Способ получения производных4-окситиазолидинтиона-2

 

t

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советсник

Социалистическик

Республик

«i> 799659»

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный и патенту (22) Заявлено 17 ° 05.78 (21) 2616146/23-04 (23) Приоритет — (32) 17.0577 (51)М. Кл.з

С 07 0 213/14

С 07 0 417/04 //

A 61 К 31/425

A 61 К 31/44

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) 7715072 (33) Франция

Опубликовано 2301.81. Бюллетень Но 3 (53) УДК 547. 789.1 821; 2 ° 07(088.8) Дата опубликования описания 2601.81

Иностранцы

Жан-Доминик Бурза, Даниель Фарж, Андре Леже и Жерар Понсине (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель где R — - низший алкил или Фенил, R — низший алкил или замещенный

1 а фенил, и — атом водорода, метил или фенил, заключающийся в том, что амин общей

Формулы R-ИНо, где R имеет указанные значения, подвергают вза имодействию с сероуглеродом в среде органического растворителя в присутствии ацетата калия и образующийся продукт без выделения подвергают взаимодействию с ск,-галогенкетоном общей формулы

I -С "CH-Õ и I

0 где R u R имеют укаэанные значения, H в среде органического растворителя при 0-10 C j1) .

Цель изобретения — получение новых производных 4-окситиазолидинтиона-2, обладающих антияэвенной активностью.

Поставленная цель достигается способом полу ения соединений общей формулы Т, который заключается в том, что с6 -галогенкетон общей формулы Ц

Изобретение относится К способу получения новых производных 4-окситиазолидинтиона-2 общей формулы T

; „: => (1 (- „юо

")(„

О где Я) — низший алкил с прямой или разветвленной цепью в поло- 1с женин 4,5, или 6 пиридинового кольца, атом водорода или низший алкил с прямой или разветвленной цепью, 20 которые обладают антиязвенной активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения проиэ.водных 4-окситиазолидинтиона-2 общей 25 формулы

Р" 5 5 R

p N — g и () R-nSC-5-ССн-R

ll

0Н

% -со-сн -х

2 2 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСИТИАЗОЛИДИНТИОНА-2

799659 где Rg имеет указанные значения;, x — атом галогена, подвергают взаимодействию с дитиокарбаматом общей формулы ill

О ®

Ысы и(,) где R имеет указанные значения,"

НЗ вЂ” низший алкил, в органическом растворителе, воде )Q или водно-органической среде при температуре от -10 до -50OC.

Пример 1. 4-Окси-3-(6-метилпиридил-2 ) тиазолидинтион-2.

К раствору 51,5 г (б-метилпиридил- 5

2)-дитиокарбамата триэтиламчония в

225 мл дистиллированной воды, добавляют (максимум при ЗОС С) 28,4 г водного 50%-ного по весу раствора хлорацетальдегида. Реакцию проводят 2ч при 20-30 С. Выделившиеся кристаллы а отделяют фильтрованием, пять раз промывают всего 125 мл дистиллированной воды и сушат на воздухе при 20 С.

Полученный продукт (37 г., Т.пл.

127 C ) растворяют в смеси 600 мл хлороформа и 300 мл этилового эфира, органический раствор промывают 3 раза всего 450 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия, обрабатывают 1 r обесцвечивающего угля и 30 выпаривают. Полученные кристаллы (34 r T.ïë. 128ОС ) растворяют в

240 мл кипящего этанола. После 2 ч охлаждения до 2ОС выделившиеся кристаллы отделяют Фильтрованием, промы- 35 вают два раза всего 30 мл ледяного этанола и сушат под уменьшенным давлением (0,1 мм Н g) при 50 С. Получают

28,8 r 4-окси-3- (6-метилпиридинил-2 $тиазолидинтиона-2, плавящегося при 4О

1280С.

Пример 2. 4-Окси-4-метил-3-(б-метилпиридил-2 )тиазолидинтион-2.

К раствору 50,0 r (б-метилпиридил-2)-дитиокарбамата тризтиламмония в 45

250 мл дкметилформамида, добавляют при 15-23оС 13,9 мл хлорацетона.Реакцию проводят 3 ч при 20-23 С. После фильтрования и выпаривания диметилформамида под уменьшенным давлением $0 (0,1 мм Hg) при 45 С маслянистый остаток растворяют в 500 мл этилацетата, раствор промывают 100 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия„ обрабатывают 2 г обесцве- 5 чивающего угля и упаривают. Полученные кристаллы (38,0 r, Т.„< 1501530C) растворяют в 520 мл кипящего этанола. Через 2 ч охлаждения до

2 С выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают всего 80 мл ледяно- 46 го этанола и сушат под уменьшенным," давлением(0,1 мм Нд) при 45 С.

Получают 24,9 r 4-окси-4-метил-3-(6, метилпнридил-2)тиазолидинтиона-2, плавящегося при 1560С. 65

Пример 3. 4-Этил-4-окси-3-(б-метилпиридил-2)тиазолидинтион-2.

Работают как в примере 1, но исходят из 71,0 r (б-метилпиридил-2) -дитиокарбамата триэтиламмония и 26,6 г

1-хлорбутанона-2 в 300 мл дистиллированной воды при 20 С. Реакцию продолжают 3 ч при 200С. После перекристаллизации из 250 мл этанола получают

45,0 r 4-этил-4-окси-3-(6-метилпиридил-2) -тиазолидинтиона-2, плавящегося при

1180 С.

Пример 4. 4-Окси -3-(6-метилпиридил-2) -4-пропилтиазолидинтион-2.

К суспензии 28,5 r б-метилпиридил-2- (дитиокарбамата) триэтиламмония в 200 мл безводного ацетонитрила, добавляют при 15-25 С 12,1 г 1-хлорпентанона-2. Реакцию продолжают 2 ч при 20-25< С. Нерастворимый хлоргидрат триэтиламина удаляют фильтрованием и промывают 2 раза всего 60 мл этилового эфира. Растворители испаряют под уменьшенным давлением (20 мм Hg) при 40ОС. Маслянистый остаток растворяют в смеси 100 мл этилового эфира и 50 мл хлористого метилена. Органический раствор промывают два раза всего 100 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Полученные кристаллы (25,4 r, T.пл. около

70ОС) растворяют в 500 мл кипящего циклогексана и кипящий раствор фильтруют. Через 1 ч охлаждения до 10ОС, появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза всего

120 мл циклогексана, охлажденного до 10ОС, и сушат под уменьшенным давлением (0,1 мм Нq) при 40оС.

Пол.,чают 21,6 r продукта с T.ïë. 83ОС.

Пример 5. 4-Окси-4-изопропил-3-(б-.н:етилпиридил-2)тиазолидинтнон-2.

Работают как в примере 4, но исходят из 18,5 r (б-метилпиридил-2) дитиокарбама.а триэтиламмония и 7,9 г

1-хлор-":-м;="".;лбутанона-2 в 200 мл безводногс ацетонитрила при 15-20 С.

Реакцию продолжают 2 ч при 20 С. После перекристаллизации из смеси 340 мл окиси изопропила и 90 мл ацетонитрила получают 10,1 г продукта, плавящегося при 140 С.

Пример 6. 4-Бутил-4-окси-3-(б-метилпиридил-2)тиазолидинтион-2.

Работают как в примере 4, но исходят из 34,2 r (б-метилпиридил-2) дитиокарбамата тризтиламмония и 16,1г

1-хлор-2-гексанона в 320 мл безводного ацетонитрила нри 20-250С. Реакцию продолжают 2 ч лр;; 0-25 С. После перекристаллизации из 600 мл циклогексана получают 28,3 г продукта, плавящегося при 80 С.

Пример 7. 4-Окси -изобутил-3-(б-метилпиридил-2)тиазолидинтион-2.

Работают как в римере 4, но исходят из 28,5 r (6-метилпиридил-2) дитиокарбамата триэтиламмония и 13,4г

799659

Ю

2$

Зб

1-хлор-4-метил-пентанона-2 в 200 мл безводного ацетонитрила при 20-25 C°.

Реакцию продолжают 2 ч при 20-25 С.

После перекристаллизации из 390 мл изопропилоксида кипящий раствор фильтруют и получают 16,8 r продукта, плавящегося при 950С.

При инфракрасном анализе продукта в четыреххлористом углероде наблю" дается около 5-10% (6-метилйиридил-2)-дитиокарбамата-4-метил-2 оксопентила полоса карбонила при

1710см ). Эта форму не обнаруживается при исследовании продукта между пластинками в вазелине, Пример 8. (б-Иетилпиридил-2) дитиокарбамата -3,3-диметил-2-оксо- бутила. к суспензии 64,0 г (б-метилииридил-2) дитиокарбамата триэтиламмоиия в 600 мл безводного ацетонитрила добавляют максимум при 20 С, 40,0 г

1-бром-3,3-диметилбутанона-2. Реакцию продолжают 2 ч при 20оС. Нерастворимый бромгидрат триэтиламииа удаляют фильтрованием и промывают

50 мл ацетонитрила. Органические фазы объединяют и упарцвают под уменьшенным давлением (20 мм Нф при 45 С. Маслянистый остаток обра0 батывают 1200 мл этилового эфира.

Через 1 ч при 200С эфирный раствор фильтруют, промывают два раза всего

400 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Полученный продукт (60,0 г) растворяют в 870 мл кипящей окиси иэопропила и кипящий раствор фильтруют.

После 1 ч охлаждения до 2 С появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают два раза всего

100 мл ледяной окиси изопропила и сушат под уменьшенным давлением (0,1 мм Hg) при 40 C. Получают 44,1г продукта, плавящегося при 800С.

Пример 9. 4-Окси-4-метил-3†(6-этилпиридил-2) тиазолидинтиои-2.

Работают как в примере 1, но исхо" дят из 43,5 r (б-этилпиридил-2) дитиокарбамата трнзтиламмония и

13,4.r хлорацетата в 220 мл дистиллированной воды, максимум при ЗФС.

Реакцию продолжают 3 ч при 20-30ОС.

После перекрнсталлизации из 120 wr этанола получают 25,5 r продукта, плавящегося при 122оС. (6-Этилпириднл-2) дитиокарбамат триэтиламмония может быть получен

Следующим образом. К раствору 2",Ог

2-амино-б-этилпирндина в 60 мл безводного триэтиламина добавляют при

250С 17,5 мл сероуглерода в 19,5мл безводного ацетонитрила. Через 20ч перемешивания при 20 С добавляют

250 мл безводного эфира. Через 1 ч охлаждения до 2 С кристаллы отделяют фильтрованием, промывают три раза всего 240 мл безводного эфира н су шат под уменьшенным давлением при

20 С. Получают 42,0 r (б-этилпирндил"2) дитиокарбамата триэтиламмоння, плавящегося при 75 С.

Пример 10. 4-Окси-4-этил-3-(б-этилпиридил-2) тиазолицинтион-2.

Работают как в примере 4, но исходят иэ 72,0 г (б-этилпиридил-2) дитиокарбамата триэтиламмония и 25,5 г

1 хлорбутанона-2 в 400 мл безводного ацетонитрила, максимум прн 25оС.

Реакцию продолжают 4 ч при 20-25 С.

Продукт очищают хроматографией на

470-г кремнезема (0,063-0,200 мм) в колонке диаметром 3,8 см, элюируя 5 л хлороформа. Хроматографированный продукт перекрнсталлизовывают из

120 мл этанола. Получают 37,2 г продукта, плавящегося при 84 C.

П р и и е р 11. 4-Окси-4-метил-3-(4-метилпиридил-2) тиаэолидинтион-2.

Работают как в примере 2, но исходят иэ 100,0 г (4-метилпирндил"2)дитиокарбамата триэтиламмония и 32,3г хлорацетона в 450 мл диметилформамида при 10-15 С. Реакцию продолжают

90 мин при 15-200С. После перекрнсталлизации из смеси 250 мл этанола и 250 мл окиси изопропила получают

49,0 г продукта, плавящегося при

119 С.

Пример 12. 4-Окси-4-метил-3-(Б-метилпиридил-2)тиазолидинтион-2.

Работают как в примере 2, но исходят из 75,0 г (5-метилпиридил-2) дитиокарбамата триэтиламмония и 20,9 мл хлорацетона в 340 мл диметилформамида, максимуМ при 20 С. Реакцию продолжают 16 ч при 20сС. После перекристаллизации из смеси 100 мл этанола и 150 мл окиси изопропила полу. чают 45,1 г продукта, плавящегося при 113 С.

799659

4Ч

Р4 |4\ л ао

4Ч .4 м

44Ъ ьл о

Ю о

IA, 4Ч

CI ъО

4Ч

4 ь а 444

444 4Ч

4 ь и3

4I. х

lCO О

4Ч

00 4., elN

4Ъ

O 4Ч ь . %4 ь ю . 4О о сО х

03 ь

f4

Щ .4»

44\

Ю

4Ч ъО 4 \

4Ч - ь

4.4

z ел

Ж т

IS\ ь

М

Ф

М:, 44\.О4.

О ISI

Ъ ь л х м

4 44

444

Ф4

41k ч

4Э

4Ч

443

ФЭ

С х

EJ х

4(4,)

;а

4Э

° с

Х Х 4Ч О

44 Ч. с (Ч

Ъ«4

Ы 1

«

С) «Ъ

4.1

Ci о г-1

CII

«о

1 O

c» z

I <6

«ф «

aO I

I«ФЗ ъ-1 3С

« о сч

ОЪ ЪO

<Ъ1 ъl и н

Х

И о

1 с с о <ч

O CO

° C IC7 ) ч1

О

С»С

СЧ л

CV

IA

4М

СЧ

C)

CO

C)

ЪО

° О х о

z о.Ю

CL ! о х

O.

9 х

III ж

Ц

Ф, о

v! х а

Ф х

4К о

«А з«

Э х

Ю

4Э х

%-1

1 х (Э .й:

CL!

М А

Д Ф

П М

1 (Ч о

Еа

1.z .Ф Я)

Z X X

ЪЧ

Я « - ыч

DЬ Х

М CFI Л

СЧ

° WD

-z ch х Ъч м aclsng

an ъ ««Сп м Q X лай

М «1 м ° и о

«Ф х

«йл хх

iЮ C»C N

ОП ОЪ Х

Ъ«1 Ч) аСЧ О ЧЭ ОЪ

° CO ВЛ. сч м|О Оъ

799659

«

«х о х ° «о хна

a«Nroz иъ х.т в-т ° л олн

ЧР мах а

-аъ

Dan

М 1Ч Л.Ъ:1

an «лве

ФОх ° ю

М C»C ala aO °

«И ° л мЪлх z ю х

° i ° ох

N.О1 СЧ—

ХХОЪС лаъо м

--а х ч л аамл еа о

ы л

-1 lbaO «- М

«й о о сп

ЮО СО ОЪ

«О «- м. «. ег о

I4 Ъ1Ъ ъф.

4 a»C «- . МЪОг« в -- оло ° м Оъ х .aO o

«мм«- ; н х х - ° а

М X Ъ1) о м г»

CO N D

° X. O

МФ NCO .Ф х .о вл хо мх х

an чР «» юлл сч

a«сО Е.И

«х ° о х.

М <ЧУ Л в

° СЧХ I D

f4 ъО 4Ч cO Caa

3-Л° х ф а«а МЪ е

ИО 1.О, I a»» Ica о Х

»1 a«1 ° ОЪ» à аО

Ъ1ЪО а (УЪ СО

ЪО е м

° ц(ъ м (ч л е»

aaI CaC ЧЭ ф м,» «

«О«Э

ЩICIМ O амо z

I «О 4э

-1 М

a«c N

ФЪ ОЪ ли

Ма ОЪ

Ф IA

C«I ЪО «« м е» с4ъ

«CI«I а о

° 0I Z

-е оо м

799659

Таблица 3

178-185 3400,1789,1740

1690,1394,1358, 1169 р-НО-РЬ 204-211 3390, 1772 1739, 1683,1614,1355, 1168

Ь п

CHp NHCN

Сй

3400,1789,1670

1515,1500

Таблица4

ИК-спектр,см ЯМР-спектр

Соответствующий пример (KBr)1790,16801700 р-НО-Ph Н

1>,5,6,12 (Nuj ot ) 1785, 1680 (020-DC1)

7.5255Н, 5. 504 (4) 1Hð

5.3251Н

5.204(4)1Н

4.5792Hbroad

4.1 2Н, 4.0553Н

3,4,7,8

9,10,11) l 3

Таблица5 у -и мСН ННСИ1,2 3

1690

ОН 218-220(Д) (N

Р" (Nu j o1) 1795, 1690 р-НО-Ph ОНе (KBr) 3200,2600, 1770 1660-1700 (Ое -ОНЬО) 2 67d(4) 4,6

3Н, 3.075%H 5,1d. (7)lH. 6.67; 6.80

7 ° 07;7,22; АВ-q(8I

4Й,, 7.35с1(4)1Н,;

9,33b-SlH; 9.67d (7)1Н

799659

Продолжение табл. 5

2 3

0Н 158-159 (снс Qy) 1775, 1770,1610,1590 (Ое -ацетон) 7.80 (Splits)э 7 ° 58

sp3i tAB q (8); 2 ° 27S

PhCH=CHCON- С6 51-52

1 3 (cHc gp) 1747, (сос Eg) 3. 4853н, 1698,1618,1579,.7.18-8.02IYI7H

1331,1282,1070, .1020 (NujoE)3080, (с0с ) 1.67t(7)3H

3050, 17б7, 4.3SÇH; 75q (7) 2Н;

1652,1604, 7,93s l н, 8.9251н 9

1591,1532 (Nujol) 1740, 1730,1595

185-185,5

10

Спас)-14

k сн нснн1 сн, (Nujol) 1820, 1716,1375,1360, 1350,1170

11,12 (Nujol) 1780, 1745, 1б75 сЕ

13 отличающийсятем что

А с ;галоидкетон общей формулы)1

-с,о — сн

g Р где В1 имеет указанные значения

40 х — атом галогена, подвергают взаимодействию с дитиокарбаматом общей формулы Ш р Ве

" hiHC8S Ю7 (R ) где йл имеет указанные значения

R — низший алкил в органическом растворителе, воде или водно=органической среде при температуре от -10 до -500С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

4Я.М. Larngn et,at,, 4-ТНла о61 е -2- .4 о ее. 1)).The и ейmodynamic etabiЯ5 (city of ЗпЪВгmediate tautomeric thiazoLidines and ЭМ)осагЬапа еь.д.не,,Chem, 1967, ч.4, 349.

Формула изобретения

Способ получения производных

4-окситиазолидинтиона-2 общей формулы Т где Rl — низший алкил с прямой или разветвленной цепью в положении 4,5 или б пиридинового кольца, R> — атом водорода или низший алкил с прямой или разветвленной цепью, Заказ 1010б/87 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

-113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП"Патент", г.ужгород,ул.Проектная,4

Составитель С.Кедик

Редактор Г.Кацалап Техред Ж.Кастелевич Корректор С.Шекмар