Способ получения -тиопропионами-дов или их кислотно- аддитивныхсолей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик н>803859

{61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 280978 (21) 2669405/2з-04 (23) Приоритет — {32) 28. 09. 77

{Зт ) 7729109 {ЗЗ) Франция (51) М. Кл. с 07 0 277/06

С 07 0 279/12 //

A 61 К 31/425

Л 61 К 31/54

Гокударктвенный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 020281 Бюллетень ¹ 5

Дата опубликования описания 070281 (53) УДК 547.789. .1 869.07(088.8) Иностранцы

Иарль Мален, Пьер Роже и Ми (Франция) {72) Авторы изобретения

Иностранные фирмю

"Сьянс Вньон э Ко" и "Сосьете Фр (Франция) (71) Заявители (54) спосов получкиия cd-òèîïãîïèîíAèèäîâ или их кислотно-лддитинных солкй

+3 о — с- соотг, х

Изобретение относится к способу получения новых производных ии -тиопропионамидов общей формулы па

)-(си )н

R,— з-сн,-ск-сом ь И в ) (R3 сох в4 где R — атом водорода или низший алканоил, 10 и — низший алкил;

R и R4 — независимо друг от друга

Ъ атом водорода или низший алкил, R — атом водорода или низший 15

5 алкил, n = 0 или 1;

Х вЂ” гидроксил, низший алкнл или аминогруппа, или их кислотно-аддитивных солей. ЯО

Соединения формулы 1 обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения проИзводных тиазолидинкарбоновых кислот 25 .общей формулы

СН3 н,з - - eeooooH R x

I /

s м-со- с — о

„ .К где Х„ — галоген, трифторметил, К вЂ” атом водорода или метил „

R — атом водорода, прямой или разветвленный алкил или фенилалкил, R> — атом водорода или алкил, R4 — атом водорода или прямой или разветвленный алкил, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы н с сооя

СН3. з Зк ) в в где R„, R > имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию- с соединением общей формулы где Х / R и R4 имеют вышеуказанные значения, или с его реакционноспособным производством, в среде органического растворителя в присутствии, основания и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-адцитивной соли 11).

803859

Целью изобретения является получение новых соединений, которые мо-гут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ.

Предлагается способ получения соединений формулы I, который заключается в том, что меркаптопропионовую кис лоту общей формулы р g — cH — сн — соон () й2 10 где Rg имеет вышеуказанные значения, R — низший алканоил или тритил, или функциональное .производное кислоты формулы II подвергают взаимодействию со сложным эфи- 15 ром циклической аминокислоты общей фор 5

)-(сй.

; (iTI) . — („ соотг в

40 д вую кислоту, чистоту котораи подтвергде R g, R, R4, R и и имеют указ анные выше значейия, и/или амидированию с водным аммиаком в гидроксильном растворителе и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Пример 1. N-12-Метил-3-меркаптопропа IQHJI)-тиазолидинил-4-кар- 4{) боновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль (смесь cC — и )О -эпимеров) .

A. В трехгорлую колбу последовательно вносят 5,9 г метилового эч>и- Я где 84 — ни зший алкил, R, R4, R < и и имеют вышеуказ анные значения, в инертном растворителе в присутствии триалкиламина, затем полученный амид общей формулы

1 5

)(сн2)11

R g — сн,-сн — сов Ъ", (!7)

;-,(4з соотг, В

-де R, R R В4, 84, р и п име

1от вышеуказанные значения," подвер- 0 гают или частичному гидролизу в кислой среде для получения карбоновой кислоты общей формулы

В5

/ (4)к в я — сн,— сн — сон я (v)

> — +к соон в где R R2 8 Ьу 84 и R6 име1от в еукаэанные значения, или полному гид:ролизу в основной среде для получения соединения формулы

+ (2)с ня — c Нз- сн — сои Я, (m)

> — +з, сООН Нq ра тиазолидинил-4-карбоновой кислоты, 40 мл бензола, 5,5 мл триэтиламина. После полного растворения медленно прибавля.от, поддерживая температуру реакционной среды ниже

О

20 С, 7,2 г хлорангидрида 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты, предварительно растворенного в 20 мл бензола. Прибавление проводят примерно в течение 1 ч, при этом постепенно образуется желеподобный oca— док солянокислого триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают 1 ч.

Бензольный раствор промывают несколькими миллилитрами воды, в которой осадок растворяется. Затем промывают до исчезновения ионов хлора. Отделяют бензольную фазу, сушат над сульфатом натрия и отгQlIBIQT pac TBQ— ритель при пониженном давлении, Та— ким образом получают 11 г масл;-,ни-того продукта (теоретически 11,6 г) .

Полученный сложный метиловый эфир используют на следующей стадии cHi! геэа.

Б. 8,8 г полученного на стадии А метилового эфира N-(2-метил †-ацетилмеркаптопропаноил)-тиазслидинил-4-карбоновой кислоты растворяют в

90 мл этанола, к раствору при бавляют 90 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и оставляют на ночь при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре.

Затем концентрируют раствор при пониженном давлении. Остается прозрачный водный раствор, который зкстрагируют 30 мл эфира и подкисляют добавлением соляной кислоты до рН 2.

Отделяется жидкая фаза, которую три раза экстрагируют эфиром. Далее отделяют эфирные растворы, промывают их водой и сушат над сульфатом нат— рия. После фильтрования органическую фазу выпаривают досуха в вакууме

Получают Н-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-1-тиазолидинил-4-карбоножда>от фотометрическим титрованием хлорной кислотой.

ИК-спектр: наличие полос ОН/или

5Н ме> ду 3700 и ? 300 см наличие двух широких полос при 1720 (приписываются карбонилу кислотной функции) и при 1600 см "(приписываются карбонилу амидной функции) .

Мощность вращения (с 1Ъ, бензол):

Л, нм fd, 5, 578 85,6

546 98,0

436 174, 2

365 289,5

В. 1,2 i N-(3-меркапто-2-метилпропаноил) -1-тиазолидинил-4-карбоновой кислоты растворяют в 20 мл эфира. К этому прозрачному раствору прибавляIoT раствор 0,9 г дициклогексиламина в 20 мл эфира. Инициируют кристаллизацию, потерев стеклянной палочкой, 803859 к смесь аставля от в холодильнике на ночь. Отфильтровывают кристаллы, отсасывают кх к сушат в вакууме. Таким образом получают 1,5 г дицкклагексил амкнавай соли, которая плавится при

160-166 С на приборе Кафлера.

Дкциклагекскламкновая соль раство-, рима в воде, образует раствор с нейтральным значенксм рН.

Найдена, =;: С 57,92, Н 8,45, 16 9 -15 39

С811.13 N 0382+ С12823 N Мал

416,61.

Вычислено, Ъ: C H 8,71;

N 6,72; S 15,40.

Мощность вращения (с 1,„ бензол):

Л,нм (cL J 2

578 77,4

546 88,8

136 159,7

365 270,6

ИК-с<ектр: голосы ОН к/клк SH npu

16 0 см —, I

Пример 2. 4- (3-Меркапта-2-метклпрапанакл ) — (тетрагкдратиазкн-1, 4 ) - 3-кл -карбанавая ккслата к

cG дкцк:<лагекскламкновая соль. й. 4, 7 г этилового эфира (тетрагкдратказкнкл-1,4)-3-карбановай кислоты растворяют в 30 мл бензола, затем добавляют 2,7 r тркэткламкна.

Смесь охлаждают на ледяной бане и прибавляют к ней в течение 1,5 ч раствор 4,9 г хларангидрида 3-ацетклтка-2-метклпрапкановой кислоты в

15 мл бензала. Суспензкю выдерживают прк перемешкванкк; поддерживая охлаждение в теченке начк. Далее промывают смесь задай, в которой растворяются не растварк..ые в бензале сое дкненкя. Бензальный раствор сушат, фильтруют и выпаривают досуха. Соби1 ают маслянистый остаток {8, б r), редставляющкй собой этиловый эфир (3-ацетклтко †2 †метклпропа)-4— ((тетрагкдратказкн-1, 4 ) — 3-кл )-карбонавак ккслоты.

Б. Па методике стадии Б примера

1, на исходя кз 7,7 г этилового эфира (3-ацетклтка-2-метклпрапанол)-4— ((тетрагкдротказкн-1,4 )-3 кл) -карбо навей кислоты, получают 5,2 г (3-меркапта-2-метклпрапанакл)-4- ((тетрагкдратказкн-1,4)-3-кл)-карбановой кислоты.

ЯМР-спектр: совместим со структурой, отсутствие сигналов S-COCH>, ИК-спектр: широкая полоса при

1730 см "(карбанкл карбаксилата), очень широкая полоса при 1630 см (карбонкл амида), полосы ОН к SH при 3700 к 2300 см

В. Па методике стадкк В примера

1, на исходя кз 0,9 г дкцкклогексил-. амина к 1,25 r (3-меркапта-2-метилпрапанакл) †4 ((тетрагкдратказин-1,4)

-3-ил)-карбанавой кислоты, получают первую партию сали дицкклогекскламкна (0,8 г), которая плавится на приборе Кофлера при 146-150 С.

Соль дициклогексиламина растворяется в воде с образованием нейтраль ного раствора.

Найдено, Ъ: С 58,<:3, Н 8,65, 6,23; 8 14,97.

N0>S 2 + C<2 H2>N. Noa. вес.

430,66.

Вычислено, Ъ: С 58,57; Н 8,90, N 6,51, 8 14,90.

По данным тонкаслойной хроматографии продукт однороден.

ИК-спектр: полоса NH. и/или SH между 3000 и 2000 см ", полбса СО амида при 1630 cM, полоса карбоксила

15 прк 1550 см

ЯМР-спектр: полная совместимость со структурой.

Пример 3. N-(3-Меркапто-2-метнлпропканил)-тиазолидинил-4—

-карбоксамкд (смесь эпимерав).

К раствору 3,2 F метилового эфира N-(2-метил-3-ацетилмеркаптопропионил)-тказалидкнил-4-карбановой кислоты в 45 мл этанола прибавляют

10 мл ЗОВ-íî" î водного аммиака, кипятят с обратным холодильником в те- ченке 1 ч и оставляют прк комнатной температуре. Отгоняют растворитель и избыток реактива прк пониженном давлении. Пастаобразный остаток обрабатывают 10 мл воды и нагревают до растворения в инертной атмосфере.

Прк охлаждении выделяется N-(3-меркапто-2-метилпропионил)-тиазолидинкл-4-карбоксамид. Оставляют на ночь в холодильнике, затем выделившиеся кристаллы отфильтровывают в вакууме, .промывают водой, насыщенной эфиром, сушат в вакууме.

N-(3-Меркапто-2-метилпропионил)4Q -тиазолидинил-4-карбоксамкд представ ляет собой микракристаллический продукт, бесцветный, в достаточной мере растворимый в воде. У него нет четкой точки плавления.

45 Найдено, Ъ: С 40,88, Н 6,02, N 11,58; 5 27р41.

С Н 4И 02S2. Мол. вес. 234 34.

8 44 2 2 2

Вычислено. Ъ: С 41,01, Н 6,02, Н 11,35; S 27, 37.

5Q Этот продукт также может быть получен из тиазалидинил-4-карбоксамида и хлорангидрида 3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты. Омыление гидроокисью натрия тиауксусного эфи55 ра дает N-(3-меркапто-2-метилпропионил)-тиазолидинил-4-карбоксамид.

Пример 4. й-(2-Метил-3-меркаптопропионил)-D-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль (смесь

60 зпимеров d. u Pi ).

По методике примера 1, но исходя. из метилового эфира D-5,5-диметклтиазолидинил-4-карбонавай кислоты (получен из 0-пеницилламина и формаль803859 дегида с последующей этерификацией кислотой), последовательно получают: .метиловый эфир М-(3-ацетилио-2-метилпропионил) -D -5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновой кислоты, М-(3-тио-2-метилпропионил)-0-5 5-диметилтиазо1

5 лидинил-4-карбоновую кислоту, соль дициклогексиламина, которая плавится при 151-160 С и растворяется в воде.

Найдено, Ъ: С 59,33 Н 8,98;

М 6,29; S, 14,57.

Мол. вес. 263,39 + 18,1,31

444,70.

Вычислено, Ъ: С 59,42; Н 9,07;

М 6,30, S 14,42.

Мощность вращения (с 1Ъ вода): З

); нм (,()2 о

578 +18

546 +20, 7

436 +38,8

365 +69,0 20

Пример 5. N-(2-Метил-3-меркаптопропионил ) -2 — метилтиазолидинил-4-карбоновая кислота (смесь диастереоизомеров).

По методике примера 1, но исходя из метилового эфира 2-метилтиазолидинил-4-карбоновой кислоты (получен конденсацией ацетальдегида с метиловым эфиром L-цистеина), последовательно получают: метиловый эфир N-(2-метил-3-ацетилмеркаптопропионил)-2-ме30 тилтизолидинил-4-карбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости.

Найдено, Ъ: С 47,09; Н 6,36; и 4,86; S 20, 71.

С42 Н, N04 52, Мол. вес. 305, 41.

Вычислено, Ъ: С 47,18; Н 6,27;

N 4,58; S 20,99.

Мощность вращения (с 1Ъ этанол):

,нм )2 о

578 96,7 40

546 111,4

436 204,5

365 356,5 и -(2-метил-3-меркаптопропионил)—

-2-метилтиазолидинил-4-карбоновую кис-4 лоту (смесь диастереоизомеров), о т. пл. 164-170 С. трет-Бутиламиновая соль растворяется в воде с образованием нейтрального Раствора. 50

Пример 6. N-(3-Меркапто-2-метилпропионил)-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбоновая кислота и ее дициклогексиламиновая соль (смесь изомеров) .

По методике примера 4, но исходя из рацвмического диметилцистеина, :получают g-(3-меркапто-2-метилпропионил)-5,5-диметилтиазолидинил-4-карбо новую кислоту, которую превращают 60 в ее дициклогексиламиновую соль (рацемическую).

Дициклогексиламиновая соль плавится при 178-182 С и растворяется в воде при нагревании.

Найдено, Ъ: С 59,41, Н 8,86 и 6,11; 5 14,57.

С40 Н 1 Моз 5 2 + С1а Н23 N . Мол. Вес.

444,69.

Вычислено, Ъ: С 59 42, Н 9 07, N 6,30, S 14,42.

Пример 7. N-(Д-3-Меркапто-2-метилпропионил)-L-тиазолидинил-4-карбоновая кислота и ее трет.-бутиламиновая соль.

I1o методике примера 1, исходя из хлорангидрида 3-меркапто-2-метилпропионовой кислоты (рацемической) и левовращающей тиазолидинил-4-карбоновой кислоты в растворе из диметилформамида и триэтиламина, выделяют й-(О-3-ацетилтио-2-метилпропионил) -L -тиазолидинил-4 -карбоновую кислоту, которую очищают в виде ее дициклогексиламиновой соли. Последнюю омылением гидроокисью натрия переводят в й-(О-3-меркапто-2-метилпропионил) -L-тиазолидинил-4-карбоновую кислоту, которую превращают в трет.-бутиламиновую соль. Эта соль очень хорошо растворяется в воде.

Температура плавления 134, затем 147оС

Найдено, Ъ: С 46, 78, Н 7,95, и 8,92 5 20, 74.

СВН,ЪМ ОЭ52+ С4Кий Мол вес 308.44.

Вычйслено, Ъ: С 46,72, Н 7,84;

N 9,08; 5 20,79.

Мощность вращения:

Л,нм (,()2 0

578 147,2

546 169, 3

436 303, 1

365 515,2

Формула изобретения

Способ получения И) -тиопропионамидов общей формулы

Н5

)=(СЧ,,}, R,— З вЂ” СН2 — СН вЂ” СОМ а . (1) в, — + з

COX В., где R — атом водорода или низший ал1 каноил;

R2, — низший алкил;

R и R независимо друг от друга представляют атом водорода или низший алкил, R — атом водорода или низший ал5 кил, n = 0 или 1, х — гидроксил, низший алкил или аминогруппа, или их кислотноаддитивных солей, о т л и ч аю шийся тем, что меркаптопропионовую кислоту общей формулы

В $ — СН, — СН- СООН

803859

10 5

)-(снЬ (> ii) +5

/ (С 2)»

R Я СНг CH CON Я! +, (IV) СООН R4

Составитель С. Кедик

Редактор 3.Бородкина, Техред М. Рейвес Корректор Г.Решетник

Заказ 10655/71 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент"; r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где К1 — имеет вышеуказанные значения, t

R — низший алканоил или тритил, или функциональное производное кислоты формулы II подвергают взаимодействию со сложным эфиром циклической аминокислоты общей формулы где к4 - низший алкил, R, R, R< и п имеют вышеуказанные значения, в инертном раствори-, теле в присутствии триалкиламина, эа- 2О тем полученный амид общей формулы

t где " 2 R> R4, R n имеют 30 .вышеуказанные значения, подвергают или частичному гидролизу в кислой среде для получения карбоновой кислоты обшей формулы

R5

T()»

Слг .СН СО1 g () я,, - -кз

СООТГ Р имеют вышеуказанные значения, или полному гидролизу в основной среде для получения соединения общей формулы

В5

{ 2 О

H8 — СН вЂ” СН вЂ” CO% Я г (У1) г R5

СООН где R, R, R4, R и п имеют укаэанные виве значения, и/или амидированию с водным аммиаком в гидроксильном растворителе и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Приоритет по признакам:

28.09.77 при X — гидроксил или низший алкил R< з Rgв R3þ 84ф R

28.09.78 при Х вЂ” аминогруппа, R g, R, R3$ R4, R и п имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Источники информации принятые во внимание при экспертизе

1. Выложенная заявка ФРГ М 2446100, кл. С 07 0 277/06, опублик. 1976.