Способ получения меркаптоацилами-нокислот

 

Союз Соевтскив

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТЕНТУ

<н>8 18479 (61) Дополнительный к патенту

« 1)м )(„з (22) Заявлено 100577 (2!) 2478851/23-04 (23) Приоритет - (З2) 10.05;76

С 07 С 101/18//

A 61 К 31/195

Государственный комитет

СССР ао делам изобретений и открытий (ЗЗ) С(аА (31} б 84606

Опубликовано 30р 3,81, Бюллетень М12

Дата опубликования описания 30,03.81

«53) УДХ 547. 466. . 07 (088. 8) Иностранцы

Мигель Энджел Ондетти и Дзвид Вэйн (COLA) (72) Авторы изобретения Зт .4 Я ф; к

à, (i=

Я" 1; е,. ! и5 3{1 ярд{4

Иностранная фирма Е.P.Ñêâèáá энд Санз Инк (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЕРКАПТОАЦИЛАИИНОКИСЛОТФ

Изобретение относится к способу получения новых соединений - меркаптоациламинокислот формулы

И R!

СвИт СО$ — ОНд — CH - СΠ— 1т — СК вЂ” СООК Я

/ где В„обозначает С4-С4 - алкил., тО проявляющих биологически активные свойства н обладающих свойствами снн. жать или ослаблять повышенное давление, связанное с применением противогипертонических лекарственных иуепаратов, в частности, ангиотензина.

Способ получения соединений формулы (1) основан на реакции взаимодействия хлорангидридов кислот с соответствующими кислотами в среде 2О инертного органического растворителя в широком температурном интервале ведения процесс (от пониженных темаератур до превышающих 1000C) . Процесс ведут в присутствии основания . 25 (неорганического или органического), например триэтиламина jlj . ,Однако этот способ не позволяет получать соединения форьдщ ..1.,с указанными значениями радикалов.

Цель изобретения — получение новых с оединений формулы (1), обладающих свойствами снижать.или ослаблять повышенное давление, обусловленное применением противогипертонических препаратов .

Поставленная цель достигается тем, что аминокислоту формулы

HH — Ок ! 1 — COOg (g)

Е я, Г где @ имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 3-бром Ьроитеоиилклоридом при температуре от 0@С до 20оС в среде инертного органического растворителя (воды или метиленхлорида) s присутствии основания (гидроокиси или карбоната металла илн триэтнламина) с последующим взаимодействием полученного при этом соединения Формулы

1 Е В1

1 1

Зз - СНа-CHк- CO -М -CE — COOK Lill) с тиобензойной кислотой в присутствии вышеуказанного основания npv. рН 7-8 °

818479

Пример 8. И-(3-Бензоилтиопропаноил)-глицин.

Глицин (3,8 r) растворяют в, 50 мп 1 í, NaOH в ледяной бане при перемешивании. К этому раствору добавляют 25 мл 2 н, NaOH после чего добавляют 3-бромпропионилхлорид (8,5 r) . Этот мутный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч (раствор становится прозрачным через 10 мин) . К этому раствору добавляют смесь тиобензойной кислоты (7,5 г) с СО> (4,8 г) в 50 мл воды. Величина рН 7-8. Реак- ционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, подкисляют .концентрированной соляной кислотой,и она кристаллизуется при перемешивании. Кристаллы отфильтровывают, прогрызают водой и высушивают. В результате,перекристаллизации из ацетонитрила получается целевой продукт в количестве 8,6 r, т. пл. 125-126 С, выход продукта б 4% . — Пример 9. N-(3-Бензоилтиопропаноил) -L-триптофан .

Ег-триптофан (4,08 г) растворяют в 23,5 мп 0,85 í. NaOH ьб перемешивают в ледяной бане. К этому раствору

Пример 1. N-(3-Бензоилтиопропаноил) -L-аланин.

L-Аланин (4,45 г) растворяют в водном 1 н. растворе гидроокиси натрия (50 мл) . Раствор охлаждают в ледяной бане и при перемешивании добавляют

2 н, раствор гидроокиси натрия (27мл) и 3-бромпропионилхлорид (8,5 г), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Добавляют смесь тиобензойной кислоты (7,5г) и карбоната калия (4,8 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После подкисления концентрированной соляной кислотой водный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу проьывают водой, высушивают и концентрируют досуха. Остаток (14,9 r) кристаллиэуют из эфира и получают 7,1 г (выход 50%) N-(3-бенэоилтиопропаноил)—

-L-аланина, т. пл. 99-100 С. 20

Пример 2. N-(3-Бензоилтиопропаноил) -L- лейцин.

Заменяя L — алании по примеру

1 Ь-лейцином (6,55 r) получают 16,7г сырого N-(3-бензоилтиопропаноил)-L- 25

-лейцина. Это вещество растворяют в смеси этилацетата (200 мп) и дициклогексиламина. Кристаллическую соль отфильтровывают и высушивают. Выход

19,5 r, т.пл. 178-180 С. Эту соль .ди- З0 циклогексиламмония обрабатывают смесью этилацетата (200 мл) и 10Ъного водного раствора бисульфата калия (50 мл) . Органическую фазу осушают над сульфатом магния, концентри- у5 руют. досуха в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата с гексаном, получают 8,8 r (выход 633) чистого N-(3-бенэоилтиопропаноил) -Ь-лейцина, т.пл. 99-101 C.

Пример 3. N-(3-Бензоилтио- 40 пропаноил) -Ь-сфенилаланин.

Заменяя L-алании по примеру 1

L-фенилаланином (8,25 г), получают

18,8 г сырого N-(3-бензоилтиопропаноил) -Ь-фенилаланина, Это вещество 45 крист алли з уют из аце тони брила и получают ll 1 г продукта (выход 62%), т. пл. 123-124оС.

Пример 4. N-(3-Бензоилтиопропаноил)-Ь-аргинин. 50

L- аргинин (8,7 г) растворяют в водном 1 н. растворе гидроокиси натрия (50 мл) и раствор охлаждают в ледяной

Сане при перемешивании. Добавляют

2 н.гидроокись натрия (25 мп) и 3бромпропионилхлорид (8,5 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют смесь тиобензойной кислоты (7,5 r) и карбоната калия,(2,4г) в воде (10 мн) и смесь перемешивают в течение ночи ЬО при комнатной температуре. Добавляют ионообменную смолу (полистиролсульфокислотная смола Дауекс-50), сфс пензию загружают в колонку с той же смолой (300 мл) ° После выдры- 5 вания кислых веществ водой N-(3-бензоилтиопропаноил)-L-аргинин элюируют буферным раствором пиридина и уксусной кислоты в воде(рН 6, 5) .Фракции,содержащие нужное вещество,объединяют,концентрируют досуха и остаток растирают в порошок с эфиром, получая 7 г продукта (выход 38%), т,пл. 345 С (разложение).

Пример 5. И-(3-Бензоилтиопропаноил)-саркоэин °

Заменяя L-аланин примере 1 саркозином (4,45 r), получают 7,9 г (выход 56%) N-(3-бензоилтиопропаноил).саркозина, 2 .пл. 139-140 С.

Пример 6. N-(3-Меркаптопропаноил)-глицин, Заменяют L-алании по примеру на глицин и спустя 1 ч смесь разбавляют водой, отфильтровывают и Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этил- ацЕтатОМ. ОрГаНИЧЕСКУЮ фаэу Проиыв ают в одой, выс ушив ают и к онцеитрируют досуха в вакууме. -Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата с гекс аном и получают 3-бензоилтиопропаноилглицин (т.пл. 125-126ОС) и N-(3-меркаптопропаноил)глицин, т.пл. 100-102ОC..

П р и и е р 7.. И-(3-Иеркаптопропаноил) -L- триптофан .

Заменяя 1-алании по примеру 1 на Ь-триптофан и обрабатывая затем продукт реакции по методике примера б, получают N- (3-бензоилтиопропаноил)-L-триптофан (т.пл. 184-18б С) и

N-(3-меркаптопропаноил)-Ь-триптофан (т пл 122-124оС) .

818479

Формула изобретения

-Соотг, (В) Составитель Н.Гозалава

Редактор С.Шевченко Техред М.Голинка Корректор. С-Шекмар

Заказ 1490/82 Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 добавляют 10 мл 2 н. NaOH после чего добавляют 3-бромпропионилхлорид (3,428 г) . Ледяную баню убирают. Через 1,5 ч вводят дополнительно

0,5 мл 2 н. NaOH с тем, чтобы рН опять достигло значения 7-8. Через

3,5 ч вводят суспензию тиобензойной кислоты (3,0 г) и К СОа; (1,92 г) в

20 мл воды, и смесь перемешивается в течение ночи, Эту реакционную смесь подкисляют твердым KHSOg и экстрагируют этчлацетатом. количество .получаемого сырого продукта составляет

7,9 r. Дициклогексиламиновую соль перекристаллизовывают из 250 мп иэопропанола, в результате чего выход продукта составляет 7,3 r, т.пл, 15

184-186 С. Этот продукт превращается в свободную кислоту при обработке этилацетатом и 10% KHSOq . Выход 5,2го

26%.

Для того чтобы, достичь значитель-,ф ной степени биологической активности соединений формулы 1, асимметричный атом углерода, несущий остаток Rq, должен иметь Ь вЂ” конфигурацию. Такие мерк аптоациламинокислоты являются предпочтительными. . Ингибирование превращающего ангиотензин фермента соединениями формулы 1 может быть измерено in vitro на превращающем ангиотензин ферменте, выделенном иэ легких кролика, .и по пробе.на вырезанной гладкой ьышце.

Показано, что эти соединения являются мощными ингибиторами сократительной активности ангиотензина и усилителями двигательной активности бради35 кинина.

Чтобы снизить повышенное кровяное давление, связанное с применением ангиотензина, назначают одну дозу или, предпочтительно, две -че- 4() тыре доэы ежедневно, иэ .расчета 11000 мг на 1 кг в день, предпочтительно 10-500 мг на 1 кг в день.

Состав предпочитают вводить перорально но можно применять также и па" 45 рентеральные способы, такие как. подкожное, внутриьышечное, внутривенное или внутрибрюшинное введение.

Соединения формулы (1) применяют для облегчения гипертонии, связанной с ангиотензином, путем введения в состав таблеток, капсул или элексиров перорально. От 10 до 500мг соединения или смеси соединений формулы (1), или физиологически приемлемой соли, вводят вместе с физи-. ологически приемлемым рас творителем, нос ителем, экс ципиен том, св яэующим, консервирующим веществом, стабилизатором, вкусовым веществом.

Способ получения меркаптоациламинокислот формулы

Я В !

-С4 -алкил, о тл и ч а ю шийся тем, что аминокислоту формулы

И В °

Р где R(имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 3-бромпропионилхлоридом при температуре от ОоС до 200С в среде инертного.органического растворителя (воды или метиленхлорида) в присутствии основания (гидроокиси или карбоната металла или триэтиламина), с последующим взаимодействием полученного при этом соединения формулы .-Й В . .! аз -ск,-ск,- со -м-са- соек (м) с тиобензойной кислотой в присутствии вышеуказанного основания при рН 7-8.

Ис точники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер, К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, с . 288.

Способ получения меркаптоацилами-нокислот Способ получения меркаптоацилами-нокислот Способ получения меркаптоацилами-нокислот 

 

Похожие патенты:
Наверх