Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей

Авторы патента:


 

СО(;3знkL54,тектио-техиическег .

О П-ЙЧ. - А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик ои 795471

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

Р1)М. К .

С 07 0 295/12//

А 61 К 31/40 (22) Заявлено 18 ° 03.77 (2!) 2462806/23-04 (23) Приоритет — (32) 19.03.76

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) CltlA (31) 668386

Опубликовано 0701.81,Бюллетень М 1 (53) УДК 547. 49 .9.07 ;088.8) Дата опубликования описания 09. 01.81

Иностранец

Крис Ройс Расмуссен (CfQA) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма (7f) Заявитель "Макнейл Лабораториз, Инкорпорейтед" (CII% ) (54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ где R> и

R4

Ъ 2)л й

В 3 -М вЂ” (4 (X) В !

Изобретение относится к области получения новых производных гуаниди на, обладающих биологической активностью и которые могут найти применение в медицине.

В патентной литературе описаны производные гуанидина, в которых ге.тероциклическое ядро представляет собой пяти или шестичленный насыщенный 1,3-диазакарбоцикл-2-илиден.Эти производные не имеют заместителя у атома азота иминогруппы гуанидинового ядраЩ

Сведения о получении предлагаемых производных гуанидина отсутствуют.

Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается описываемыми производными гуанидина общей формулы(Ц: водород, алкил с С -Cs,öèêлоалкил с С -С, алкен-2ильная группа c C -C, окси-низшая алкильная группа, аралкильная или арильнап группа;

1,2,3; водород, алкильная группа с Ст-С6 или арильная группа; водород, алкильная группа е С -С или арильная групл 8 па; водород, метильная или этильная группы; алкильная группа, с Сл -C4, циклоалкильная группа с

С -Ст, аралкильная или арильная группы; " 4 взятые совместно, представ у ляют собой насыщенное гетероциклическое кольцо иэ 3-7 членов; при условии, что в том случае, если группа л» представляет собой шестичлениое кольцо, то указанное кольцо может быть прервано атомом кислорода

795471

М

11 н„м-c — NR К

4 5 ) 20

30 или атомом серы или дополнителЬным атомом азота, причем дополнительный атом азота может быть замешен низшей алкильной группой, фенильной группой или бенэильной группой, или укаэанное кольцо может быть замещено низшей алкильной группой, у атома углерода, отличного от того, который находится в непосредственной близости к атому азота, связанному с карбоксимидамидной группой, такой, как например, азиридинил „аэетидинил, пирролидинил, пиперидино, 2,3,4,5,6, 7-гексагидро-азепинил, морфолино,тиа. морфолино, тиаморфолино-1-оксид,тиаморфолино-1,1-диоксид, 2,б-ди-низший алкилморфолино(предпочтительно,2,6Ь

-диметилморфолино), 4-низший алкилпиперазинил (предпочтительно,4-метилпиперазинил), 4-фенилпиперазинил, 4-бенэилпипераэинил, 2,б-ди-низшая-пиперазинил;

R - алкильная группа с С4 -С цикго лоалкильная группа с С5-С8, бициклоалкильная группа с С -С,>), бициклоалкенильная группа с C„-С,, трициклалкильная группа с Ср-С<, 1-адмантилметильная группа, трициклоалкенильная группа с Ср-Сщ,), арилалкильная группа, в которой арильный радикал представляет собой член, выбранный из группы, состоящей иэ сенильного или настильного- радикалов, а алкильный радикал содержит С.)-С4, сх,,с6 -тетраметилен-фенэтильная группа, дифенилалкильная группа, в которой алкильный; радикал содержит

С1-C>, нафтильная группа, конденсированная диарилциклоалкенильная группа, конденсированная диарилциклоалкильная группа, фенилциклоалкильная группа,в которой циклоалкильный радикал содержит С -C> циклоалкилциклоалкильная группа,в которой кажцый циклоалкильный радикал содержит С"С, фенильная группа, метилендиоксифенильная группа; фенильная группа, замещенная 1-3 заместителями, каждый из которых выбран из группы, состоящей из атома галоида, низшей алкильной группы,и низшей алкоксильной группы; или фенильная группа, замешенная членом, выбранным из группы, состоящей иэ амино-, диметиламино-, метилэтиламино-, диэтиламино низшего алканоиламиногруппы, тио-низшего алкила, сульфинил-низшего алкила, сульфонил-. низшего алкила, трифторметила,гидроксила, бенэилокси, низшего алканоилокси, низшего алканоила или нитрогруппы; незамещенная 3-пиридильная группа или 3-пиридильная группа,=,амещенная у атомов углерода кольца 1-2 членами, выбранными иэ группы, состоящей из атома галоида, низшего алкила и низшего алкокси.

Укаэанные соединения получают взаимодействием соединений общей формулы (ii):

О+ ((Н )я

5 о

3g Х

1 где Х представляет собой хлор,метокси или этоксигруппы; представляет собой либо

8, CI, CH>OSO>, либо

OSO 3) при условии, что 3 является только Cl когда Х вЂ” Cl с соедине15 нием общей формулы (iii): где R, R, R5 указаны выше, в среде безводного органического растворителя, при температуре 0-100 С, и полученное при этом соединение формулы (tV):

Инг4 яв

1(g М К вЂ” 1 — NB c,Bg Н1 (IY) Е

)>1 где R - R имеют вышеуказанные эна1 5 чения обрабатывают щелочью и целевои продукт выделяют в виде основания или переводят в соль.

В связи с наличием третичного атома азота в соединениях (r) могут быть получены соли, образующиеся при

40 присоединении кислоты, и четвертичные соли. Целевое соединение (1 ) может быть превращено в терапевтичееки активные, нетоксичные соли, образующиеся при присоединении кислоты,пу45 тем обработки соответствующей кислотой, такой, как например, неорганическая кислота, такая, как галоидоводородная кислота, например соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, или органическая кислота, например уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, памоиновая кислота, пировиног55 радная кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная,: кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метанЬО сульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, циклогексансульфаминовая кислота, салициловая кислота, парааминосалициловая кислота. В то же

«5 воемя солевая форма может быть п1>ев795471 ращена путем обработки щелочью в фор му свободного основания.

Терапевтически активные четвертичные аммониевые соли могут быть получены при проведении реакции между соединением (Z) и агентами алкилирования, например галогенидами алкила, алкенила или аралкила, сложными эфирами-сульфатами или сульфонатами, такими, как например иодистый метил, бромистый этил, бромистый про пил; хлористый аллил, хлористый бензил, или ди-низший-алкилсульфагами-.

-диметилсульфатом, диэтилсульфатом. низший алкилсуль<»онатами метила-пара-толуолсульфонатом; метилфторсульфонатом.

Реакция получения четвертичлых солей может быть проведена в присутствии или в отсутствие растворителя, в зависимости от того, способен или неспособен сам агент образования четвертичных солей вести себя, кро ме того, как растворитель при комнатной температуре или при охлаждении, при атмосферном давлении или в закрытой емкости, под давлением. Пригодными для проведения реакции органическими растворителями являются простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, углеводороды, такие как бензол и гептан,кетоны, такие, как ацетон и бутанон, низшие алканолы, такие, как этанол, пропанол, бутанол или амиды органических кислот, такие, как формамид йли диметилформамид. Анионная группа четвертичной соли может быть легко обменена при применении соответствующих способов ионного обмена.

Целевые соединения, описываемые формулой (?), и их соли, образующиеся при присоединении кислоты, и четвертичные соли обладают ценными фармак >логическими характеристиками,в особенности, в качестве противосекреторных и гипогликемических агентов.

Противосекреторная активность испытуемого соединения изучалась на самках крыс,Спрагью-Дьюли, после инградоуденального введения соединения (i,d) при дозах, находившихся в интервале между 2,5 и 40 мг/на 1кг живого веса тела. Крыс привязывали за 24 ч до проведения опытов и им давали воду и держали их в индивидуальных клетках. В день испытания крыс взвешивали и отбирали таким образом, чтобы крысы, употребдяемые при каждом опыте, имели вес>расходившийся в пределах + 20г.

Хирургическое вмешательство производили при обезболивании диэтиловым эфиром. Как только крысы были анестезированы, зубы их удаляли при помощи небольших щипчиков. Производили сечение по средней линии брюшной полости, длиной около 1 1/2 см и обнажали желудок и двенадцатипер- стную кишку. Если в этот момент времени желудок оказывался заполненным пищей или фекалиями, крысу не употребляли для опытов. Пользуясь наложением швов 4-0, в наибол< близкой к ягодицам части желудка помещали шов, остерегаясь при этом повредить кровяные сосуды в этой области. В центре шва делали небольшую прорезь, располагаемую в центре шва и вводили канюлю, состоящую из небольшой виниловой трубки с фланцем у одного из концов, а после введения этой канюли в х<елудок швы наносили в непосредственной близости с фланцем.Немедленно после этого вводили испытуе15 мое соединение интрадуоденально в объеме 0,5 мл на 1.00 г веса крысы.

Обычно для каждой испытуемой дозы вещества употребляли пс три крысы.

Контрольные крысы получали раствор ритель испытуемого соединения, обычно 0,5%-ный водный раствор метилцеллюлозы.

После введения испытуемого соединения стенки брюшной полости и кожу закрывали последовательно,при помощи 3-4 18-миллиметровых клипсов и трубку, служащую для отбора проб, вводили в канюлю. Затем каждую крысу помещали в ящик, в котором была

® сделана продольная прорезь, для того, чтобы канюля свободно свисала и давала крысе до какой-то степени дви.гаться. После того, как крыса стабилизировалась в течение 30 мин, трубку для отбора пробы извлекали и заменяли чистой трубкой для получения х<елудочного сока. Отбор пробы желудочного сока вели в течение 1 ч. По окончании исследования канюлю удаляли и крысу уничто>«али.

40 . Пробу содержимого желудка помещали в цеитрифужную пробирку и центрифугировали для того, чтобы осели твердые вещества. Регистрировали объем и аликвотные порции верхнего слоя жидкости объемом по 1 мл помещали в стакан, в котором находились

10 мл дистиллированной воды и титровали до величины рН при помощи

0,01 н. раствора гидрата окиси натрия. Полученные результаты отмечались, как объем, титруемая кислота и общая кислотность, где объем =общее число миллилитров желудочного сока минус осадок; титруемая кислота (миллиэквиваленты/литр)=количество

0,01 н. раствора гидрата окиси натрия, необходимого для титрования кислоты до рН 7; общая кислотность титруемая кислота х объем. Результаты выражали в процентном ингибироващ нии по отношению к результатам контрольного опыта и минимум 5%-ное ингибирование указывало на противосекреторную активность.

Кроме того, целевые соединения (Т) и их соли, как было установлено, 795471 обладают способностью снижать содержание сахара в крови (то есть, обладают гликемической активностью),на что указали опыты по определению телерантности крыс к глюкозе„особен Io проведенные с соединениями,. описываемыми Формулой (II).

Определение телерантности крыс к глюкозе является с":андартным и черезвычайно чувствительным способом, используемым при диагностике диабета и гипогликемических заболеваний.

Самцы крыс Спрагью-Дышали (Чарльз

Ривер 184-250 г)пили воду и их привязывали за 24 ч до проведения опь;та.

Из хвоста крыс без анестезии отбирали пробы крови (0,1 мл) по прошествии 0,30„60,,90,120,150 и !.80 мин после оральноГо введения 1 г глюкозы на 1 кг веса тела в 1. мл воды.

Пробы крови немедленно освобождали от белков при помощи водного раствора гидрата окиси бария и сульфата цинка и уровень содер>кания глюкозы определяли по метоцу с оксидазой глюкозы.

От двух до пяти крыс употреблялись при каждом опыте; кроме того, пользовались контрольной группой. Испытуемые соединения (1-200 мг/кг -субкутанно или интраперитониально) вводили в форме суспензии в 0,5 мл

) или 1,0 мл (предпочтительно, 0,5мл)

0,5-1,04-ного раствора метилцеллюлозы. Контрольные крысы получали такое же количество растворителя субкутанно. Показатели содер>кания глюкозы в крови в каждый момент времени выражали в мгЪ (мг глюкозы на 100 мл крови). Средние показатели содержания глюкозы при контрольных опытах сравнивали статистически по методу Стьюданта со средней величиной, полученной для экспериментальной группы для каждой эксперимечтальной точки времени. Если соединения снижали в значительной степени содержание глюкозы в крови в любой момент времени при вероятностном пределе в 95-оо, то считали, что данное соединение обладает гипогпикемической активностью.

Пример. 1. Z" (-I-)-тартрат N-(1-метил-2-пирролиден)"N -фенил-1-пирролидинкарбоксилимидамида.

K 1,84 r (0,013 моль) эфира трехфтористого бора в среде безводного диэтилового эфира, в атмосфере азота, прибавляют 1,02 r (0,011 моль) эпихлоргидрича при быстром перемешивании, в течение 3 ч. Образовавшийся кристаллический фторборат триэтилоксония промывают свежим безвод(ным диэтиловым эфиром, с декантацией,. в атмосфере азота. Кристаллы растворяют в безводном СН С) .К раствору прибавляют 1,09 г (0,011 моль)

1-метил-2-пиролидинона и смесь перемешивают в течение 2 ч. К образовавшемуся раствору прибавляют 0,01 моль

Н-q>EHHJI-1-пирролидинкарбоксимиламида при охлаждении в бане с ледяной водой.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи (примерно 16 ч).Смесь выпаривают досуха в вакууме и после этого разбавляют диэтиловым эфиром, что вызывают кристаллизацию сырой кристаллической соли HBFg N-(1-ме20 тил-,2-пирролидинилиден)-N -фенил-1I пирролидинкарбоксимидамида. Кристаллы перекристаллизовывают из ацетона для получения чистоты соли

Фторбората, плавящейся при температуре 164-166 С Соль-фторборат превращают в свободное основание в среде CH C! при помощи 20-о-ного раствора гидрата окиси натрия,во льду.

Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме для получения свободного основания. К свободному основанию прибавляют, в среде метанола, эквимолярное количество Z(+) винной кислоты. Образовавшийся раствор концентрируют при прибавлении изопропанола до тех пор, пока по существу весь метанол не испа- рится, с образованием при охлаждении солитартрата.После перекристалли4О зации из изопропанола с небольшим количеством метанола получают чистый продукт„ Z-(+)-тартрата й-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре 153,5-156 >С.

Результаты примера 2 приведены в табл.1.

Пр имер 2.

Жн) >н

II

) 2 4 5

795471

10 а блица

Соеди- п

I нение

Ъ 4 Б

Молярное Форма про соотношени дукта

1 .1:1

218-220

180-183

158-160

Основание

Н Н

1-.2:1

NHPh

Ме

Н Ph

215-217

Н -Н

1,2:1

185-187

Н Н

1,1:1

1,2:1

1,1:1 °

193, 5-194,5

155-157

Нl

Н Н

Сахаринат 165-166,5

208-210

Ph -CH Ph

1,2:1

Фумарат

128-130

204-207

224-226

1,0

Основание

1,2

Ii Н

Ph Н

Ри Н

1,1:1

НС1

i,oS-i /

Фумарат (220) Фумарат

187-189

1,05 -1

NE с2

Н Н

1-HaA- Me тил

9-Флуоренил Ме

14

-М )

230-232

1,1:1

Н Н

105,5-107

CHI

1,2:1

")(0 1:1

\ /

Н h-.СВ Но

133-135

Тозилат (130) Ме

h-С4 Н9Н

Н Н -NEt 1,08: 1

Н Н -3(Me);1,08:1

Н Н -К н Н -М(же) 1,08:1

130-131

163-165

139-141

18

146-148,5

Hl

176-178

1,2-1

Н Н умарат

1,17:1

144-146

Н Н

1 -С11Р Ме

1 Ph Me

1 Ph Me

1 Ph Me

1 1-Наф- Ме тил

1 Ph Ph

1 Ph Me

1 Ph

-C)Hg CH2

Ой

1 р-CIPh Me

1 Ph He

1 Ph -CH2CH=

СН2

16 1 Ph

1 Рh Ие

1 и-С4 Н Ph He

1 m-СГ Р4 Ме

2 -CHPh Ме 71 1 Ph

1 р-MePh Me

З4-СН2 P>I М

Н Н .МЕ1

\ /

-NHPh

Фумарат

Фумарат (135-137)

Тартрат

Температура плавления,"С (120)128,5-13

795471

Продолжение табл. 1

Ъ 4 5 Ь

/ 1

1 m-CIPh Ме Н Н О 2:1

1

Н -)l(Ne) 3,2;1 !

Н " 1,1: l

177,5-179,5

Фумарат

133-136

Фумарат

1 m-HePh Ме Н

Фосфат

201-204 (раэл.) 3,4-(ОМе) Ме Н

Пример 3, Фумарат N-(2,6-диметилфенил)-N"-II-метил-2-пирро лидииилиден)-1-пирролидинкарбокси мидамида. 1$

К раствору 3,47 r (0,035 моль) безводного 1-Метил-2-пирролидинона в безводном С2 С1 в атмосфере сухого азота прибавляют 3,99г(0,035 моль) ьетилфторсульфоната. По прошествии 2 ч при комнатной температуре, при перемешивании, эа один прием, прибавляют раствор 6,52 (0,03 моль) свободного основания N-(2,6-ди-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксимидамида. После перемешивания в течение ночи при окружающей температуре реакционную смесь подщелачивают избытком холодного 20%-ного раствора гидрата окиси натрия. Органический слой отделяют и водную фазу экстра- . 30 гируют двумя порциями свежего CH CI по 50 мл. Объединенные органические. экстракты после сушки над безводным карбонатом калия, фильтруют и растПример 4. (бН2)1г яя

If

) 11 Р5 .

Таблица 2

188-190

1,09 1 HI

1, 2: 1 Фумарат 130-132

1 >2:1

1,14:1

Ме

1,2-2 Фумарат

161-174 (раэл.) l,2. 1 Hl

190-191 (разл. ) 1 Ph $» 1 Ме

2 Ph ННСН11РЬ 1 Ме

3 1-Нафтил Ме

4 р-ИО -Ph — 1 Ме й

5 2, 5-ОнС1-Й1>-"- 1 Ме

7 Экзо- - 1 Ме

-2нор- \/ борнил . 0, !

8 З,4 - ФН2 Ph, М(МЕ,2,1, 9 4-MePh 1) 1 Ме

\ l воритель удаляют в вакууме. Остаточное масло растворяют в диэтиловом эфире и раствор фильтруют через диатомовую землю. После обработки фильтрата горячим раствором фумаровой кислоты в изопропаноле до нейтральной реакции получают продукт в форме соли-фумарата.После перекристаллиэации из изопропанола (фильтрование ведут, не охлаждая) получают чистый продукт, фумарат N-(2,6-диметилфенил)-N-(1-метил-2-пирролидинилен)-1-пирролидин карбоксимидамида, плавящийся при температуре

182-184 С (с небольшим разложением).

Результаты примера 4 приведены в табл.2.

HI 225-226

Основание 113-114,5

Основание 139-141,5

2(+)-Тартрат153-155

Фумарат 180-182

795471

/ \

10 4-Meph -N $- 1 Ме

\ /

1,2з l Н!

166-168 (разл.) -СН СНСН >174 l Н l

158-160 (разл.)

120-122

СН СНСН 1,17:1

Фумарат .1/8 Н 0 (142-144) 148-151

1,2:1

Ме

Фумарат

Ме

185-186

1,2:1

1>2г!

161-164 (разл.) Ме

Фумарат

Пример 5. Этот пример иллюстрирует методы получения четвертичных солей соединений, описываемых формулой (),).

A. Метофторсульфонат N-(2,6-дихлорфенил)-й -(1-метил-2-пирролидиниоиден-1-пирролидинкарбоксимидамидинил).

К 6,83 г (0,02 моль)й-(2,6-дихлорфенил)-N -(1-метил-2-пирролидинилидена)-1-пирролидинкарбоксимидамида в безводном,СН С1 прибавляют 2,70 r ,0,023 моль) метилфторсульфоната при перемешивании в атмосфере азота.

Смесь перемешивают в течение ночи и затем выпаривают досуха в вакууме до получения маслянистого остатка, который растирают с дизтиловым эфиром для получения кристаллов. После перекристаллизации из ацетона, а затем из этилацетата получают чистый продукт, метофторсульфонат й-(2,6-дихлорфенил)-й -(1-метил-2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамидинил,.плавящийся при температуре 148-150 С.

В. Метоиодид N-(1-метил-6-пирролидинилиден)-N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамидин.

Раствор 0 05 моль й-(1-метил-2> !!

-пирролидинилиден)-й -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида (пример 1-2), в форме свободного основания, в 30мл ацетона обрабатывают 0,05 моль иодистого метила. По прошествии 2 дней кристаллы собирают и перекристаллиэовывают из ацетона для получения чистого метоиодида N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-Nl -фенил-1-пирролидинкарбоксимида !идиния, плавящегося при температуре 162-164 С.

Результаты анализа являются следующими:

Вычислено,В: С 49,52; Н 6,11;

13,59 °

С )y Н2Э й43 .

Найдено,%: С 49,58; Н 6,11;

13 59 °

С. Аналогично, прн обработке продукта, описанного в примере 1Д, в форме свободного основания (0,05моль) в среде диэтилового эфира (безводного) метилфторсульфонатом(0,05моль) быстро получают. маслянистый осадок, который кристаллизуется. После перекристаллизации из трет-бутанола получают продукт в форме соответствующей метофторсульфонатной соли, плавящейся при температуре 135,5-137еС.

Пример 6. Гидроиодид й-фенил-й -(2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида.

Раствор 0,07 моль фторбората триэтилоксония в безводном Си Сl готовят обычным способом. К этому раствору прибавляют 6,08 г (0,078 моль)

2-.пирролидинона. После перемешивания в течение 2 1/2 ч смесь подщелачивают 50е-ным раствором гидрата окиси натрия при .охлаждении на бане с ледяной водой . >Органический слой отделяют и сушат над карбонатом калия. После этого фильтруют и обрабатывают 12,28 г (0,065 Monb)N-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида.

Растворитель СНеС1е выпаривают, Saменяя его трет-тубанолом и полученный, раствор нагревают в течение 22 ч при температуре кипения с обратным холодильником.

Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и после этого нейтрализуют иодистым водородом (47В-ным),в результате чего выделяртся кристаллы сырой гидроиодидной роли. После перекристаллизации из

30

S0

3-MePh

1 /

3-ONePh М(Ме) у

/ \

13 3-MeP h -)(0 2

\ /

14 3-HePh 1

15 3-HePh - g 1 /

Продолжение табл. 2

795471

16 трет-бутанола получают чистую соль, гидроиодид N-фенил-й †(2-пиррбЛидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида, который плавится при температуре 223-225 С (с разложением).

П p e p Z-(+)-тартрат N

-(l-метил-2-пирролидинилиден)-й —

-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида.

К 0,99 г (0,01 моль) 1-метил-2пирролидона в безводном бензоле медленно прибавляют при перемешивании, при нагревании, при температуре кипения с обратным холодильником 1,26г (0,01 моль) диметилсульфата. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 5 ч. К смеси медленно прибавляют 1,89 r (0,01 моль) N-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида. Полученную смесь перемешивают в течение ночи гри комнатной температуре. Смесь выи; ривают досуха в вакууме и остаток растворяют с СН С11, после чего продукт превращают в свободное основание путем обработки 50%-ным раство- . ром гидрата окиси натрия во льду.Органический слой сушат над карбонатом калия фильтруют и выпаривают досуха в вакууме для получения 2,7 r масла.

Масло растворяют в метаноле, и после этого прибавляют 1,5 г (0,01 моль)

Z-(+)-винной кислоты. После перекристаллизации из метанола и изопропанола получают продукт, 2-()-тартрат N-(1-метил-2-пирролидинилиден)

-N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида, плавящийся при температуре

153-156 С.

Пример 8. Z-(+)-тартрат N-(1-метил-2-пирролидинилиден) -N

-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида.

К охлажденному раствору 1,98 г (0,02 моль) 1-метил-2-пирролидона в безводном толуоле прибавляют 3,95r (0,04 моль) фосгена. Образовавшуюся смесь перемешивают в атмосфере азота, при комнатной температуре, в течение

45 мин до получения белых кристаллов. Избь:ток фосгена и растворитель удаляют при помощи фильтровальной палочки (в атмосфере азота). Прибавляют свежий толуол, который затем удаляют в вакууме для удаления остаточного фосгена. Кристаллы промывают свежим толуолом еще два раза и после этого растворяют в безводном

СН С1, после чего прибавляют 1,89г (0,01 моль) N-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамид и 1,01 r (0,01 моль) триэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Смесь упаривают досуха в вакууме и остаток растворяют в СН2С10, раствор обрабатывают 50%-ным раствором гидрата окиси натрия во льду.

Органический слой, содержащий продукт в форме свободного основания, отделяют, сушат над безводным карбо натом калия, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме для получения мас35

d0

5

55 лянистого остатка. Мас . растворяют в изопропаноле и прибавляют Z-(+) винную кислоту примерно до рН 6-7.

Полученные кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола для получения чистого продукта, Z-(+)-тартрата, N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре 155-156ОС, Пример 9. N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-й" -фенил-1-пирролидикарбоксимидамид превращают в следующие фармацевтически приемлемые соли, образующиеся в результате грисоединения неорганических и органических кислот, путем обычной обработки при помощи каждой из приведенных ниже кислот:

Фумарат, температура плавления

156-157 С; фосфат, температура плавления

200-201ОС (с разложением); гидробромид, температура плавления (206) 207-209оС; оксалат, температура плавления

129-1 31 С памоат, температура плавления

253 256ос нитрат, температура плавления

170-171ОC (с небольшим разложением); малеинат, температура плавления

115-117ОС; параоксибензоат, температура плавления 179-180 С.

Пример 10. Гидробромид N-(4-аминофенил)-й -(1-метил-2-пирролидинилиден)-1-пирроилидинкарбоксимидамида.

N-(1-Метил-2-пирролидинилиден)-N -(4-нитрофенил)-1-пирролидинкарIf боксимидамид 2,46 r (0,0078 моль) в

50 мл абсолютного этанола подвергают гидрированию (примерно 3 атмосферы) в трясучке Парра, на скелетном никелевом катализаторе Рэнея.

Поглощение водорода заканчивается примерно по прошествии 0,5 ч. Катализатор отделяют путем фильтрования и осадок промывают этанолом.

Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и нейтрализуют одним эквивалентом водного раствора бромистого водорода (48%-ный раствор). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и диэтилового эфира для получения чистого гидробромида N-(4-аминофенил)-й -(1-метил2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре 241-241,5ОC.

Результаты анализа являются следующими:

Вычислено,%: С 52,46; H 6,60; и 19,12.

С1Ь

Найдено,Ъ: С 52,44; Н 6,60;

l9,09.

795471

60

Пример 11. Гидробромид N»

-(ацетиламинофенил)-N-(1-метил-1-пирролидинилиден) вЂ,1-пирролидинкарбоксимидамида.

N- (4-Аминофенил) -й- (1-метил-2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамид в форме свободного основания, 3,4 г (0,0119 моль)нагревают на паровой бане с 25 мл уксусного ангидрида в течение примерно 1 ч.По прошествии этого времени реакционную смесь разбавляют этанолом и нагревают еще 1 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток обрабатывают разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия и экстрагируют метиленхлоридом.

После высушивания экстракто»и над безводным карбонатом калия, фильтрования и удаления растворителя получают остаточное масло которое превращают в соответствующую соль,образующуюся в резуяьтате присоединения кислоты, бромистоводородной кислоты.

B среде диэтилового эфира получают чистый продукт -N-(4-ацетиламинофенил) -N -(1-метил-2-пирролидинилиден)1

-1- пирролидинкарбоксимидамид, плавящийся при температуре 246-247 С.

II p H M e p 12. N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N -(4-метилсульфонилфенил)-4-морфолинокарбоксимидамид.

К 1,98 r (0,0006 моль) N-(4-метилтиофенил)-N †(1-метил-2-пирролидинилиден)-4-морфолинкарбоксимидамида в форме свободного основания в безводном метиленхлориде, охлажденном до 0 1С, прибавляют, при перемешивании, 3,6 r (0,018 моль)метахлорпероксибензойной кислоты, причем температура не должна повышаться выше

5 С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 0,5 ч, после чего ее промывают последовательно насьпценными растворами бикарбоната натрия (три порции по 40 мл) и хлористого натрия (три порции по 35 мл).

Органический слой сушат над карбонатом калия, затем фильтруют (с применением мелкозернистого материала, применяемого для образования фильтрующего слоя), после чего выпаривают почти досуха в вакууме.После разбавления метанолом образуется некоторое количество нерастворимого материала, который отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат выпаривают почти досуха на паровой б»не. После разлавления диэтиловым эфиром получают чистый й-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N †(4-метилсульфонилфенил)-4-морфолинкарбоксимидамид,плавящийся при температуре (165)167-170 С.

Результаты анализа являются следующими: Вычислено,Ъ: С 56,03; Н 6,64. 4 4 Ъ

Найдено,Ъ: С 56,05; Н 6,69.

Пример 13. й-(1-Метил-2-пирролиди1»илден)-й» -(4-метилсульфинилфенил ) -4-морфолинкарбоксимидамид.

К перемешиваемому раствору 1,98 r (0,006 моль) N-(4-метилтиофенил)" -(1-метил-2 -пирролидинилиден)-4-морфолинкарбоксиимидамида в форме свободного основания в метиленхлори де, при температуре 5 С прибавляют

1,22 r (0,006 моль) метахлорпероксибензойной кислоты, так, чтобы температура поддерживалась на уровне 5 С.

После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 2 ч.

Органический слой промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (три порции по 30 мл) и насыщенным раствором хлористого натрия (две порции по 30 мл) и сушат над безводным карбонатом калия.После фильтрования растворитель удаляют в вакууме и после обработки остатка диэтиловым эфиром и гексаном получают сырой продукт, который пео рекристаллизовывают из диэтилового эфира и гексана для получения чистого N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N -(4-метилсульфинилфенил)-4-морфолинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре (115) 117-120»»С.

Результаты анализа являются следующими, Вычислено.Ъ: С 58,60; Н 6,94.

Сл Н дАИ40рБ.

Найдено,Ъ: С 58,58; Н 6,91.

Пример 14. Гидроиодид 1»-(4-оксифенил)-й"-(1-метил-2-пирролидинилиден)-1-пирролидининкарбоксимидамида.

Раствор 26,6 r (0,071 моль)М-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N -(4-бензилоксифенил)-1-пирролидинкар боксимидамид в форме свободного основания в 50 мл уксусной кислоты помещают в трясучку Пэрра и гидрируют при давлении водорода около

3 атм над 10Ъ-ным палладием на угле в течение примерно 2ч или до тех пор, пока поглощение водорода не закончится, при комнатно"» температуре. Реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют в вакууме до получения вязкого масла, которое растворяют в ацетоне"и обрабатывают одним эквивалентом иодистоводородной кислоты (концентрированная водная кислота).

Кристаллы сырого продукта перекристаллизовывают из метанола, ацетона и диэтилового эфира для получения чистого гидроиодида N-(4-оксифенил)-N -(1-метил-2-пирролидини1 лиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида, плавящегося при температуре 174-178оС.

Результаты анализа являются следую»цими, 19

795471

35

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических производных гуанидина общей формулы (1)

3% (Н )д % т -4- i 4 (ll

l p

®1 где R - водород, алкильная группа с С.1-С, циклоалкильная группа с С -С, алкен-2ильная груйпа с СЪ-СЪ.окси низшая алкильная группа, арилкильная или арильная группа; и — 1 2 ° 31

R2 - водород, алкильная группа с С -С или арильная груп. па;

Вычислено,%: С 46,49; Н 5,60,"

13,52.

С, H @ Ng 0 Н1, Найдено,%г С 46,6 2; Н 5,59;

N 13,63 °

Пример 15. Гидродиодид N-(4-ацетоксифенил)-N -(1-метил-2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида.

12 r (0,20 моль) ледяной уксусной кислоты медленно прибавляют к раствору 5,15 г (0,0124 моль) гидроидида N-(4-оксифенил)-N -(1-метил-2-пирролидинилвилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида и 41,2 г (0,20моль)

Й,11 -дициклогексилкарбодиимида в

400 мл ацетона. Реакционную смесь 15 перемешивают при комнатной температуре, в атмосфере азота, в течение

3 дней, N, М -дициклогексилмочевину удаляют путем отфильтровывания и фильтрат концентрируют досуха в вакууме для получения масла янтарного цвета. После нескольких растираний с диэтиловым эфиром получают твердое желтое вещество. После перекристаллизации из ацетона и диэтилового эфира получают белое твердое вещество, плавящееся при температуре(188)

195-197 С. Последующая перекристаллизация из ацетона, метанола и диэтилового эфира приводит к получению чистого гидроиодида й-(4-ацеток-. сифенил)-М" -(1-метил-2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида, в форме белого твердого вещества, плавящегося при температуре 19619РС.

Результаты анализа являются следующими.

Вычислено,%: C 47,38; Н 5,52;

N 12,28.

CqS HgA Ng0g Hl . 40

Найдено,%: С 47,31; H 5,57;

М 12,26.

Rg

R4 5

Ð. р

Я водород, алкильная группа

c C -С8 или арильная группа; водород, метильная группа или этильная группа; алкильная группа c Cy -С,, циклоалкильная группа с

С -С, аралкильная или арильная группы взятые совместно, представляют собой насыщенное гетероциклическое кольцо из 37 членов; при условии, что в том случае, если группа

Rg

5 представляет собой шестичленное кольцо, то указанное кольцо может быть прервано атомом кислорода или атомом серы или дополнительным атомом азота, причем дополнительный атом азота может быть замещен низшей алкильной группой, фенильной группой или бензильной группой, или указанное кольцо может быть замещено низшей алкильной группой, у атома углерода, отличного от того, который находится в непосред< твенной близости к атому азота, связанному с карбоксимидамидной группой, такой, как например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидино, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-азепинил, морфолино,THoMDpAQлино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино1,1-диоксид, 2,6,ди-низший алкил-морфолино (предпочтительно 2,6диметил-морфолино) 4-низший алкил-пиперазинил(предпочтительно,4-метил-пиперазинил),4-фенил-пиперазинил,4-бензил-пиперазинил,2,6-ди-низшая пиперазинил;

R - алкильная группа с С4-С,<„ циклоалкильная группа с С -С8, бициклоалкильная группа с

C

С7 Cio / трициклоалкильная группа с

Ср-С, 1-адамантилметильная группа, трициклоалкенильная группа с

Cg ClO r аралалкильная группа, в которой арильный радикал представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из фенильного или нафтильного радикалов, а алкильный радикал содержит С -С4, <1<,Ы вЂ” тетраметилен-фенэтильная группа, дифенилалкильная группа, в которой алкильный радикал содержит C -C>, нафтильная группа, конденсированная диарилциклоалкенильная группа, конденсированная диарилцик795471

22 йЯ

II

H Н-с н Р где R<-R5 имеют вышеуказанные значения; обрабатывают щелочью и целевой продукт выделяют в вице основаЗр, ния или переводят в соль.

0+

SIi ((HE)я

Х о „ц

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Потапова Текред И. Асталош Корректор С. Щомак

Заказ 9490/б Тираж 54 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 лоалкильная группа фенилцик лоалкильная группа, в которой циклоалкильный радикал содержит C„-С>., Циклоалкилциклоалкильная группа, в которой каждый циклоалкильный радикал содержит С -C7,ôåíèëüíàÿ группа, метилендиоксифенильная группа, фенильная группа, замешенная 1-3 заместителями, каждый иэ которых выбран из группы, состоящей из атома галоида, низшей алкильной группы, и низшей алкоксильной группыу или фенильная группа, замешенная членом, выбранным из группы, состоящей из амино-,, диметиламино-,метилэтиламино-, диэтиламино низшего алканоила- 15 мино группы, тио-ниэшегоалкила, сульфинил-низшего алкила, сульфонил-низшего алкила, трифторметила, гидроксила, бенэилокси, низшего алканоилокси, низшего алканоила или нитро- ур группы, неэамещенная 3-пиридильная группа или 3-пиридильная группа,замешенная у атомов углерода кольца.

1-2 членами, выбранными из группы, состоящей из атома галоида, низшего алкила, и низшего алкокси или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (11): где Х вЂ” представляет собой хлор,метокси- или этоксигрулпы;

3 - представляет собой либо В3, С I, СН OSO либо 050 7 при условии, что Ч является только Сi, когда x — СI подвергают взаимодействию с соединением, общей формулы (111) в среде безводного органического растворителя, при температуре 0-100 С, и полученное при этом соединение формулы (1Ч) Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Англии 1. 1409768, кл. С 2 С, опублик. 1975.

Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей Способ получения гетероциклическихпроизводных гуанидина или их co-лей 

 

Похожие патенты:
Наверх