 3

3 (! . — —

t l

l р 1 ! (к I

I . I

1 I

I 1 ((° х (-2 х

CJ о

Ф (к l

I 1

1,I

I,! т

«(М

1 х! Д

C( (Э о

© (.г)

Л..

«( (1

1 л=

2Е

Ю (>

Ю ((( т

«3

1 х а о о

О ((( т

М

1 т л«

Ю (.Э

Cl (n х (I

LJ

X:

4Е о (.Э о

1

I ce

1 (3!(Ъ) 1 х х

1

3

1

I

1

1 !

1

1 ((3 1

Х(3!

Д(Ц (б Р 1

3à1 .0,О i ов!

I (((,((, ° (((((! !«! х X X. х :к

М . (.Э (1 (.Э CJ о о С1 Ю

D

fD

° u

CO Ф с

С»

00 м

10 Ф с

CO ! м

tA Ф с

fO м

Ю Э с

Ч»

00 Itf с

00 м ч

О01 и о Ъ е

Ю, т! т о фЪ х

1Э

z о

1О

1Э

Ю 4) т

1Э

С» о о (Ю т о

<1Ъ

ФЗ о

v, 1 .г

1-1

1 л

О о

D,0 и Г

1 х а о

D н х 4 г о

1 т к

С1

) х

-Л х!

I

Х 01

1 м IA (Ч Сс!

%-! %-1 О у

791242

° 1

О О

ЦЭ ЯЧ

° фЭ tlat

X о о: о М х t4

° .Э х

° Е

Ю о

D х

-Э

:ЪС.

1 1

1 % т т

ОЭ о

МЭ с1 I с

Ю I

1О I м

I I

t

I и

С),! !

Я !

0I оэ I

1

1 с!

Х I

v !

I

I

I (1

Э<1 I о 1 о

I х. !

I!! 37

CO

»4

I 1

Г 4

»4

%-»

;О

r4

CO

Ю ю

Г 4

<:Э 4

»4

Ю м

» 4

LC»

ГЧ

4 4

Ю сО

»-»

»Л

Ю

»4 4 с4

CO Ф

\ 4

I

CO

О»

»»

Ю

Щ

0 » 4

»Л 4

CO

»4 \ с4 м м

СО

М м м м м

ОЭ

ОЪ

Г

М

° 4е

».Э

° У

Г» х

Jl

»Ф

» 2

r! х

If) х х

» ) рА х

»Э х )

Ю х

» Э

Ю х

» Э

»»\ х

» Э

D х

»»

Ю х (Ю х с; х

Ю х

D х

Ю х

Ю х

D х

z о о

O х

) х

O х х

4 х

4 х

1 и о

I ° 1

1 -» I

I 1 — — -»

1 1

I 1

1 . I

Ы еО11

1Э 1

OI4I

1 K 1

1 /

1 1

1 Ы 1

I »4! I

Х»4!

О. 1

»б

3 а! о!

ue!

1

I л 1

CC 1

+ 1,4> I

1 1

1 I

1 1

1 I 0 1

1» I

I 1

1 1

1 1

1 I

1»

I I

Г Ч

I I

1 g 1

1»х I

1 I

\= —

1 I

1 I

1 1

»»» ! ы 1

I 1

1 Л

1 1

1 1

1 CI 1 ю

1 1 —.1

1 I

1 I

1 1

I I ! I

1 1

I 1

I I г

1 ы 1

1 I

1 1

1 I

1 1

1 1

I I

I Е 1

1 й. I .1 1

1 I

791242

44)

» >

Z4

z+

»Э Ф

Ю»4 ъ 4

Е„4 х с» »

+

» )

2»

Ю

»Ч л р

»»>

Ю г 1 т

Ъ х

»»»

» ф 0 и"»

CO O

1 »4.» с4 ».О

»м м

Ю (> х

O х

» (.Э х х

791242

1

1

I I

1 1 в о

Ю Ю

С"Ъ %

+ +

4А1

1.1 I о

Э о х

A о и Ф -l

tfi

С 1 !

LQ

Р )

Р 3

Р1 ч 4 н

Ch

° u рО о

Ф !!3

ы I ф I

Ц 1 о

Е 1

1 р

CO

О 1 сР л

Ю

°, (Ч

Ю

1О

Щ ct сР (Ч

М М

0 Ю в

С ) OQ

I 1

I 5

Х ra!

1 C4+I и! у1

1 1

> о! ие

4;

«ф л

ЧЭ

°

Ф сА

C)

О"

«4

Ю

СЧ

t т

О х

I л

1 < — — -3 сА х

О) 0 1

О« сА ,х < Э

C) 1

CA л

О

Ю) х

ОЭ

l

I сй л

О«Ч

Х л

Ю

ОЭ

I

1

I

I ! !

1

I

CFI оС

I о о

Ю т

C) I

I с! I

Х 1

I I.

1

CV!

1

Ф- — — -3

ll)

«,!

1 г

c«: .1

) х I х я

) х х

) х х

I

t» 1

I 2 N I

1 1 х х !

М х

СЧ ! х

ОЭ

ОЭ ц %) Ф

+lO p>

XtP ч

4 (> () 1,I

l е

Ю I д I !

v I с

1

1

i х

О 1

1 х I

I (a

Ю I

1 х I

I зв

791242

37! с

<с! <Ч о 0

Ю сй

;!

+ +

О

1О

+ 1 о

Э о х

0 о

«1

О !

СЛ

CO л

ICI

«О л л с 1«

О3 л

О1 л

«Г\ л

Г л 4 с

1«Ъ

Ul

О1 Ю

«-1 (с! с л < О

О1 1О л ОЭ

C)

CCI с л

1с!

Ch л

ICI с л

«-1 л

«ч о

««Ъ т

Оз Г

Ю и т Ф т

«««

«) сГ

cV cM т т

О О

»« т

\ т

О>! I

1 1

1«) т

О

C) (A

О О) о о

««Ъ т

11

Ю фВ т

««Ъ т

О

««« т

О

Qo

C)

C) т я»

Ю

1 о

I о о т

1 ч !

1 х т

С .) ) х х х

3 х х х — 3 х х х х х х

Л х х х

I И 1 O

:с .- X х

e I х х

1 3 о

С1 .э = ., CD- M

P.

I eI 1

КЦ!

1 -1

1 «6

Ц

I Я

» — — «

1

1 X IIII ! О, 11 у Ц

>. oi

V el

I !1

I 1

1 1 .Л!

1 сс

1 В

1 1

I йЕ !

1 — — «. I c

I 1, 1 — —.1

I I

1 IQ

l а.

0 л о о

CJ О

»!

О З"

1 Ф

Ю

ОЭ

« т ф«

«Ф т ф« с!

4 ) I

Ъ. ч у

I и (( т т

О2 «) ««« т

Ю

«

Ю г л-

1« т

Л1

1CI т

1 (1 т т

Ю

О)

Ю \ ц1 т

«ч «

/

I с4 т )

X

«««

1 сз —

79 1242

40! а.-1 о

Ch

r4

Ю

1 ° о ф,!

«-1 с!

+ +

««« Р.

° а о

+ с

«А (с!

R о

«!! о х

0 о

О о

Ж е

О« о

Ю

«I«

CO

° Ф«

° v î

« «1

1Ч

«-4

<Ч н

«А

О\

С 1

Ю

««1

« 1

«о

1. "« с

СЧ

«"Ъ

Й! л

\ тЧ

Ill

Ю lA с о

1"1

«Г«

«А

« с

«««

Р ) 3 о о о

«

Ф « ,м о о

Н

z z

-Ф

Ф« Оъ

„ Ч са, D о

zd

«1 х о " л

3 х о

И о с г

CI

«Р, QL х )

«Э

«1 ф х о т«!

««l х х о «-«

«ФЪ х о

z:

«1 х о х о о

««3 х о

С1

««Ъ х о

««Ъ х

«-Э

Ю ««« х

Ю сО х

«1 о х

Ю х о х

D х ««!

Д оО

О!

««

О1

z О

1 н

u о о х о о х о а о ж .4 э Сэ т.1

N/

1 2 ! I

М ц)

Х

Q /

1 (0 х х х х

Л

) х х х

«!

«-Э х

O х х х

«1

) х х х х х х, «

О1 х о х

1-1 х о х х х X z х х х х с«1 т 1

«-«1

1«1 1 сй 1

1

o !

1 х !

«««! х ф I о I

I!

z о

1

1

1 I

«» 1,Ю I

1 х I

I

I

I

1

a и„, I!

1

Формула изобретения нс„

CH -Х

СН

Н „(Й), Составитель И.Дьяченко

Редактор М.Ликович Техред Н,Яабурка Корректор Г.Назарова

Заказ 9110/73 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения производных

У

2,9-диоксатрицикло-(4,3,1,0 )декана общей формулы

1 "8 где R< — остаток амина формулы; N < где R u R — одинаковые или раз8

8 9 личные, алкил с числом углеродных атомов 1 — 6 или бензил, или R — остаток амина формулы

Г 1 й, где R связь, одинарный 10 или двойной мостик с числом углеродных атомов 1 — 2 в случае одинарного мостика и 2.углеродных атомов на каждый мостик в случае двойного мостика, или атом кислорода, или иминогруппа формулы= 8-Й„,, где

R — алкил с 1-4 углеродными атома11 ми, uU -окси-, а) -ацилокси- или

<@ -карбамоилокси-алкильный остаток, с 1-4 у гле родными атомами, фенил, пиридил или галобензгидрил, или R -1-индолинил, К -водород, а R >-оксйгруппа, ацилоксигруппа с алкйльным остатком с 1-4 углеродными атомами или фенильным остатком или карбамоилоксигруппа с алкильным остатком с 1-4 углеродными атомами или с аллильным остатком, или с фенильным остатком, или оба R и R3 вместе означают кислород, один из Кди R — водород, другой алкоксигруппа с числом углеродных атомов от 1 до 4, 10, 11 — двойная связь может быть гидрирована, или их солей, отличающийся

79 1242 4? тем, что 2;9-диоксатрицикло (4,3,1,0 декан общей формулы

3 где Х вЂ” иод, бром или хлор; К вЂ” водоf род, К вЂ” окси- или ацетоксигруппа и R+ и R имеют вышеуказанные значения,. подвергают взаимодействию с амином формулы где R< имеет вышеуказанные значения, при нагревании и при желании связь

10,11 гидрируют и/или соединение формулы (1), где R> — оксигруппа и

Rg — атом водорода, ацилируют HJIH окисляют до соединения формулы (Ij, где

R > и. R — образуют кислород, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс аминиро- вания проводят в среде апротонного растворителя, например, диметилформ35 амида или диметилсульфоксида или триамида гексаметилфосфорной кислоты.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что нагревание проводят при температуре кипения реакционной среды.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии основания, например бикарбоната калия или натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 460623, кл. С 07 0 311/04, 28.02.72.