Способ получения замещенных 2- фенилимино-имидазолидинов или ихсолей

 

Союз Советским

Социалистическим

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

lii>812175 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 090279 (21) 2721602/23-04 (23) Приоритет — (32) 1702,78 (31) Р 2806775. 6 (33) ФРГ

Опубликовано 070381.Бюллетень 89 9 (51)М. Кл.з

С 07 0 233/44//

A 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР но делам нзобретеннй и открытнй (53) УДК 547. 781.

° 785. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 10.03.81

Иностранцы I li,".7 „ е р ° . р „.

Гельмут Ителе, Герберт Кеппе, Вернер Куммер)Вольфганг "дефке, Вольфрам Гайда (ФРГ) и Лудвиг Пихлер (Авф рия), :., :,;.

1 ::::: ° - -:-- .

3 (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ФЕНИЛИМИНОИМИДАЗОЛИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Н вЂ” Ъ=(, Я) о — И

)(Н2

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 2-фенилИминоимидазолидинов общей формулы

Н 5

М

ll-М +g (Н где R — 2-бром-4,5-диоксифениловый, З-хлор-4-оксифениловый, 4-бром-2,5-диоксифеннловый, 3,5-диоксифениловый, 5-хлор-2,4-диоксифениловый, З-окси-4-метилфениловый, 2,6-дибром-.

-4-оксиметилфениловый, 3,5-дибром-.

-4-аминофениловый, 3-метилмеркаптофениловый, 3,4,5-триоксифениловый или 3-бром-4-фторфениловый радикалы, или их солей, обладающих биологической активностью. 20

Известен способ получения 2-ариламино-1,3-диазациклоалкенов взаимодействием производных изотиомочевины с диалкилендиаминами 1) .

Цель изобретения — синтез новых 25 соединений, обладающих биологической . активностью, Поставленная цель достигается предложенным способом получения новых соединений, обладающих ценными свойствами, позволяющими использовать полученные соединения в медицине, и заключающимся в том, что соединения общей формулы где R имеет указанные значения, R атом водорода или аклкильная группа с числом атомов углерода до 4, или его соль подвергают взаимодействию с этилендиамином или с его солями с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Взаимодействие проводят при 0-200 С.

В качестве растворителя используют полярно протонные, полярно апротонные и неполярные растворители. Взаимодействие можно проводить и беэ применения растворителя при повышенной температуре. Продолжительность реакции зависит от реактивности примененных компонентов и колеблется между несколькими минутами и несколькими часами.

Для получения исходных соединений формулы (ll) соответствующие анилины а тиоцианатом переводят в тиомочеви812175 ны. Тиомочевины затем путем алкилирующего средства переводят в изотиоурониевую соль. Из этих кислотноаддитивных соединений с основаниями получают соответствующие изотиомочевины. .Предлагаемые 2-фенилимйноимидазолидины общей формулы ({) обычным методом

5 можно переводить в их физиологически переносиьазе кислотноаддитивные соли.

Для солеобраэования пригодны такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фторводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, капроновая, валериановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фурароровая, молочная, винная, лимонная, 15 яблочная, бензойная, п-оксибензойная, п-аминобензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая, метансульфоновая кислота, 8-хлортеофиллин и т.п. Новые 2-фенилимино- 2{) имидазолидины общей формулы (1.) и их кнслотноаддативные соли обдадают цвинымы терапевтическими свойствами. . Они действуют сильно брадикардно и поэтому пригодны для лечения коронарных заболеваний. Влияние на частоту сердечных сокращений исследовали на кроликах и койках. Соединения формулы (I}. можно давать энтерально или парентерально. Дозировка лежит примерно между 0,1 и 80 мг, предпочтительно от 0,5 до 30 мг.

П р и и е р 1. Гидрохлорйд 2-(2,6-дибром-4-оксиметилфенилимино)—

-имидазолидина.

35,5 r (0,0335 моль) йодида 2-.

-(2,6-дибром-4-оксиметилфенил)-S метилизотиурония с 7,5 мл этилендиамина в 75 мл бутанола в течение:8 ч кипятят с обратным холодильником и органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в

2 н. НС(, водный раствор экстрагируют простым эфиром (эфирные экстракты удаляют). Водную фазу подщелачивают 45

2 н. йаОН и фракционированно экстрагируют уксусным эфиром. Однородные фракции сгущают в вакууме, остаток растворяют в метаноле, соляной кислотой подкисляют до получения конго- 5О кислой реакции и прозрачный раствор смешивают с простым эфиром. Аморфный раствор отсасывают и промывают простым эфиром. После сушки получают вы- . ход 1,6 г (5,6% теории), т.пл. 267268 С, и 0,6, элюат: 50 ч. бензола, 40 ч. диоксана, 5 ч. этанола и 5 ч. концентрированного водного

НН+ОН.

Носитель-силикагель, проявление gp йодплатинатом калия. Необходимый в качестве исходного вещества 2,6-дибром-4-оксиметиланилин получают путем бромирования метилового эфира

4-аминобензойной кислоты и восстановления промежуточного продукта алюмогидридом лития.

П р и и е р 2. Гидрохлорид 2-(4-амино-3,5-дибромфенилимино)-имидаэолидина.

30,35 r (0,065 моль) гидройодида

2-(4-амино-3,5-днбромфенил)-S-метилизотиоурония вместе с 6,5 мп этилендиамина в.65 мл метанола в течение

10 ч нагревают с обратным холодильником. Затем метанол выпаривают в вакууме и вязкий остаток растворяют н метаноле. Раствор фильтруют и подщелачивают 50%-ной КОН, добавляя лед.

При этом выделяется имидазолидиновое . основание, которое после размешивания простым эфиром кристаллизуется, т.пл. основания 203-205оС, выход, 3,58 r (16,5% теории). Для получения соли основание растворяют в небольшом количестве СНзОН, подкисляют HCP до получения конго-кислой реакции с по-следующим осаждением простым эфиром.

После выделения и сушки получают выход 3,20 r (13,3% теории), т.пл. 234236 С, R< = 0,4, элюат: 50 ч бензола, 40 ч диоксана, 5 ч. этанола и 5 ч концентрированного NH

Носитель — силикагель, проявление ультрафиолетовым лучом, йодплатинатом калия.

Пример 3. Гидробромид 2-(3-метилмеркаптофенилимино)-имидазолидина.

42,5 r (0,125 моль йодида 2-(3-метилмеркаптофенил)-S-метилизотиурония в 125 мл СН OH вместе с 12,5 мл этилендиамина 6 ч. нагревают с обратным холодильником затем реакционную смесь в вакууме сгущают досуха. Мас- лянистый остаток растворяют в небольшом количестве СНЗОН, осаждают

50%-ной КОН, добавляя лед. Свободное основание снова растворяют в 2 н. НСВ и экстрагируют простым эфиром. Кислые экстракты удаляют, затем подщелачивают и фракционированно экстрагируют простым эфиром. Однородные эфирные экстракты соединяют, сушат

NgS0 и очищают над активным углем.

Органическую фазу с помощью 65%-ного

НВг доводят до конго-кислой реакции.

При этом выделяется белый, аморфный порошок. После выделения и сушки получают выход б r (16,7% теории), т.пл. 147-148 С, R, = 0,3, элюата:

50 ч. бензола, 40 ч. диоксана, 5 ч. этанола и 5 ч. концентрированного

NH OH. Проявление ультрафиолетовым лучом, йодплатинатом калий. Аналогично могут быть получены следующие соединения общей формулы (I) (точка плавления, если нет других отметок, относится к гидробромидам), приведенные в таблице.

812175

Т.

ilJt eiOC

Соединение

Выход, Ъ

2-Бром-4,5-диоксифенил

3-Хлор-4-оксифенил

4-Бром-2,5-диоксифенил

3,5-Диоксифенил

224

219

127

5-Хлор-2,4-диокснфенил

217

208

138 . (Гидрохлорид) 3-Окси-4-метилфеннл

3,4,5 "Триокснфенил

3-Бром-4-фторфенил или нх солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

5-к а-и=с, ц кн

2 где R имеет указанные значения, 25 К вЂ” атом водрода или алкильная

1 группа с числом атомов углерода до 4, или его соли подвергают взаимодейст-. вию с этилендиамином или его солями с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде . соли.

Формула изобретения

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патейт Бельгии 9 623305, кл. С 07 D, опублик. 1963.

Составитель Г. Жукова

Редактор Е. Хорина. Техред H.Ковалева

Корректор М. Швыдкая *

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

Заказ 514/3

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения замещенных 2-фенилиминоимидаэолидинов общей формулы и

М

К-й, Л) и

Н где R — 2 бром-4,5-диоксифениловый, З-хлор-4-оксифениловый, 4-бром-2,5-. диоксифениловый, 3,5-диоксифениловый, 5-хлор-2,4-диоксифениловый,. 3-окси-4-метилфениловый, 2,6-дибром-4-оксиметилфениловый, 3-5-дибром-4-аминофениловый, 3-метилмеркаптофениловый, 3,4,5-триоксифениловый или З-бром-4-фторфениловый.радикалы,.

39,3

82,5

17,1

25,4

60,8

73,9

56,7

43,3