Способ получения производныхтиазолидин-, тиазан- или морфо- линкарбоновых кислот

 

Иностранец

Мигуел Анджел Ондетти (Сщ ) (72) Автор изобретения (71) Заявитель

Иностранная фирма

"Е. P. Сквибб энд Санз, Инк" (США) (5ч)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИН-, .ИАЗАН- ИЛИ ИОРФОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных тиазолидин-, тиазан- или морфолинкарбоновых кислот общей формулы() х, H (в- СН)тл (0 4)л !

Б)(g„ )p gH. С0 N < ) М)

tO где R - окси- или низшая алкокси-! группа;

R и Р - независимо друг от друга, атом водорода или низший 15 алкил; где Х вЂ” кислород или сера; когда Х вЂ” кислород, m равно 2 и Р равно 1; когда Х вЂ” сера, m равно 1 или 2 и и равно О, 1 или 2, при 20 условии, что m + n равно 2 или

3, р равно 0 или 1.

Эти соединения обладают физиологически активными свойствами.

Предпочтительными являются соеди- 25 нения, характеризуемые формулой (1),. в которой R! - окси-, метокси- или этоксигруппа;

R - атом водорода, метил или этил, и наиболее предпочтительным 3() R> является атом водорода, R> — атом водорода, метил или этил; Х вЂ” сера, .m равно 1 или 2 и р равно 0 или1, и в особенности р, равное 1, и и равно 1.

Известен способ получения обладающих биологически активными свойствами производных N-с -феноксиацил-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты М-ацилированием производного

5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты производным (x -феноксиалканкарбоновой кислоты 1 .Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается способом попучения соединений формулы (Т), который заключается в гидролизе соединения общей формулы (tr) х

Н3 (Н2 C<)m (СН 1Р

34 — $ (ЮН )р СН СО М 1 Н СОК 1

1 ! )(Ь где R<, R<, R>, m, n, р и Х имеют значейия, указанные выше, и

Rg - нйзший алканоил или бензоил.

795470

10 !

30

Водный аммиак (13 мл концентрированной гидроокиси аммония в 30 мл воды)перемешивают в атмосфере азота в течение 15 мин и добавляют твердую

4-(3-ацетилтиопропаноил)-L-1,4-тиазин-5-карбоновую кислоту (6,8 r, 0,024 M).

40 Сразу образуется прозрачный раствор при 5-10 С. Раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор экстрагируют 100 мл этилацетата и водный слой сильно подкисляют 20%-ной соляной кислотой.Высадившееся масло экстрагируют Зх150 мл этилацетата.Экстракты комбинируют и сушат над сульфатом магния, затем растворитель удаляют с

S0 получением 5,6 г полукристаллической массы, которая содержит заметное количество исходного материала. Измельченный материал (5,6 r) снова гидролизуют описанным выше путем с помощью 12 мл концентрированной гидроокиси аммония в 25 мл воды в течение 2ч.

Этот раствор подкисляют и высадившееся масло.экстрагируют Зх150 мл этилацетата. Экстракты комбинируют и сушат над сульфатом магния, затем удаd0 ляют растворитель с получением 2,7 г (48%)4-(3-меркаптопропаноил)-С-1,4-тиазин-5-карбоновой кислоты в виде вязкой массы после сушки на протяжении нОчи при комнатной температуре и

Я 1 мм рт.ст.

Пример 1. 3-(3-Меркаптопропаноил)-L-4-тиазолидинкарбоновая кислота.

3-(3-бензоилтиопропаноил)-L-4-тиазолидинкарбоновую кислоту(6,7г) растворяют в смеси воды (15мл)и концентрированного аммиака (7,5мл) а атмосфере аргона. После хранения при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют водой (20 мл).и фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом,подкисляют концентрированной соляной кислотой и вновь экстрагируют этилацетатом. Второй этилацетатный экстракт сушат и концентрируют до сухого остатка. Остаток, 3-(3-меркаптопропаноил)-L-4-тиазолидинкарбоновую кислоту, кристаллизуют из этилацетата, т.пл. 110-112ОC.

Используемые в.качестве исходных соединений общей формулы (1!) получают путем ацилирования кислоты фор мулы (!II) Х

Ф 4Н ) (.CHg)n

Я !

CH- CORgi (Ц1) где R<, R<, m,n и Х имеют указанные выше значения, реакционноспособным производйым кислоты формулы (IV) МЪ

Rg Ь-(CHg) -СН.-COON

P (IV) и р имеют указанные выше значения.

Продукты характеризуемые формулой (I), содержат по крайней мере один, но могут содержать до 4 асимметричных атомов углерода. Эти углеродные атомы отмечены звездочками в . формуле (Т). Соединения соответственно существуют в диастереоизомерных формах или в виде их рацемических смесей. В указанном выше процессе синтеза может быть использован рацемат или один из энантиомеров в качестве исходного материала.

В том случае, когда используют рацемический исходный материал, стереоизомеры; полученные в продукте, могут быть отделены с помощью хроматографирования или с помощью методов фракционной кристаллизации.

L-Изомер по отношению к углероду аминокислоты представляет собой предпочитаемую изомерную форму.

Предлагаемые соединения замедляют конвертирование декаптида ангиотензина 1 в ангиотензин II и таким образом являются пригодными для снижения или уменьшения ангиотензина, влияющего на повышенное давление. т.е. для обеспечения снижения давления крови.

Пример 2. 3- (3-Меркапто-2-метилпропаноил)- -4-тиазолидинкарбоновая кислота.

3-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)

L-4-тиазолидинкарбоновую кислоту (1 г) растворяют в смеси воды(3 мл) и концентрированного аммиака(3 мл)в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Органический слой сушат и концентрируют до сухого остатка в вакууме с получением 2-этил-3-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-4-тиазолидинкарбоновой кислоты (дициклогексиламиновая соль кристаллизована из этилацетата и гексана, т.пл. 180-188 С (спекание при 170ОС).

Пример 3.(D 3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-тиазолидин-1-карбоновая кислота.

Замена 3-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-4-тиазолидинкарбоновой кислоты 3-(D-3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-L-тиазолидин-4-карбоновой кислотой в методике примера 2 ведет к получению 3-(D-3-меркапто-2-метилпропаноил)- -тиазолидин-4-карбоновой кислоть, т.пл. 111 †1 C,)Q) о

= -173,7и с=1,б;метанол).

Пример 4.4-(3-Меркаптопропаноил)-L-1,4-тиазин-5-карбоновая кислота.

795470

Формула изобретения

Подписное

BHHHIIH . Заказ 9490/6 Тираж 454

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Элементный анализ:

Вычислено,Ъ: N 5,95 С 40,82;

Н 5,56.

СВН„НО,S .

5 27,25; S Н 100.

Найдено,В: N 6,13; С 40,85;

Н 5,46, S 27,38; S Н 96.

Пример 5.DL-3-(3-меркаптопропаноил)-2-тиазолидинкарбоновая кислота.

К смеси воды (40 мл) и 5% концентрированного водного аммиака (35 мл) в атмосфере аргона добавляют 7 r

DL-3-(3 -ацетилтиопропаноил)-2-тиазолидинкарбоновой кислоты, После перемешивания в течение 20 мин при ком натной температуре смесь экстрагируют дихлорметаном и водный слой подкисляют, а затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают водой, сушат и концентрируют до сухого остатка в вакууме.

Остаточное масло преобразовывают в метаноле и эфире в дициклогексиламмониевую соль (5,7 г; т. пл. 206210ОC (спекание при 200 C).Соль мо- 2$ жет быть вновь преобразована в кислоту распределением между этилацетатом и 0,3 н. серной кислотой.

Rp:0,37(силикагель,этилацетат(пиридин),метанол и вода, 60:20:б:11) . ЗО

Пример б. DL-4-(3-меркаптопропаноил)-3-морфолинкарбоновая кислота.

DL-4-(3-ацетилтиопропаноил)-3-морфолинкарбоновую кислоту (3,4 г) ра- З$ створяют в смеси концентрированного аммиака (8 мл)и воды (19 мл).Спустя

2 ч при комнатной температуре смесь подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют до oyxoro остатка в вакууме (2,7г, R . 0,54 силикагель, метанол).

Пример 7. 3-(3-Меркаптопропаноил)-2-метил-4-L--тиазолидинкарбоновая кислота. 4$

Замена 3- (3-ацетилтиопропаноил)-2-метил-4-L-тиазолидинкарбоновой кислотой 3(3-ацетилтио-2-метил11ропаноил)-4-L-тиазолидинкарбоновой кислоты в методике примера 2 дает 3- $Q

†(З-меркаптопропаноил).-2-метил-4-L-тиазолидинкарбоновую кислоту,т.пл.

89-95ОС.

Пример 8. 3-(2-Меркаптоацетил)-4-L-тиазолидинкарбоновая кисло- $$

Из 3-(3-бензоилтиоацетил)-4-L-тиазолидинкарбоновой кислоты аналогично примеру 1 получают 3-(2-меркаптоацетил)-4-L-тиазолидинкарбоновую кислоту, т.пл. 115-122 С.

Пример 9. 3-(2-Меркаптопропаноил)-1,3-тиазан-4-карбоновая кислота °

Из 3-(3-бензоилтиопропаноил)-1,3-тиазан-4-карбоновой кислоты по методике примера 1 получают 3-(3-меркаптопропаноил)-1,3-тиазан-4-карбоновую кислоту в виде масла,К :О:32 (силикагель, бензол/уксусная кислота=7:1).

Элементный анализ:

Вычислено,В: и 5,95; С 20,83;

Н 5.57; 5 27,25.

СоН, НОВ S .

Найдено,З: N 6,02; С 40,96;

Н 5,54; S 26394.

Способ получения производных тиазолидин-, тиазан- или морфолинкарбоновых кислот общей Формулы (1) %ГХ я (Ва Сн)„, (СН,)л

1 1 (1)

gg-(Cí 1 -CS-CÅ-М СН-СОВд и р

Ф где R - окси- или низшая алкоксигруппа;

R < и R - независимо друг от друга, атом водорода или низший алкил;

Х вЂ” кислород или сера; в равно 2 и и равно 1 при Х-кислород; m равно 1 или 2 и и равно О, 1 или 2 при Х вЂ” сера, при условии, что m + п равно 2 или 3; р равно

О или 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (-11) .Х

, 1з сщ„ны,1„

) 1,(П)

®<-ф-(CN> f>- ав-Со-м CM-Cea где R<,R<,R3. m, и, Х и р имеют значения, указ анные выше, и

R4 "низший алканоил или бенэоил, подвергают гидролизу.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Выложенная заявка ФРГ

В 2446100, М. кл С 07 О 277/06, опублик. 15.04.76.