Способ получения производных изохино-лина, их солей, рацематов или оптичес-ких изомеров

 

ОП ИСАН ИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советснма

Соцмалмстмчеси ма

Расту бпмн i» 797580

Ф

CК ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлеяо 26.10 78 (21) 2677515/2304 (51) М. Кл. (32) 10.11.77

09.08.78 (33) Франция (23) Приоритет

7433890

7823469

С 07 9 513/04/1

А Ы К 31/47

Ркудврстненный кевитет

СССР ав делам нзобретеннй и еткрытнй

Опубликовано 15.01.81. Бюллетень №?

Дата опубликования описания 15.01.81 (53) УДК 547,831. .7.07 (088.8) Иностранцы

Даниель Фарж, Ален Жоссен, Жерар Понсине и Даниель Рейсдорф (Франция) Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" . (Франция) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

Изобретение относится к спосооу получения новых производных нзохинолина общей формулы I в виде свооодных оснований или солей присоединения кислот, где А означает 3-пиридил,-5-изохинолил, З-алкил-5-иэохинолил, алкильиая часть которого содержит от 1 до 10 атомов углерода в прямой или же разветвленной цепи, а также к получению (8) и (8) форм соединения общей формулы I, или к смесям этих форм. Полученные соединения обладают биологической активностью.

Известен способ образования тиаэинового цикла на основе тиоамида 11).

Цель изобретения — синтез новых соединений, ооладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы (I) путем циклизации 1,2,3,4-тетрагидронзохинолина общей формулы 11

ОН

CS-NH-А в которой А имеет вышеуказанные значения.

Циклизация проводится либо непосредственно при нагревании в кислой среде при температурах в пределах от 90 до 100 С, например в водном растворе неорганической кислоты, например соляной кислоты, лиоо путем воздействия хлористого метансульфонила или хлористого топила в органическом растворителе, например в пиридине, при температуре около

20 С с последующим нагреванием до 60-120 С, например, в днметилформамиде образующегося промежуточного продукта.

1,2,3,4-Тетрагидроизохинолнн общей формулы (II) может быть получен путем воздействия изотиоцианата оощей формулы II I

S=C =й — А, в которой А имеет то же значение, на 3-(2гидроксиэтил) - 1,2,3,4-тетрагидроиэохинолии.

В общем случае реакция проводится в оргаии797580 ческом растворителе, в частности в спирте, например в этаноле, при температуре в пределах от 20 до 60 С.

Пример 1. Нагревают в течение 30 мин при 100 С 4,7 г 3 N-(2-гидроксиэтил)-3-пиридил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- карботиоамида в (R,S) форме в 50 мл 6 н.соляной кислоты, охлаждают получающийся раствор и подщелачивают его добавлением 33 мл 10 н.едкого натра, после чего экстрагируют тремя порциями 111 хлористого метилена по 50 мл. Органические экстракты объединяют, промывают 50 мл воды и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат выпаривают досуха при 40 С и пониженном давлении (40 мм рт.ст.)1

Маслообразный остаток подвергают хроматографическому разделению на колонне с силикагелем диаметром 2 см с применением в качестве элюента последовательно 1000 мл хлористого метилена и 2500 мл смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 98:2, собирая при этом фракции по 100 мл элюированного раствора. Фракции с 10 по 35 объединяют и отгоняют растворитель досуха при пониженном давлении (0,5 мм рт. ст.) при 80 С.

Таким способом получают 3,8 г 4-(3-пиридилимино)-1, б, I I, l la-тетрагидро-(1,3-тиазин)-(3,4-б)-изохинолина в (R, S) форме в виде масла; которое растворяют в 18 мл абсолютированного этилового спирта, в который добавляют 1„7 г фумаровой кислоты, после чего полученнуто смесь кипятят с обратным холодильником до растворения. После охлаждения образуются белые кристаллы, которые отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из 40 мл этилового спирта. Таким способом

35 получают 2,7 г 4-(З-пиридилимино)-1,6,11, l lа-тетрагидро- (1,3-тиазин) - (3,4-б) -изохинолина в (R,S) форме в виде фумарата, имеющего температуру плавления 150 С. . 3- (2-Гидроксиэтил) -.З-пиридил-1,2,3,4-тетра40 гидроизохинолин-2-карботиоамид в (R,S) форме может быть получен следующим способом.

K раствору 3,3 г 3- (2-гидроксиэтил) -1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина- (R,S) в 40 мл этилового спирта добавляют 2,6 г 3-изотиоцианатпиридина. После стояния в течение 5 ч образуется осадок белого цвета, после чего реакционную смесь перемешивают еше в течение

12 ч при около 20 С. Получающиеся кристаллы отделяют фильтрованием и промывают два ра- - © за порциями по 5 мл эфира. Таким образом получают 4,7 г ÇN-(2-гидроксиэтил)-3-пиридил-1,2,3 4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамида-(R,S) с температурой плавления 174 С. 3-Изоцианатпиридин может быть получен известным N способом.

Пример 2, Проводя операции в той же последовательности, что и в примере 1, и исходя из 9,8 г ÇN-(2-гидроксиэтил)-5-иэохинолил-!,2,3,4-тетра идроизохинолин- -карботио амида-(R,S) в 100 мл 6 и соляной кислоты, получают 6,3 r .4- (5-изохннолимино) -1,6, 11, I l а- те трагидро (1,3- тиа зи н- (3,4-б) - из охи нолин а-(R,S) с температурой плавления 151 С. ÇN-(2-Гидроксиэтил) 5-изохинолил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамид-(R,S) (температура плавления 185 C) может быть получен из 3- (2-гидроксизтил) -1,2,3,4-тетра гидроизохинолина- (R,S) и 5-изотиоцианатизохинолина способом, описанным в примере 1. 5-Изотиоцианатизохинолин может быть получен из 5-аминоизохинолина известным способом.

Пример З..Нагревают в течение 30 мин при 100 С 16,5 г ÇN-(2-гидроксиэтил)-3-метил-5-изохинолил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карботиоамида-(R,S) в 165 мл 6 н соляной кислоты. После охлаждения подщелачивают полученный раствор добавлением 100 мл 10 н. едкого натра, экстрагируют тремя порциями по 200 мл хлористого метилена, объединяют органические экстракты, промывают 200 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при 40 С и пониженном давлении (25 мм рт. ст.). Остаток кристаллиэуют при охлаждении, после чего подвергают перекристаллизации из смеси 250 мл окиси изопропила и 130 мл ацетонитрила. Таким способом получают 9,0 г 4- ((3-метил-5-изохинолил(имино) -1,6,11,11а-тетрагидро-1,3-тиазин)-(3,4-б) )-изохинолина-(R,S) в виде белых кристаллов с температурой плавления 158 С.

3N- (2- Гидроксиэтил) -3-метил-5-изохинолил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамид-(R,S) может быть получен следующим ооразом.

К раствору 7,8 г 3-(2-гидроксиэтил)-1,2,34-тетрагидроизохинолина- (R,S) в 150 мл этилового спирта добавляют 8,8 г 5-изоцианат-3-метилизохинолина, причем быстро образуется осадок белого цвета. После перемешивания в течение 17 ч при около 20 С отгоняют досуха растворитель лри 40 С и пониженном давлении (30 мм рт. ст.), получая таким способом

16,5 г ЗМ- (2-пщроксиэтил) -3-метил-5-изохинолнл-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамида-(R,S) в виде светло-коричневых кристаллов.

ЗМ- (2- Гидроксиэтил) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- (R,S) (температура плавления 63-65 С) может быть получен из З-гидроксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина- (R,S) известным способом.

5-Изотиоцианат-3-метилизохинолин может быть получен следуюшим способом.

К раствору 14,0 r триэтиламина и 600 мл сероуглерода в 50 мл пиридина добавляют по каплям при перемешивании при температуре около - 10 С раствор 20,0 г 5-амино-3-метилизохинолина в 300 мл пиридина. Реакционную смесь выдерживают в течение 17 ч, поддержи797580

Пример 4. Проводят операции в той И же последовательности, что и в примере 1, однако исходя из 4,3 г ÇN-(2-гидроксиэтил)-3-пропил-5-изохинолил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинолин-2-карботиоамида-(R,S) s 50 мл 6 н. соляной кислоты, получают 2,9 г 4-((3-пропил-5-изохинолил) -имино- (1,6, 11, l l а-тетрагидро) -1,3-тиазин) - (3,4-6) -изохинолина- (R,S) в аморфном виде. Полученный препарат растворяют в примерно 10 мл абсолютированного этилового спирта и добавляют 0,8 г фумаровой 4s кислоты. При этом образуются белые кристаллы, которые отделяют фильтрованием и промывают эфиром. Таким способом получают

3,2 r 4- ((3-пропил-5-изохинолил) -имино- (1,6., 11,11а-тетрагидро)-1,3-тиазин)-(3,4-6)-изохино- g лина-(R,S) в виде нейтрального фумарата с температурой плавления 145 С.

3N- (2-пщроксиэтил) -3-пропил-5-изохинолил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-карботиоамид (R,S) может быть получен следующим спосо- у бом.

К раствору 3 5 r 3-(2-гидроксиэтил)-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина- (R,S) в 35 мл абсолютированного этилового спирта добавляют

К раствору 8,9 г 3- (2- гидроксиэтил) -.1,2,3, 4-тетрагидроизохинолина-(R,S) в 200 мл абсолютированного этилового спирта добавляют . 14,9 г 5-изотиоцианат-З-октилизохинолина.

Раствор перемешивают в течение 30 ч при около 20 С, после, чего отгоняют растворитель досуха при 40 С и пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Таким способом получают

23,8 r ÇN- (2-гидроксиэтил) -3-октил-5- изохинолил-1,2,3,4-1етрапщроизохинолин-2-карботио. амида-(R,S) в виде масла. 5-Изотиоцианат-3-октилизохинолин может быть получен из

5-амино-3-октилизохинолииа известным способом.

5 о вая при этом температуру около -10 С, после чего добавляют по каплям раствор 28,6 г

N,N-диц"клогексилкарботиоамида в 50 мл пиридина. Перемешивание продолжают в течение 2 ч при -10 С, после чего дают в течение 15 ч постепенно увеличиваться температуре с -10 до

+20 С. Реакционную смесь разгоняют досуха при 60 С и пониженном давлении (20 мм рт.ст.), твердый остаток извлекают

350 мл хлористого метилена, нерастворимую фракцию отделяют фильтрованием, фильтрат выпаривают досуха при 40 С и пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Полученный остаток темно-красного цвета переводят в суспензию в 50 мл окиси изопропила при перемешивании в течение 15 мин, нерастворимую фракцию отделяют фильтрованием, фильтрат вгяпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при 40 С. Полученный остаток разделяют хроматографцческим способом на колонне диаметром 5,5 см, содержащей

250 г силикагеля, используя в качестве элюента последовательно 2000 мл хлористого метилена, 1000 мл смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 98;2, 500 мл смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 95:5 и собирая фракции объемом по

100 м . Фракции с 12 по 34 объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (30 мм рт. ст.) при 40 С. Остаток кристаллизуют при охлаждении, кристаллы промывают

50 мл окиси изопропила. Таким способомполучают 21,1 г 5-изотиоцианат-3-метилизохинолин с температурой плавления 92 С.

4,5 r 5-иэотиоцианат-3-nponanuaox>ious>ta, tlocле "0 ч перемешивания при около 0 С выпадают белые кристаллы, которые фильтруют и промывают двумя порциями по мл этилового спирта. Таким способом получают 5,7 r 3N-(2-гидроксиэтил)-З-пропил-5-изохинолил-l,2,3, 4 -изохинолин-2-карботиоамид-(R,S) с температурой плавления, определяемой после перекристаллизации иэ 50 мл пропанола, равной

175 C. 5-Изотиоцианат-3-пропилизохинолип может быть получен исходя иэ 5-амино-3-пропилизохинолина.

Пример 5. Проводя те же операции в той же последовательности, что и в примере

1, но исходя из 23,8 г ÇN-(2-гидроксиэтил)-3-октил-5-изохинолил-1,2,3 4-изохинолин-2-карботиоамида-(R,S) в 250 мл 6 н. соляной кислоты, получают 9,5 г 4-((3-октил-5-изохинолил)-имино- (1,6,11,1 la-тетрагидро-) 1,3-тиазин) - (3,4-б) -изохинолина-(Я,S) в виде масла, которое растворяют в 50 мл этилового спирта (абсолютированного) и к которому добавляют горячий раствор 1,2 г фумаровой кислоты в

100 мл этилового спирта. После охлаждения из реакционной смеси выпадают кристаллы, которые отделяют фильтрованием, получая таким способом первую фракцию. Маточные растворы выпаривают досуха при 60 С и при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), остаток извлекают 80 мл горячего изопропанола. После охлаждения до примерно 20 С из полученного раствора выделяют кристаллы, которые фильтруют, получая таким способом вторую фракцию, которую объединяют с первой. После перекристаллизации из 100 мл изопропанола получают 5,0 г 4- ((3-октил-5-изохинолил) .

-имино- (-1,6,11,1 la-тетрагидро-) -1,3-тиазин)-(3,4-о)-иэохинолина-(R,S) в виде соли фумаровой кислоты, имеющей вид желтых крисо таллов с температурой плавления 144 С.

3 N- (2- Гидроксиэтил) -3-октил-5- изохинолил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карботиоамид-(R,S) может быть получен следующим спосо"бом. ния изохинолина

К-Ь

Ь которой А представляет собой 3-пиридильный, 5-изохинолильный или 3-алкил-5-изохинолильный радикап; в последнем случае алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода в разветвленной или неразветвленной цепи, их рацематов, оптических изомеров или солей, отличающийся тем, что проводят циклизацню 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы II

ОХ

Составитель Т. Жукова

Техред Н. Бабурка Корректор И. Муска.

Редактор С. Пыжова

Заказ 9822/81

Тираж,454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула иэобрете

Способ получения производных общей формулы 1

797580 8 в которой А имеет вышеуказанные значения в кислой среде при 90-100 С или путем воздействия хлористого метансульфонила нли хлористого толила в среде органического .растворителя с последующим нагреванием до 60120 С и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде рацемата, оптических изомеров или солей.

Приоритет по признакам:

10.11.77. А-3-алкил .5-изохинолил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода в разветвленной или нераэветвленной цепи. ц 09.08.78. А-З-пиридил-5-изохинолил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфилд Р, Гетероциклические соеди р нения. т. 6. М., "ИЛ", 1960, с. 90.