1-бензил-2,6-диметил-4-о-или-m-нитрофенил-3,5- диэтоксикарбонил- 1,4-дигидропиридины, проявляющиекоронародилатирующую активность

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советски к

Социалистическими

Республик

< «798099 (6l ) Дополнительное к авт. свил-вуЭ (51)М. Кл.

С 07 P211/80

А 61 К 31/395 (22) Заявлено 06.03.78 (21) 2587345/23-04 с присоединением заявки J%— (23) Приоритет—

Гееударетеенный квинтет

СССР пю делам изобретений и етнрнтяя

Опубликовано 23.01 81 ° Бюллетень Рй 3 (53 ) УД К 5 4 7.827 (088.8) Дата опубликования описания 25.01.81

Г, Я. Дубур, Б. С. Чекавичус, А. Э. Саусинь, Р, О. Витолинь и А. А. Кименис (72) Авторы изобретения

Ордена Труцового Красного Знамени институт органического синтеза АН Латвийской ССР (7!) Заявитель (54) 1-БЕНЗИЛ-2,6-ДИМЕТИЛ -4-О-ИЛИ-М-НИТРОФЕНИЛ-З, S-ДИЭтОКС ЯКА ВВОЯИЛ-«, A aH THIIPOIIHPHaHHI,I

ПРОЯВДЯЮШИВ KOPOHAPOIIHIIATHPYIOIIIYIQ

АКТИВНОСТЬ ЩЩ 3««« «,ДИВ

Однако фенигицин нестабилен, на свеi у претерпевает внутримолекулярное окисление-восстановление, токсичен и облацает побочным цействием - понижает общее артериальное давление

Бель изобретения - сн ижение токсичности известных соецинений, снижение . их побочного эффекта, а также расширение арсенала срецств воздействия на жи5

10 вой организм.

Поставленная цель цостигается новой химической структурой общей формулы н с оо и соотг

Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений, конкретно к синтезу 1-бензил-2,6-приметил»

-4-о -или-м-нитрофенил-3, 5-циэтокси карбонил-1,4-цигидропирицинов обшей формулы

3 3 ! сня сбою гце Я ОЩО2, тт1 УО2, 15 проявляющих коронароцилатирующую ак тивность, которые могут найти применение в медицине.

Известнв1 производные 1,4-цигидропиг рицина, проявляющие коронароцилатирую щую активность, например, известен 2,6»

-диметил-4-о-нитрофенил-3,5-циметокси» карбонил-l,4-дигицропиридин(фениги» дин) (1J.

/бс I Снз

СН с и

1-Бензил» 2,6 диметил-4:-о-или-м-нитрофенил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-am гидропириаины получают конценсацией1ацето«

3 79 уксусного эфира, нитробензальдегида и солянокислого бензиламина при нагревао нии цо 100 С в подходящем растворителе в присутствии основания.

Пример 1. 1-Бензил-2,6-диметил-4-о-нитрофенил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропирицин (1).

3,8 г (0,025 моль) о-нитробензальдегида; 6,5 г (0,05 моль) апетоуксусного эфира и 4,25 г (0,03 моль) солянокыслого бензиламина в 20 мл пирицина на гревают при 1 00 С 4 ч. От гоняют пирицин, маслянистый осадок затвердевает при обработке 100 мл метанола.

Кристаллизуют из метанола желтые кристаллы с T. пл. 124-1.25 С. Выход 4„2 (36%) ..Элементный анализ:

Вычислено,%: С 67,3; Н 6,0; M 6,0.

Ср Н (4 О(, Найдено,%; - 67,1; Н 6-3; N 6,3. УФ-спектр (в <- ) - Н), Я ппО, нм (8ЯЯ): 206(4,54); 246(4,35) 319368 (3,72).

ИК-спектр (в нуйоле), см (% погпощения): 1693(87); 1631(72) и 1571 (75).

Спектр ПМР в t(C(ID)>SG д6)С м. g,: 1,08(6Н, м ОСН СН );

2,27(6Н, с, 2,6 -СН ); 3,95 (4H, кв, ОСН СН ); 4,99(2H, с, Я СН );

Гипотензивная акЛД О мг/кг (Индекс

Процолжит ельн ос ть

Увеличение коронарной циркуляци . %

Соединение

Доза, мг/кг (внутривенно) (внутрибрюшинно) фармакологического цейтивн ость

ЭД, мг/кг коронароцилатирующего эффекта, мин ствия

Соединение (2) 60-70

60-90

1,0

Соединение

3848

> 5000

40-50

1,0

1,0

120»130 0,06 185(119-287) 6133

Папаверин

91(82-3 00) 91

0,27

1,0 50-60

В исследованиях использованы общепринятые методы, позволяющие получить характеристику действия веществ на серФени гицин О, 1 70-120

8099

4 5,52(1H, с, 4Н) и 7,1-7,8(9Н, м, СН2С6Н5 4-С6Н ) .

Пример 2. 1-Вензил-2,6-диме- тил -4-)п-нитрофенил-3, 5-пиэтоксикарбонил-1,4-дигицропирицин (2) .

11,3 г (0,075 моль) м-нитробензальцегида; 19,5 г (О, 15 моль) ацетоуксусного эфира и 12,8 г (0,09 моль) солянокислого бензиламина в 40 мл пирицина нагревают при 100 С 4 ч. Отгоняют

0 пиридин, маслянистый остаток затверцевает при обработке 150 мл этанола.

Кристаллизуют из этанола желтые кристаллы с Т. пл. 102-103.С. Выход 13 t о и (38%).

Элементный анализ:

Вычислено, %: С 67,3; Н 6,0; N 6,0.

С НЩ Ц2 О6

Найдено,%: С 67,3; Н 6,3» Й 6,1.

УФ-спектр (в С НЕОН),5 щах, нм (РР ).: 202(4,53); 242(4,47);

262(4,30) и 347(3,86).

ИК-спектр (в нуйоле), см (% поглощения): 1682(82); 1641(62) и

1574(62) .

В таблице привецены результаты фарма-. кологического изучения предлагаемых соединений: 1-бензил -2, 6-дим етил-4-о-н и трофенип-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-ди(ицщ ропирицина (1) и 1-бензил-2,6-циметил-4-м-нитрофенил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридина (2) .

4700(3405- 9222

6485) дечнососуцистую и вегетативную. нервную системы. Действие поплинам- ний сравнивается с фенигиаином — 1ктивным ко5 79809 ронароцилатируюшим средством того же ряда, а также с папаверином - известным препаратом, применяемым при коронарной недостаточности.

В опытах на наркотизированных кош« ках установлено, что предлагаемые соединения проявляют отчетливую коронародилатирующую активность, увеличивая объемную скорость коронарного кровотока как при внутривенном, так и при пе- 0 роральном введениях. Наиболее активным является соединение (2)1 которое при внутривенном введении в дозе 1 мг/кг увеличивает венечный кровоток на 60907о от исходного уровня. Этот эффект проявляется быстро (через 3-5 мин) и является продолжительным - цо 6070 мин. Внутривенное введение соецинения существенно не изменяет общее артериальное давление. При внутрибрюшинном щ . ф о р м у JI a или внутрижелуцочном введении (10 мг/кг) вещество (2) ослабляет вызываемый и:; питуитрином спазм коронарнь х сосудов.

Соединение (2) цействует более активно и продолжительно, чем папаверин, íî 25 менее активно, чем фенигицин. Однако в связи с тем, что соединение (2) очень мало токсично, индекс широты его фармакологического действия в 100 раз боль- я СOO ше, чем у папаверина и в 1,5 раза больше, чем у фенигяцина. Ло сравнению с фенигицином и папаверином данное вещество практически не оказывает влияния на общее артериальное давление, что может иметь положительное значение при его использовании в качестве коронарного цилататора.

Несколько слабее и менее процолжи- тельно действует соединение (1).

Соедйнения (1) и (2) в цозах, увели- щ чивающих коронарный кровоток, проявля9 6 ет антогонизм в отношении гемединамического аффекта биогенных аминов - адреналина, изацрина и ацетилхолина.

Данные исследования острой токснчности соединений в опытах HA белых мышах при внутрибрюшинном введении представлены в таблице. Оказалось„что соединение (2) в 50 раз менее токсично, чем папаверин, и в 25 раз менее токсично, чем феннгицин.

Так как у предлагаемых соединений выраженная коронароцилатирующая активность - и низкая токсичность| T. e. большая широта терапевтического действия, они могут быть применены в мецицинской практике в качестве средств для лечения ишемической болезни сердца. изобретения

1-Бензил-2, 6-дим ет ил-4-о-ил и-м-нит- рофенил«3,5-циэтоксякарбонил-1,4-цигид ропирицины обшей формулы нс си

Сн СН

Л 6

35 где . R = О = МОй, Wl =NOD, проявляющие коронародилатирующую актив, ность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе (. .А.Bersorr, Е, Bravn. g. А rrrer. (:hem, Sac 4955, 77,р 447.

Составитель Е. Уткина

Редактор Г. Кацалап Техред С.Мигунова Корректор Н. Швыдкая

Заказ 9942/27 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал Г1ПП Патент, г. Ужгород, ул..Проектная, 4