Способ получения производныхтиазолидинкарбоновых кислот
.Г
ОПИСАНИЕ
О Б .- 1816400
Союз Советских
Социалистических республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнителынай к патенту (22) Заявлено 130479 (21) 2624853/
2749103/23-04 (23) Приоритет 02. 06. 78 (32) .22. 05. 78 (51)ф . Кд з
С 07 O 277/06//
A 61 К 34/425
Госуаарствеииый комитет
СССР по делам изобретеиий и открытий (33) Сцц (31) 907452
Опубликоваие 230381&юллетеиь НФ 11 (ЩУДК 547.789. .1.07(088.8) Дата опубликования описания 230391
Иностранец (Иигуель Анджел Ондеттн (СИВ) (72) Автор изобретения
Иностранная фирма "E P. Сквибб энд Санз, И (cuuO к" F.!, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУтОИИЯ ПРОИЗВОДНЬИ
ТИКЗОЛИДИНКЪРБОИОВЫХ КИСЕТ
Изобретение относится к способу. получения новых производных тиазолидин карбоновых кислот общей формуJibl
Я RÄ з R, 1 в (Я
H8- C - eH - СО- W СОP 4
Я где к„, к,, к4 н р,," выбраны из во- 1О дорода и метила, причем хотя бы две из указанных групп означают метил и обе присоединены к одному и тому же углеродному атому, К> означает водород нли метил. 15
Соединения общей формулы (T) явля-"ются ингнбиторамн ферментов, преобразующих ангиотенэин, и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения тиазо- 2© лидинкарбоновых кислот общей фоРМУЛЫ 3
НЗС СМН Яз
S н-со- с- о / Я)
13 25
1 1 г
Я,, R где g - галоген, трифторметил, к4 - атом водорода или метил, 3О
1
К вЂ” атом водорода, прямой или разветвленный алкил или феиилалкил, атом водорода нли алкил, К - атом водорода, прямой или
А разветвленный алкил, или нх кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы И и с боои (6)
„,7C,„, В g где и и. и имеют вмаеуказанные эна4 R чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы с (Юз
/ -С-СООН !
Ф где К4, К и К,4 имеют вьхаеукаэанные значейия йлк его реакционно-способным производным, в среде органичес кого растворителя в присутствии oc-, 816400 нования, и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотноадцитивной соли (1).
Цель изобретения - получение новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве биологиЧески активных веществ.
Эта цель достигается тем, что в способе получения соединений общей формулы (t), который заключается в том, что соединение общей формулы где йб означает низший алканоил, ЯМ.Я.2 ъ В4и R5 имеют указанные значения„ подвергают гидролизу.
Соединения общей формулы (t) тормозят превращение декапептидного ангиотенэина 1 в ангиотензин tt и, следовательно, оказываются полезными при уменьшении-или снятии гипертензии,связанной с ангиотензином. Воздействие ферментного ренина на ангиотензиноген, псевдоглобулин в плазме крови, приводит к образованию ангиотензина 1. Ангиотензин 1 превращаетея под действием фермента,прЕобразующего ангиотенэин (ACE), в ангиотензин tt. Последнее вещество является активным веществом, повышающим кровяное давление, которое служит причиной различных форм гипертензии у различных млекопитающих, например крыс, собак и т .д. Соединения общей формулы (t) вмешиваются в процесс преобразования ангиотензигонеН - ангиЬтензин t- ангиотензин tt,препятствуя образованию фермента, преобразующего ангиотензин, и уменьшая или устраняя образование ангиотензина вещества, повышающего кровяное давление ..
Ингибирование ферМеита, преобразующего ангиотензин, посрецством сое,цинений, имеющих формулу (t), может быть измерено в лабораторных условиях при помощи фермента, преобразующего ангиотензин, выделенного из легких кролика.
Пример 1. 3 -(3-Меркапто-2-метилпропаноил) -2,2-диметил-4-L -тиазолидинкарбоновая кислота, изомер А.
3-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-2,2-,циметил-4-L-тиазолидинкарбоновая кислота,. изомер A (5г) растворяют в холодном растворе 15 мл воды и 15 мл концентрированной гидроокиси аммония под слоем аргона. Через
30 мин этот раствор охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Кристаллический остаток отфильтровывают и промывают водой.
Полученное вещество 3-(3-меркапто-2-метилпропаноил) -2,2-диметил-4- -тиазолидинкарбоновая кислота,изо6$
R. % 6 К д.
Ru Rq (I )
К -б СН СИ СО Н СООН, % мер А, рекристаллизуют из 40 мл ацетонитрила (мутность отфильтровывают), при этом выход 4,2 г, точка плавления 174-175 С.
Пример 2. 3-(3-Меркапто-2-
-метилпропаноил)-2 2-диметил-4-LI
-тиаз олидинкарбоновая кислота, изомер В.
3- (3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-2, 2-диметил-4-L -тиаз олидинкарбоновая кислота, изомер В (4 r) растворяют в холодном растворе 6 мл воды и 6 мл концентрированной гидроокиси аммония поц слоем аргона. Через
30 мин нахождения при комнатной температуре. этот раствор охлажцают или
15 подкисляют концентрированной соляной кислотой. Кристаллический осадок отфильтровывают и.промывают водой. Полученное вещество, 3-(3-меркапто-2"
-метилпропаноил)-2,2-диметил-4-L-тиа
Щ золидинкарбоновая кислота, изомер В, рекристаллизуют из ацетонитрила (нерастворимый остаток отфильтровывают), при этом выход 3,7 r, точка плавления 197-198 С °
Пример 3. 3-(3-Меркаптопропаноил) -5,5-диметил-4-L -тиазолидинкарбоновая кислота.
Суспензию из 2,91 r (10 ммоль)
3-(3-ацетилтиопропаноил)-5,5-диметил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в
8 мп воды энергично перемешивают при комнатной температуре под слоем аргона. Перемешанная суспензия обрабатывается приблизительно 8 мл 5.8% водного раствора гидроокиси аммония, добавляемого по каплям в течение примерно одной минуты. Неоднородный раствор перемешивают под слоем аргона в течение 30 мин, после чего он охлаждается и подкисляется концентри40 рованной соляной кислотой. Водный раствор экстрагируют 40 мп и 30 мл порциями этилацетата. Соединенные органичес <не растворы промывают 5 мп воды, 10 мл рассола, высушивают
45 Иа2504 и концентрируют в вакУУме с образованием 2,74 г неочищенного масла. При обработке этого масла приблизительно 50 мл (4:6) этилацетата/
/гексаиа. бЫСтрая кристаллизация, происходящая в этом случае, позволяет получить 1,88 г легкой, белой твердой 3-(3-меркаптопропаноил)-5,5-диметил-4-L-тиазолидинкарбоновой кислоты (75%), точка плавления 100101,5 С.
Я 0,46 (силикагель, 60:20:6:11, " зтил8вый спирт:пиридин:метиловый спиртеН20) форМУла изобретения
Способ получения производных тиазолидинкарбоиовых кислот общей формулы
816400
0 ч(н„ 1 ЗаЯвка ФРГ В 2446100 4 З (5
К -5-СН -СИ-О Н, (Р . кл. С .07 0 277/06, опубл
t О ООн : 10 15.04.76.
Составитель С. Кадик
Редактор С. Патрушева ТехредТ.Маточка Корректор М. Демчнк юМ
Заказ 1058/94 Тирам 443 Подписное вниИПи государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Рауюская иаб., д. 4/5
ЮЮ Ю ЮЮ Ю
Филиал ППП "Патент", r. Уигород, ул. Проектная, 4 где R„,R, R4v R < - выбраны нз водоро-. да н метила, причем хотя бы две из указанных групп означают метил н обе присоединены к одному н тому же углеродному атому, R3, означает водород нлн метил, отличающийся тем, что соединение формулы где Ra означает ниэаюй алканоил, 84 Rt ВЗ ВФи af имеют веукаэанные значения, гидролиэу.
5 . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
