Способ получения -замещенныхамидов -аминокарбоновых кис-лот

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

«»795456 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 05.05.77 (21)2478856/23-04 (51)М. Кл.

С 07 С 103/50

С 07 С 102/06

//A 61 К 31/16 (23) Приоритет — (32) 06 . 05 . 76

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) С1-1662 (33) BHP

Опубликовано 0701ф1Бюллетень Йо 1 (53) УДК 547 298 .1.07(088.8) Дата опубликования описания 10. 01. 81

Иностранцы

Ласло Фойер, Арпад Фурка, Ференц Шебештьен, Анико Хорват и йолан Херчель (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра (BHP ) PT" : (71) Заявитель (5 4 ) N -3АМЕЩЕН НЫХ АМИДОВ

LO -АМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к способу получения новых N-замещенных амидов

4) -аминокарбоновых кислот общей формулт (Х

5 н н - (сн ),„-со-NH - (сн )„-A, (1) где m и и независимо друг от друга принимают значения 2 или 3, а A обоз— начает группы — SOg -ОН или -0 -PO(OH) .

Указанные соединения общей форму- )p лы(1) являются биологически активными соединениями (понижают у крыс содержание сахара в крови, повышают уровень витамина А в сыворотке и повышают в легочной ткани куриного эмбрио- 5 на количество введенных меченых сульфат-ионов) и могут найти применение в медицине.

Указанные соединения общей формулы (1) получают по известному способу взаимодействием аминокислоты, аминогруппа которой защищена сложноэфирной группой, или ее замещенного фенилового эфира, предпочтительно и --нитрофенилового эфира, с аминной 25 компонентной (1),(2) .

Согласно изобретению, соединение общей формулы(П) й„ -нн-(сн ) -соон, (П) где m - ука за но выше, а К, обоз йачаЕт фенил- (С -С -алкокси) -карбонил, А или замещенный в случае необходимости нитрогруппой фениловый эфир соединения общей формулы (1I), вводят во взаимодействие с соединением общей формулы Pt.t) . кн — (сн ), -A, (й1) где п и A указаны выше, и полученное соединение общей формулы (1У)

R) -NH - (С Н ),т -СО-NH - (C H ) -А, (IV) где R, A m и и указаны выше, освобождают .от защитной группы R< посредсТВоМ гидролиза или каталитического гидрогенолиза.

Пример 1. 3 94 г (11 ммоль) паранитрофенилового эфира и -карбобензокси- 3 -аминомасляной кислоты растворяют в 75 мл абсолютного пиридина °

Приготовленный раствор охлаждают до ,температуры 0 С. Без дальнейшего охлаждения к раствору прибавляют по каплям 1,25 г (10 ммоль) таурина в

10 мл воды и затем добавляют к смеси

1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина. Реак.ционную смесь выдерживают в течение

72 ч цри комнатной температуре и непосредственно после этoro упаривают в вакууме при температуре 35оС. Полу795456 ченный остаток растворяют в 10 мл воды, раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем, с целью удаления паранитрофенола, производят экстрагирование диэтиловым эфиром .в экстракторе непрерын- 5 ного действия в течение 8 ч . Водную фазу упаривают в вакууме. С целью удаления триэтиламина остаток растворяют в 10 мл воды и раствор вводят в

Ф заполненную Дауэксом 50<2 (Н-цикл) хроматографическую колонку размером

20%2,2 см. Элюирование производят водой. Первые 150 мл элюата упаривают в вакууме при температуре 35оC ..

Полученный остаток сушат в зксикаторе над пятиокисью фосфора. В результате получают. 3,23 г (94Ъ) N-карбобензокси- $ -аминобутирилтаурина.

Пример 2. 1 30 г (5 5 ммоль)

N -карбобензокси-гамма-аминомасляной кислоты растворяют в 20 мл абсолютно- 20

ro ацетонитрила. Полученный раствор охлаждают до температуры (-)15 C н условиях, исключающих присутствие влаги ноздуха. Затем при перемешивании к раствору прибавляют по каплям 0,77 мм (5,5 ммоль) абсолютного триэтиламина и после этого 0,77 мл (5,5 ммоль) абсолютного триэтиламина и после этого 0,77 мл (5,5 ммоль) изобутилового.эфира хлормуравьиной кислоты . Реакционную, смесь перемешивают в течение 40 мин при температуре (-)15 С и затем смешивают с 1,4 мл (10 мчоль) триэтиламина, непосредственно после этого с 1,125 г (5 ммоль) дигидрохлорида цистамина и, наконец, с 10 мл холодного абсолютного ацетонитрила . Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре (-)l5oC и затем в течение 4 ч при комнатной температуре. После истечения 40 времени проведения реакции смесь упаривают в вакууме при температуре

30 С. Полученный остаток при охлаждении и перемешивании смешивают с

10 мл охлажденной льдом воды. Смесь вновь упаривают в вакууме при температуре 35 С. Осадок совместно с

10 мл ноды и 20 мл этилового эфира уксусной кислоты вводят н делительную воронку. Органическую фазу экстрагируют сначала 15 мл воды, затем

2 раза 5Ъ-ным раствором углекислого натрия, используя каждый раз по

15 мл укаэанного раствора, непосредственно после этого дважды по 15 мл водой, затем два раза по 15 мл. 1. н. соляной кислотой, используя каждый раз по 15 мл последней и, наконец, дважды по 15 мл водой, используя каждый раз по 15 мл воды. Затем органическую фазу сушат над безводным сер- Щ нокислым натрием и затем упаривают в вакууме при температуре 30 С досуха . Остаток растворяют в 5 мп ледяI ной уксусной кислоты . К полученному раствору при охлаждении льдом прибав- 5 ляют свежеприготовленную смесь 5 мл

ЗОЪ-ной перекиси водорода и 15 мл ледяной уксусной кислоты.

Затем охлаждение прекращают, реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре и затем производят упаринание в вакууме при температуре 30 С. Маслообразный продукт сушат в эксикаторе сначала над пятиокисью фосфора и затем над твердой гидроокисью калия . В результате получают 1,41 г (82Ъ)

N-карбобензокси- g -аминобутирилтаурина .

Пример 3. Полученный в соот— ветствии с примером 2 N -карбобензокси- Я -аминобутирилтаурин растворяют в 10 мл воды и производят гидрирование в течение 2 ч в присутствии 100 мг

10Ъ-ного палладия на активированном угле. Раствор отфильтровывают и затем упаривают в вакууме при температуре

35 С. Неочищенный продукт перекристаллизовынают из приготовленной в объемном соотношении 1:10 смеси воды и ацетона . В результате получают

0,798 г (76Ъ) g -аминобутирилтаурина.

Вещество имеет температуру плавления около 247оС.

ИК-спектр продукта в КВ имеет следующие характеристические полосы:

-МН (амид) 3325 — NH> 3200-2500, (-С-О/амид) 1647, Nll 1550, — SO

1175, 1041, — SOS 550 см" .

Элементарный анализ:

Вычислено,Ъ: С 34,27; Н 6,71;

N 13,32; S 15,25.

С НмИ О, Ь (М=210,26) .

Найдено, Ъ: С 34, 30; Н 7, 10; и 12,83; S 14,90.

Пример 4. К 3 23 г полученного н соотнетствии с примером 1

N-карбобензокси- Я -аминобутирилтаурина прибавляют 10 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, в котором содержится 3,3 моль/л бромистого водорода. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение

2 ч и затем упаривают в вакууме при температуре 35 С. Маслообразный остаток несколько раз растирают с диэ— тиловым эфиром, эфирный раствор отделяют декантацией . Продукт сушат н эксикаторе над твердой гидроокисью калия . Маслообразный продукт растволяют в 2 мл воды и осаждают 20 мл ацетона . Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготонленной в объемном соотношении 1:10 смеси воды и ацетона . В результате получают

1,89 г ф -аминобутирилтаурина . В расчете на исходное вещество, таурин (cM . пример 1) это соответствует выходу 90Ъ.

Пример 5. 1,9 г (5,5 маколь) пара-нитрофенилового эфира N --карбобензокси-/Ь -аланина описанным в примере 1 способом вводят во вэаимодеи795456 ствие с 0,63 г (5 ммоль) таурина . В результате получают 1,35 г (82%)

N -карбобензокси- /Ь -аланилтаурина .

Пример 6 . От 1,35 г полученного в соответствии с примером 5

М -карбобензокси- J5 -аланилтаурина отщепляют защитную группу способом, описанным в примере 4. Очищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной в объемном соотношении 1:9 смеси воды и ацетона. В результате получают 0,745 r -аланилтаурина.

В расчете на исходное вещество -тау- . рин (см . пример 5) это соответствует выходу 76% . Температура плавления продукта 207-2090С.

Полученный в КВ1 ИК=спектр имеет 1З следующие характеристические полосы поглощения: . NH (амид) 3315, 3300;

-NHg 3200-2600j =CO (aMHj1) 1683, 1648; -NH> 1648j NH (амид) 1563, 1540; — 50 1185, 1034 . -503 540,, Щ

535 см 1.

Пример 7. От 1,35 r полученного в соответствии с примером 5

М-карбобензокси-)Ъ -аланилтаурина отщепляют защитную группу способом, 2S описанным в примере 3. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из прнготовленной в объемном соотношении 1:9 смеси воды и ацетона. Продукт также можно перекристаллизовывать из

80% -ного этилового спирта . В результате получают 0,785 г (80%) р -аланилтаурина.

П. р и м е р 8 . 1,9 г (5,5 ммоль) пара-нитрофенилового эфира N-карбобензокси — Jb-аланина описанным в примере 1 способом вводят во взаимодействие с 696 мг (5 ммоль) гомотаурина., В результате получают 1,38 г (80%)

N-карбобензокси- Я-аланилгомотаурина.

Пример 9 . 1, 38 г N -карбобен- 40 зок<-и-/Ь -аланилгомотаурина описанным в примере 4 способом, с помощью раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте освобождают от защитной грУппы . Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной в объемном соотношении 1:9 смеси воды и ацетона или же из 80%-ного этилового спирта. В результате получают 0,75 r (71%) J3 -аланилгомотаури- ) на . Продукт имеет температуру плавления 205-207 С.

Полученный в КВп ИК спектр имеет следующие характеристические полосы поглощения: -NH (амид) 3338; 3305;

-NH> 3200-2600; †.CO (амид) 1681, 1669;

-МН+ 1638; =NH 1538, 1545;

-SO> 1190, 1043j ;-SO 530 см .

Пример 10. От 1,38 г N-карбобензокси- )ь -аланилгомотаурина отщепляюь защитную группу описанным в при- фф мере 3 способом, -.о есть посредством каталитического гидрирования . В результате получают 0,808 r (77%)

Jb -аланилгомотаурина.

Пример 11. 3,94 г (11 ммоль) Я пара-нитрофенилового эфира М -карбобензокси- g -аминомасляной кислоты растворяют в 60 мл абсолютного пиридина . Приготовленный раствор охлаждают до температуры ОоС. Беэ дальнейшего охлаждения при перемешивании прибавляют по каплям 1,41 г (10 ммоль) фосфата этаноламина, растворенные s

20 мл воды . Непосредственно после этого к раствору прибавляют 2, 8% (20 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение 72 ч при комнатной температуре и затем упаривают в вакууме при температуре 35оC.

Полученный в остатке маслообразный продукт разбавляют 10 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой . Смесь подвергают непрерывному экстрагированию в течение 8 ч диэтиловым эфиром . Водную фазу упаривают в вакууме. Полученный в остатке маслообразный продукт растворяют в 20 мл дистиллированной воды и раствор вводят в заполненную Дауэксом 50Н2(Н+- цикл) хроматографическую колонку размером 36х2,2 см . Элюирование производят дистиллированной водой . Собирают 250 мл злюата, которые упаривают в вакууме при температуре 350С. Остаток сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора. Твердое белое гигроскопическое вещество перекристаллизовывают из приготовленной в объемном отношении 1:9 смеси воды и ацетона . В результате получают

3,13 r (87%) М-карбобензокси= ф аминобутирилэтаноламинофосфата. Продукт имеет температуру плавления 169-171 С .

Снятый в КВг ИК=спектр имеет следующие характеристические полосы поглощения: .-М Н (амид) 332 3;, Р-ОН 35002000; -О-СО-Nk - (карбобензокси) 1684 j, =СО (амид) 1642; -МН(амид), 1548;

Р= О(Н-связь)1 0 8 0р-С-0-Р=О(эфир фосфорной кислоты) 1283;,Р-О-алкил

1050, 950 см

Пример 12. От 3,13 r М-карбобензокси-. $ -аминобутирилэтаноламинофосфата, описанным в примере 4 способом отщепляют защитную группу . Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной в объемном отношении 1:9 смеси воды и метилового спирта. В результате получают 1,,83 г (81%) Щ -аминобутирилэтаноламинофосфата. Продукт имеет температуру плавления около 207ос.

Снятый в КВ ИК спектр имеет следующие характеристические полосы поглощения: †..МН(амид) 3295j -NH> ОН

3200-2000; -СО (амид) 1642, sNH(амид)

1558р Р=О (в Н-связи) 1145 Р-О-( (асиьиетрический) 1045 (широкая) „, р-р-С вЂ (симметрический) 957 см .

Вычислено,%: С 31,86; Н 6,68р

N 12,,39, P 13,70.

С Н N O P (M 226, 182) .

Най3ейо,%: С 31,50; Н 6,97

М 12, 04 ° Р 13,40 .

795456

Формула изобретения

Составитель Г. Антонова

Редактор Н. Потапова Техред И.Асталош Корректор О. Ковинская

Заказ 9490/6 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул . Проектная, 4

1 . Способ получения N -замещенных амидов Ю-аминокарбоновых кислот общей формулы(1)

H N (CHg) СО NH (СНя)п А (1) 5 где m и п независимо друг от друга принимают значения 2 или 3;

A обозначает группы -SO>-OH или

-О-PO (OH)g, 30 отличающийся тем, что соединение общей формулы (Й)

R -NH-(СН )„, -Соон, (II) где m указано выше, R обозначает фенил — (С -С 4 -алкокси-карбонил, или замещенный в слу- !5

1 чае необходимости нитрогруппой фениловый эфир соединения общей формулыЦ (вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (li1);

NH -(СН )„-А, .гле и и А указаны выше, и полученное соединение i бщей форму— лы () Rq -NH - (СН ) -СО -NH — (СН ) -A,(;„ где R<, А, m и и указаны выше, освобождают от защитной группы В, посредством гидролиза или каталитического гидрогенолиэа

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. К. Бюлер, Д . Пирсон. Органические синтезы . ч. 2, "Мир",. M. 1973, с. 391.

2. L. Zervas, Т.Т. Otani, M. Winitz

and J ..P, Greenstein.,,Synthesis of

L-Argin11 - -arginine and other N-Terminai Argiи пе Dipeptides, J..Am.

Chem. Soc, 81, 2878, 1959

Способ получения -замещенныхамидов -аминокарбоновых кис-лот Способ получения -замещенныхамидов -аминокарбоновых кис-лот Способ получения -замещенныхамидов -аминокарбоновых кис-лот Способ получения -замещенныхамидов -аминокарбоновых кис-лот 

 

Похожие патенты:
Наверх