Хлоргидраты n-адамантильных производных-1-(оксифенил)-2- аминоэтанола, обладающие местноанестезирующей и противоаритмической активностью

 

" 803349

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

6оюз Созетсии

Ссциаиистичесиих

Респуоаии фз

Ф (61) Дополнительно" к авт. спид-ву— (22) Заявлено 12.10.79 (21) 2827(57i/23-04 (51) М. Кл.

С 07 С 91/34

A 61 К 31/14 с присоединением заявки М—

Государстаеииый комитет (23) Присритет— по делам изобретений и открытий

Опубликовано 15.02.82. Бюллетень ¹ б

Даra опубликования оппс":ïIIÿ 15.02.82 (53) УДК 547.597 (088.8) аьчук, Г. А. Вацек (71) Заявитель (54) ХЛОРГИДРАТЫ N АДА. AÀÒÈËÜ ЫХ

ПРО11ЗВОДНЫХ 1-(ОССИ 1 ЕНИЛ)-АМИ ИОЭТАНОЛА, ОБЛАДА101ЦИ Е

ИЕСТНОАНЕСТЕЗИРУ1ОЩЕЙ И

H POT H BOAP HTMH × EÑ Ê0É АКТИ ВНОСТЬЮ

4 / (, — СН вЂ” СНзЧНК

QH Он

/ сн-снзънк !

ОН ОН (72) Авторы Т. В. Алпатова, изобретения B. И. Кулинский, А

В. Г. Яшун

Изобретение относится к химико-фар,мацевтичеокой про мьпнленнооти, в частности к новым химическим соединениям, конкретно к хло ргидратам Х-адамантильных производных 1- (оксифе) -2-аминоэтанола общей формулы где R = 1 — адамантлл, 2 — адамантил„

1 — адама нтилметил, обладающими местноанестезирующей и проти воа ритмичеокой активностью.

По химическому строению аналогом заявляемых со единений является хлоргидрат

1- (M-окаифен ил) -2-метиламиноэтанола, ко торый находит применение в качестве гипертензивного лекарственного средства, известного под названием мезатон 111.

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается новыми хлоргидратами N-à (IBAFBHTHëüíûõ производных 1-оксифенил-2-аминоэтанола общей формулы

5 где R = l-адамантил, 2-адам антил, 1 — адам антилметпл, обладающими местноанестизирующей и

lp противоаритмической активностью. Зти соединения обладают анестезирующим действием, превосходящим в эксперименте эффект новокаина и не уступают илп превосходят протпвоаритмпческий эффект новока15 инампда.

Способ получения новых веществ основан на реакции раскрытия эпоксидных циклов в соответствующих окисях нитростпролов аминами и последующем превраще2О нип нитрогруппы в гпдроксильную и реакции восстановления соответствующих оснований Шиффа.

Пример 1. Хлоргпдрат 1-(M-оксифенил)25 2- (1-адамантилметил) аминоэтанола.

5 г окиси м-нитростирола капятят с 15 r

1-адамантплметиламина в 100 мл этанола

4 часа, смесь упарпвают в вакууме, остаток обрабатывают эфиром и выделяют 7,2 г

30 (72%) 1- (м-нитрофенил) -2- (1 -адамантилме803349

3 тил) ампноэтанола, г. пл. 117 — 119 (пз

75/-ного водного изопропанола).

Найдено, /о: С 69,15; Н 7,82; N 8,70

С i Н %0, Вычислено, /О. С 69,05; Н 7,94; N 8,48.

Раствор 10,3 t этого амина и 200 мл метанола гидрируют над скелетным никелем при атмосферном давлении и комнатной температуре до прекращения поглощения водорода, Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха. Остаток растворяют в 65 мл 20%-ной серной кислогы 11 диазотируют, прибавляя раствор 2,3 г нитрита натрия в 25 мл воды. Соль диазония разлагают выливаннем в 70 мл 5 /о-ного раствора серной кислоты, нагретой до кипения. Полученный раствор нейтрализуют водным аммиаком и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат сульфатом натрия, упаривают досуха и выделяют 6,0 r 1- (моксифенил) -2- (1 -адамантилметил) аминоэтанола, т. пл. 137 — 139 (из 80 изопропанола), его обрабатывают спиртоьым хлористым водородом и получают хлоргидрат 1(м-оксифенил) -2- (1-адам антилметил) - аминоэтанола, т. пл, 226 †2 (из смеси изопропанол-эфир) .

Найдено, /О. .С 67,27; Н 8,26; N 4,45; Cl

10,58 CtgH ttCINO . Вычислено, /о: С 67,54;

Н 8,35; N4,,15,,C110,49.

Пример 2. Хлоргидрач 1-(м-оксифенил)2- (1-адамантил) аминоэтанола.

Смесь 6,5 r оDкKиHtс:и H мM-нитростирола, 30 г хлоргидрата 1-аминоадамантана и 6,4 г едкого натра кипятят в течение 3-х часов. Выпавший осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха, остаток промывают

250 мл эфира и 30 мл 10%-ного едкого натра. Получают 7,45 г 1-(м-нитрофенил) -2(1 -эдамантил) -аминоэтанола с т. пл. 144146 . Гидрирование и диазотирование его проводят аналогично предыдущему и получают 3 г хлоргидрата 1-(м-оксифенил)-2(1 -адамантил) -аминоэтанола, т. пл. 219221 (из изопропанола).

Найдено, /: С 66,84; Н 7,96; N 4,45;

Cl 10,90 Ct8H2„C! NO . Вычислено, /о: С 66,75;

Н 8,09; N 4,32 CI 10,95.

Пример 3. Хлоргпдрат 1-(п-оксифенил)2- (1 -адам антил) -а миноэтанола.

Раствор 24 г хлоргидрата 1-адамантиламина в воде обрабатывают 10!о-ным раствором щелочи, экстрагируют бензолом, экстракт упаривают. К раствору остатка в 100 мл спирта прибавляют 7,0 г окиси и-ннтростирола и кипятят смесь 7 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и получают 7,0 г 1- (п-нитрофенпл) -2(1 -адамантил) -аминоэтанола, т. пл. 149—

150 . 8,41 г его гидрируют как описано выше в растворе метанол-этплацетат (1:1) и получают 1-(п-аминофенил)-2- (1 -адамантил) аминоэтанол с выходом 84 /, т. пл. 115—

116 . К суспензии 9 5 г амина и 50 мл lб,оной серной кислоты при 0 приливают

4 раствор 2,42 г нитрата натрия в 12 мл воды.

Соль диазония разлагают выливанием реакционной смеси в 80 л кипящей иоды. Полученный раствор нейтрализуют углекислым кальцием, фильтрат подщелачивают уклекислым натрием до рН 10 и охлаждают. В ыпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 20 мл спирта, прибавляют к нему эфирный раствор хлористого водорода до прекращения выпадения осадка. Выпавший осадок отфильтровывают, перекрпсталлизовывают пз метанола и, получают

1,45 г хлоргидрата 1-(и-оксифенил)-2-(1 адамантил) -аминоэтанола, т. пл. 172 — 173 (разл,)

Найдено, о: С 66,49; Н 8,27; Cl 10,49, С1t;HggCINO . Вычислено " . С 66,75; Н 8,09;

C l 10,95.

Пример 4. Хлоргпдрат 1-(м-оксифеш;л)20 2- (2 -адамантил) -аминоэтанола.

I(раствору 3,4 г основания Шиффа, полученного из 1-(м-оксифенил)-2 аминоэтанола и адамантанона, в 70 мл метанола постепенно присыпают !,2 г боргидрпда нат25 рия и выдерживают смесь 20 мин при 40—

50 . После подкисленпя реакционной массы раствором хлористого водорода в эфире ее фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток кристаллизуют пз обсолютного изозо пропанола и получают 2,95 г хлоргидрата

1-(м-оксифенил)-2-(2 -адамантил)- аминоэтанола, т. пл. 204 — 206 .

Найдено, "/; С 66,63; Н 8,50; N 4,09;

Cl 10,64 С|Н „.С1КОг. Вычислено, %: С 66,75;

Н 8,09; N 4,32; Cl 10,95.

В результате испытаний соединений 1 (19—

4631 хлорпидрат 1-(м-оксифенил)-2-(2 -адамантил)-аминоэтанола; II (19 †46, хлоргидрат 1-(м-оксифенил) -2- (1 -адамантил4р метил)-аминоэтанола; III (19 †46 хлоргидрат 1-(м-оксифенил) -2- (1 -адамантил)аминоэтанола; IV (19 †4), хлоргидрат 1(п-нитрофенил) -2- (1 -адам антилм етил-ам иноэтанол); Ч !19 — 4801, хлоргидрат 1-(п-ок45 сифенил) -2- (1 -адамантил) -аминоэтанол использовались здоровые лабораторныс животные, достигшие половой зрелости.

Токсичность при однократном введении определялась на бель1х мышах, раствори5р мые в воде соединения вводились внутрибрюшинно, нерастворимые вводились в виде гзвеси в 2"/-ном крахмальном клейстере и желудок. Показатели токсичности вычисляли по Литчфилду и Унлкоксону.

Поверхностная at! сстсзия исследовалась па роговицс г,iH3 кроликов по А. Я. Самойлову, инфильтрациопная на морских свинках по Б)ольбрпнг-Уэйд ll болевым методом по В. В . Закусоиу. Раздражающее действие го определялось по методу Р. А. Всйса на кроликах-альбиносах.

Влияние на об ьемпую скорость коронарного кровотока и артериальное давление исследовались и опытах на кошках по мсто

55, чу Il. В. Кавериной. Протииоаритмическая

803349 велось в течение 1 часа. В опытах по В. В. Закусову каждый препарат испытьп)а IcH на 8 кроликах.

Прп исследовании раздражающего дсйсТВН51 у нз1 чаем ых сосд((пений оказалос, что оно очень слабо ыражсно в 0.25!G и слабо выражено в 0,5",концентрациях.

-la артсрпальнос давление и Ооьсмну(О

10 скорость коронарного кровотока соединения

1, 1!, III в дозах, состагляющпх 2,5 — 5 (от .71 15,, при внутривенном введении существенного влияния не оказывали. Лишь сразу после введения набгнадалось и;>aTI;ctB))емснное (до 2-х минут) псзнач)псльнос снижав(1с артериальнОГО давления, коронар51ыЙ кро воток в части опытов незначительно vBc лпчивался, в боль пинстве же случаев нс изменялся.

20 Результаты протпвоарптми сеной акгивностп исследуемь)х соединений в опытах на крысах нри акопян(гтпновой и хлоркальписвой аритмпях показывают, что Опи сопо-таь)(мы с противоаритмическим эффектоОм нсгвока25 ппампда (см. табл. 4).

Таблица 1

Показатели токсичности, мг/кг

Пути ввсдсипя

11омср

СОСД1ЬЯСИИЯ

:I.-I50 4--4, t

158 (137,3 — I 190

132

В иутр ибргоИ4ИИЦО

То же (19-463) П (19-464) III (19-465) IXT (19-478) (19-480) 171,7)

i12 (83,8—

147,8)

187 (161,2—

216,9)

389 (334, ——

447.3)

-!84 (!06,7— ,055 9) 77,5

162

244

304

494

В желудок

То жс

620

377

Таблица 4

Хлоркальцисвая арит. мия.)копитпповая аритмия

Аритмия

Taoë1Iö0 2

Количество крыс

Ф с О,з и иляиия

Номер сосдппс, пя

Индекс анестсзи11, 0,5;о-ньи раствор

Индекс анестезии, 1%-иый раствор

Номер соединения

М

I (! 9-463)

11 (19-464)

I I I (19-465) l10 75(71 55-149 95)

140,75(106,2G.175,24)

113,2(89,1-137,3) 161, 25 (119,26-173,22)

151,3 (123, 39,39-179,21)

121,0(38,62-153,30) Vоитроль

I (19-463) 11 (19-464) I i 1 (19- 465) 1Ъ (19-478) (19-:170)!!овокаицампд

18

8

8

10 (0

5 о

12

2

6

6

7

3

10

6

Г п

0

0

1

:1

12

7

7

10

18

2

5

16

Таблица 3

Опыты иа кроликах по

В. В. Закусову

Индекс à Icстсзии в опытах по

БгольбрпигУэйд на морских сввп(ках

Номер соединения с3 о

Г. О

О с у

М

Г

Г4 Б

Д ()

Cl

О Д

О сб

I (19-463)

I I (19-464!

I I I (19-465)

Новокаин

28,75+- 2,47

61,25+. 6,93

57,10+ 5,74

26,30 4: 3,57

83,0 4-15,02

72,0+= 18,2

84 0+!7 6

25,0= 3,21

56,0й12,84

76,0+. 17,16

64,0+ 18,(4

48,0!.29

Примечание. В опытах на морских свинках каждый препарат исследовался на 12 полях, наблюдение активность выявлялась па препарате изолированного ушка сердца морских свинок и на крысах с использованием хлоркальциевой и аконитиновой моделей нарушения сердечного ритма.

Результаты по токсичности для мышей прп однократном введении представлены в табл. 1.

Результаты гго местноанестезпрующей активности изучаемых соединений прп поверхностном методе обезболивания представлены в табл. 2.. более активными при инфильтрацпонной анестезии оказались производные 1- (фенил)-2-адамантил-амипоэтанола. Как в опытах на морских свинках, так и в опытах на кроликах, они в равных (0,457 ) концентрациях превосходят эффект новокаина.

Результаты показаны в табл. 3.

Примечание. Испытуемые соединения вводились в дозах, составляющих 100t0 от ЛД50, новоI

Прп исследовании вл яния сосд)г))еннй

55 1, 11 Il HQBQI BHtHB51111B EIB рефрактерный пе риод изолированного ушка cc(33lIB морской свинки установлено, что минимальные концентрации. увеличпва:Оптнс рефракторный период 0(B 1Юо состав.(яют:

1) 9,28.10 (,97.10- — 2,41.10-5); II) 4,14. . 10 (5,03.10 5 — 2,34.1G-6) 11овокапнампда — 4,23.10- (4,05.10-" — 4,41.10-4) моль/,1, Таким образом, производныс 1-фепил-2адамантиламиноэтанола 1 (19 — 4(;3); 11

65 (19 — 464) и III (19 — -135) Облада)от à )естсзи803349

Составитель А. Камышиикова

Тсхрсд Л. Горбачева

Корректор Л. Слепая

Редактор С. Титова

Заказ 945

Подписное

Изд. X. 110 Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретсиий и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская иаб., д, 4/5

Загорская типография Упрполиграфиздата Мособлисполкома

7 рующим действием, превосходящим эффект но вокаи намида при аконитовой и xëoðêàëüциевой ар птмиях у крыс и в опытах па изолированном ушке предсердий морских св "Iнок (соединения 1 и II).

Формула изобретен ия

Хлоргидраты N-адамантильных производных 1- (оксифенпл) -2-аминоэтанола общей формулы

Он, / — Сн — Сн= — 11НК, /=

ОН

8 где R = I-адамантил, 2-адамантил, I-адамантилметил, обладающие местноанестезирующсй и противоаритмической активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский Н. Д. Лекарственные средства. М., «Медицина», т. I, с. 254, 1977 (прототип).