Вностью

 

Союз Советски к

Социаиистическик

Республик

ОП ИСАНИЕ

И306РЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

«ii 807609 (61) Дополнительное к авт. свил-ву (22) Заявлено 2811.77 (2! ) 2546884/23 "04

{ 5 I ) М. Кл.

С 07 С 103/26

А 61 К 31/165 с присоединением заявки.%

Веударетееаамй кемнтет

CCCP ав лелем кзебретеккй к втермтав (23) ПриоритетОпубликовано 151281 Бюллетень И 46

Дата опубликования описания 11.02.82 (53) УДК547 ° 548 ° .11.(088.8) паразитологии и тропической медицины им. Е. И. Иарциновского (7I) Заявитель (54) 3,5-ДИГАЛОИД-3 -БЕНЗОИЛ-4 ."ГАЛОИДСАЛИЦИЛАНИЛИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕЛЬИИНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Укаэанные свойства определяются новой химической структурой 3,5дигалоид-3 -бензоил-4 -галоидсалициланилидов, которая выражается следующей общей Формулой

CQ5K (1)

Жч) q гдеХ и Х ) Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к 3,5дигалоид-3 -бенэоил-4 -галоидсалицил.

I Ф анилидам, обладающим антигельмиитной

5 активностью.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность их применения в медицине и ветеринарии.

Известны салициланилиды, обладаю- о щие антигельминтной активностью.

Наиболее близким по структуре к новым соединениям являются 3,5- дигаФ 1 лоид-4 -бензоилсалицилаиилиды 11 $

Однако укаэанные соединения до

l5 настоящего времени не нашли применения в медицине из-эа повышенной токсичности, Целью изобретения являются веще20 ства, обладающие антигельминтной ак. тивностью и низкой токсичностью, а также расширение арсенала средств воздействия на живой организм. хлор, бром или йод, которые могут быть одинаковыми или различными; хлор или бром; хлор, бром, низший алкил или низший алкоксил; целое число со значением 1 или 2.

3 807609

Соединения общей формулы (1) получают взаимодействием галоидзамещенной салициловой кислоты общей формулы

Х 0К сон (1 1) Х

О (i ») и) л где Х и Х имеют вышеуказанные 1 значения, с аминобейзофеноном общеи формулы где Х и Х - имеют вышеуказанное

3 значение в среде органического растворителя в присутствии треххлористо- д го фосфора. 8 качестве растворителей в реакции могут быть использованы ароматические соединения (такие как бензол).

Реакцию можно осуществлять в шиРоком интервале температур от 50 С до температуры кипения используемого растворителя.

Исходные дигалоидсалициловые кислоты описаны в литературе, необходимые аминобенэофеноны частично описаны в литературе, синтез неописанных аминобензофенонов может быть осуществлен известными реакциями.

Пример 1. Получение 3,5дибром-3 -(4-хлорбенэоил)-4 -хлорсалициланилида (препарат Г-937).

Смесь 12,5 г (0,044 моль) 3,5дибромсалициловой. кислоты, 10,6 r (0,04 моль) 2,4 -дихлор-5-аминобензофенона (пример 2), 1,4 мл треххлористого фосфора и 100 мл бензола кипятят 3 ч, бензол отгоняют с водяным паром, оставшееся твердое вещество промывают водой и сушат. Получают светло-желтое вещество (из н-пропанола).

Аналогично из соответствующих галоидсалициловых кислот и аминобензофенонов получают 3,5-дигалоид3 -бензоил-4 -галоидсалициланилиды, характеризующиеся общей формулой (см. табл. 1).

8O76Ocl

I

I

1

1

Ф

l

1 (f !

I 1

1

1

1

1

1

1

1

I

1

1

I (1

I (I

1

1

I ( (I

I

I

1

I !

1 !

1 (1

l ь м с4

< ( с( х

С<3 ь с4

C„> с( х о

СЯ

Ю

< (m m

«» т х о

С3

:ь х

CL оР

3ф о (- о (- x

Cg

4Г

<ч м о

L о

i»

Э. <0

X <0 ф X с с

C<(<0

Z ф <0 з

Z х 3

2i с

Ъ д О

<ч м

«

° О

С0 о (х

S с

Z

<0 с

S (;

<0

М

+ (Сй

X с с<0 S

I" X

О =т

X <0 а С0

Y л ! ф

О Iо д

-о

° ф с (с о

<0 О

О О х

Ф <0

« (О «3

Х

СЭ ( (О (ч (Ф\

CO

I !

0O Z сч о сЧ ФI ф О

CV <0

CV -

° д (х

E

X х

1 о

C<(X в

Х 3

<33 о к

U X

X м ь

LA ь

I»

®х

4а ф р4

Й

«

u R

1

I

I

I

I

I

1

1

1

I

1 !

I

I

1

l

I

1

1

1

I

1

I ! !

1

I

Ф

1

1 (I

1

Ф

I

1

I !

1 !

) !

I

1 !

1.

I

1 ! !

I

1

1

I

I

1

I

I !

1

1

1

1

I

I ь т

СС<

<(L СЧ (О Е с » с4 о м л м

СО О м

<(+ с(( ь х — о сч )I ф

ОЪ

О <0

C«3

СЭ

<(М (<33 сО сч ь

1

I !

1

1

1

I

I

1

I

1

1

1

1

l

1

I !

I

I (I

1 !

1

-1

l

1

3 (1

Ф

I

1

I

I

Ф

1

1

I

1

I !

I !

Ф

I

1

1

1

1

1 !

I

I

1 !

I

)

I !

I

1

I

I

Ю I

« !

1 о с3

L

СЗ LA 1 (сч г о

I о ч!

1

М I

OO I

М I

I л

CO 1 м

1!! о

+ I

1. 1

<33 I

Ф

1 г 1 х л о (- Ф (ф 1 О Ю 1

<0 I . f

I

1 (Х 1

I

<(I

I

I с(3 I

I

) .(» ) Щ 1

I

° I

I

1

1

I

1

I

I

1

1

I

1

)

1 !

I

1

1 ! (1

1

I

1

1

I

)

I

1

1

1

I

I

I

I !

)

1

I

1

1, I

1 ! !

l

I

1

1

1

I

I

I !

1

1

1

1

I !

1

1 а <ч о а а сч + cv

Nс ь

В «а

cv м<ч

- с -м

< (+

muz с о.

<ч о

1 CL

°вЂ”

«1

<ч z

< (I

-Ф

С.(CO

СС3 л м

ОЪ

I !

807609

1 !

1 !

1

1

1 Ю

I

-О ол

1 ф

1 О .I

1Э

1 ! Ю, 1 сб

1 1 сэр

1

I бв !

1 !

Ю

° К

47

« се

443 с4б

ФЮ

Ю сб « Ь

44Ъ

Е

-р б ) с,э м ю

4ДМ

Ôã

4У с

Ъе

X дР

CL о а

42

1 о с о х

» 2i

Q..Ф

И) 1

1

1 !

1 !

1

I !

l

4

I

1

1

1

1

1

1

I

4 !

1

1

I

I

1

1

I о

О

X бX

Ф а е

Ю Е с т

6) с

Р!

Ф X д Щ

r

Я

И

4,О

О1 м

О л

« а

-М

ОО ф л «

° — CV

° б" б

Ф

CK oM 4 х2

1 б

1

1

I

1 б

1 !

«!

I

1

I 1

3 ,1 I

1

1б

1

1 I 1

1

4

1

I

60 л л м

LCs

« о м

-а. сО м

««

С4

1

X с с

Щ

1» и

CL х r.

K «б

4.З Э

X л (° о

С бб

1: Ф" и

° Щ

Сб

-Ф X 46 б!б +

МО1» м бь,я м Y мЪХ

C4 «» ф

3,3

ЖФ

gas

1 ф

В:Ф г» Q м х ! е

СФ 1

cv

X аб

%31

J !

1 ! !

I

I

1

1

1

1 !

1

1 !

1

I

1

I !

-4 4

Яй л.г !

И\

« м .

44Ъ х

М

1 .

1 !

I

1

1

1 б

I

Ф

1

4 б

I

1

I б

1

1

1

Ф

1

1 б

I !

l

Ф

1 !

1

1 !

It

Ъ м

- Ф

О

1»

-з

Ol з.

Ю

Э

Мъ

М а

1

1 б

I 1

1

1 !

I бб о а

v z

X й. Ф

X X

23 сС Ф м

С3

l»

ФЪ

lA

СЭ

CO .ф»

444

1» аА

EA

Ю

11

С

ЮИ

tg

is

ID

S 1

О 1

% 4 с

О

ct > О

G.

1

1 !

1

1 .1

1

1

1

s

1

1 !

1

1 !

1

1

l

1

1

f ю-. б

t 1 (p «

3 за

C4t 8

1

t б

I м

« I 4 ° м

I

l 00

°, )

ЧЪ

1 М ! 1

1 4

I 1

I 1 !

» I

1 LJ 4

Ф

1 444

1. 1

1 t

1 1

1 I

I 1

1 . 1

1 1

1 гл

I LA беб

I лй 1

I М Э

4

1

t

I !

1

1

° °

1 м л I с

ccs 1

I

I

1 л I ! м 1

I !

I

1

1 I

1 !

1 !

1 ! ! I в- III 4 I

3 Xt

Ch «ss CL 1

ЮбеЦ ®б

1

l

I

I

l

Ф

f» 1

444

1

444 1

1 !

I

l б

4

1

CV I

1

ОЪ л» I

««

ch м 1 м !

1

1 б

Ф.б Ж Ф

4

I!

t!

° а

Ф!!

:ф !

1. 1 1

Ф!

Ф„З I! б

1."Ъ I 1

1

«Ъ I

1!

1

1.

l л

°, 1 л °

l м

М ъбб !

« л !

1

I

4.4

1

aS 41 м Ф1

CO Ф

СЪ Е м

1 бб ) 1

1 ю

I

Ф

I

v х î z

807609

Табли а 2

Соединение (шифр) 10, г/кг

Максимально переносимая доза (ИДП), к/кг

1,8(1,44-2,25)

0,45(0,42-0,49)

9,0(6,6-12,4)

2,8(2,26-3,5)

0,32(0,27-0,38) До 0,8

0,2

2,5

l,0

0,125

10,0

10,0

0,64 (О, 45-0,91)

0,8(0,5-1,2)

0,75(0,47-1,2) 0 25

10,0

М.

Ввиду низкой токсичности LQ вещества определить невозможно.

Острая токсичность препаратов.

Для исследования острой токсич-. ности препарат вводят внутрь белыи мышам весом 13-15 r в виде взвеси

Г-937

Г-1025

Г-1026

Г-1028

Г-103"

Г-1042

Г-1048

Г-1049

Г-1051

Г-1052

Г-1053

Исследование фасциолацидной активности.целевых соединений.

Испытание проводят на крысах с имплантированными под кожу спины. фасциолами Fasctola hepat1са по методу, предложенному Линертом в

1959 году.

Подопытным животным подсаживают под кожу спины половозрелых, неповрежденных фасциол с пустыми кишечникаии и хорошо выраженной присасывательной способностью. 8 опытнуе и контрольную группы берут по 3 крысы, которым имплантируют по 6 трематод каждой. Лечение животных начинают на 2-ой день после операции. Испытуемый препарат вводят ,перорально в течение 3-х дней,в в крахмальном клейстере. Количественные данные по острой токсичности и LO>o no Литчфильду и Уилкоксону приведены в табл. 2. общей дозе, близкой к иаксииально . переносимой. Активным считался препарат, при действии которого отмечают гибель не менее, чем у трети

4В взятых в опыт фвсциол. Критерием жизнеспособности являлось наличие подвижных фасциол в подкожных капсулах, заполненных густой жидкостью темно-шоколадного цвета. При наличии погибших трематод наблюдают незначиI

;теаьное количество жидкости бледнорозового цвета. Эффективность лече" ния определяют на следующийlдень . после окончания лечения. з Количественные данные фасциоладидной активности исследованных целевых соединений представлены в .табл. 3.

11. 807609

Т а б л и ц а 3 12

Препарат (шифр) Интенсэффек Экстенсэфтивность фективность (ИЭ), Ж (Ээ), Ж

1Г-937

- Г-1026

Г" 1028

Х - хлор или бром;

Х хлор бром низший ал кил или низший алкокс100

100

100

068Н ностью.

Составитель Г. И1агалова

Редактор О. Юркова Техред д,дц, Корректор Н, Стец

»»»»»»»»»»»»»»»» «»»»»»»»

Заказ 659 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета. СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, 3-35, Раушская наб., д. 4/5

»» филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 формула изобретения !а

3,)-Дигалоид-3 -бензоил-4 -галоидсалициланилиды общей формулы (1) где Х и Х . - хлор, бром или йод, 2 которые-могут быть одинаковыми или различными; ил;

n - целое число со значением 1 или 2, обладающие антигельминтной активИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе

Выложенная заявка ФРГ I 2311229, кл. 12 о,16, опублик. 1973.