7-(2,3-диоксипропил-1)-8-гидразино-теофиллин, проявляющий гипотензивноедиуретическое и сосудосуживающеедействие

 

ОПИСАНИЕ

ИЗО Е ЕНИ

oi>819106

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено. 28. 03. 78 (21) 2618723/23-04

1 „З

С 07. 0 473/08

А 61 К 31/52 с присоединением заявки ¹â€”

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет—

Опубликовано 070481, Бюллетень Н9 13

Дата опубликования описания 090481 (53) УДК 547.857..4 (088.8) (72) Авторы

» 3 (54 ) 7- (2, 3-ДИОКСИПРОПИЛ-1) -8-ГИДРАЗИНОТЕОФИЛЛИН, . ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПОТЕНЗИВНОЕ, ДИУРЕТИЧЕСКОЕ

И СОСУДОСУЖИВАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

Указанное соединение обладает гипотенэивным, диуретическим и сосудо1О суживающим действием.

7-(2,3-Диоксипропил-1)-8-гидразинотеофиллин получают известным методом t Ä взаимодействием соответствующего 8-бромтеофиллина с гидра15 зином. Синтез проводят в н-пропаноле.

Пример. 7-(2,3-Диоксипропил-1)-8-гидразинотеофиллин °

Смесь 6,66 г (0,02 моль) 7-(2,320 -диоксипропил-1)-8-бромтеофиллина, 3,45 г (0,06 моль) 85Ъ-ного гидра-зингидрата в 50 мл н-пропанола нагревают 4 ч, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают небольшим

25 количеством воды. Выход 4,9 г (86%), т.пл. 204-205оС (с разложением) иэ

50%-ного водного этанола. стью(1 {2j.

Вещество растворимо в воде и

30 спирте.

Изобретение относится к синтезу нового производного 8-гидразинотеофиллина,конкретно 7-(2,3-диоксипропил-1)-8-гидразинотеофиллина, который проявляет гипотензивное, диуретическое и сосудосуживающее действие и может найти применение в медицине.

Из ближайших аналогов по строе-, нию и действию в литературе описаны производные 8-гидразинотеофиллина, обладающие биологической активностью .

Например, N-метил-К-(7-аллилтеофиллинил-8)-гидразин обладает аналептической активностью, N. (p -гидроксиэтил)-N-(7-аллилтеофиллинил-8)-гидразин — диуретической активностью, 7-аллил-8 — гидраэинотеофиллин — гипотензивной и диуретической активно"

Недостатком известных соединений является высокая токсичность.

Целью изобретения является снижение токсичности, расширение ассортимента средств воздействия на живой организм.

Предлагается 7-(2, 3-диоксипропил-1)-8-гидразинотеофиллин формулы

QC . «3,,C}lg- Н-4Н

9 «< HllH

1к, Мол. вес. 284, 276.

Найдено,%: С 42,30; Н 5,51 и 29,82.

Вычислено,%: С 42 ° 25 I Í 5,67 у

N 29,57.

Для изучения токсичности предлагаемого соединения использована ме5 тодика острой токсичности. В качестве биологического объекта взяты белыв мьши.обоего пола весом 18-28 r.

Всего проведено 60 опытов. Каждая доза вводилась серии животных, которая насчитывала 8-10 мышей. Водные растворы предлагаемого соединения нводили внутрибрюшинно, объем вводидимой жидкости не превышал 1 мл. Наблюдение эа животными производилось в течение семи дней. Анализ и обработку полученных данных проводили с помощью метода Першина Я . Максимальная доза соединения составляла

5000 мг/кг, при этом нсе животные $0 остались живы.

ЛД 0для зуфиллина .составляет

194,0,мг/кг.

Влияние предлагаемого соединения на диурез было изучено на интактных белых крысах-самцах весом 210-280 r по описанной методике E.Á. Берхина (4 . Исследования проведены на пяти группах белых крыс по 7 животных в каждой группе. Животные первой группы служили контролем и получали внутрибрюшинно физиологический раствор и параллельно водную нагрузку нэ расчета 1 мл на 20 r веса животного.

Крысам 2,3,4 -й группы внутрибрюшинно 35 вводили раствор предлагаемого соединения в дозах 25, 50, 100 мг/кг, а параллельно водную нагрузку в том же количестве, что и в контроле. Животные 5-й группы внутрибрюшинно получали эуфиллин в дозе 100 мг/кг и, 40 как и в предыдущих сериях, водную нагрузку. Количество мочи учитывали через каждый 2 ч в течение 6 ч. Величину диуреза определяли в отношении контрольным группамю npHHRMBR сред 45 нюю величину диуреза -в контроле за

100%. Цифровой материал подвергали статистическому анализу по методам, общепринятым в фармакологии. Результаты представлены в таблице. 50

Анализ полученных данных показывает, что через 6 ч после внутрибрниаинного введения предлагаемого соединения в дозе 25 мг/кг диурез увеличился на 76,5%; в дозе 50 мг/кг на 11.2,5%у а в дозе 100 мг/кг — на

111,56%. После введения эуфиллина в дозе 100 мг/кг Лиурв-.< Ун<.пи»<.><:и на 17,8%. 1 аким об>разом, ир.>д» >I >омов соединение усипива» f моче»щ елитепьную функцию почек в 6,3 раза больше, чем эуфиплин, с которым срав-. нивали биологическую активность нового синтетического вещества.

Влияние предлагаемого соединения на артериальное давление изучено в острых опытах на 4 кошках весом

2,4-3,4 кг в условиях этаминалнатриевого наркоза (50 мг/кг) по общепринятой методике (4) . Артериальное давление регистрировалось в общей сонной артерии с помощью ртутного манометра на движущейся ленте кимогра<)а.

Данное соединение растворяли в стерильном физиологическом растворе и вводили в бедренную вену в объеме не более 3 мл в дозах 20 и 50 мг/кг.

Анализ полученных данных показывает, что после внутривенного введения предлагаемого соединения в дозе

20 мг/кг наблюдалось снижение артериального давления на 20-30 мм рт.ст.

Затем через 20-30 мин артериальное давление постепенно повышалось и восстанавливалось до исходного уровня через 40-60 мин. После инъекции данного соединения н дозе 50 мг/кг артериальное давление снижалось на

25-35 мм рт.ст., затем поствпенно восстанавливалось до исходного уроння через 50-60 мин.

Степень и продолжительность гипо— тензивного эффекта сравнивали с эуфиплином, вводимом в общепринятых дозах.

При этом установлено, что после внутриненного введения эуфиллина в дозе

20 мг/кг спустя 1-2 мин артериальное давление понижалось на 10-15 мм рт.ст. затем через 15-20 мин начинало повышаться и через 30 мин восстананливалось до исходного уровня. После введения эуфиллина в дозе 40 мг/кг артериальное давление снижалось на

15-20 мм рт.ст., восстанавливалось до исходного уровня через 30-40 мин.

С целью изучения влияния предлагаемого соединения на сосудистый тонус использована методика задних конечностей лягушки по Кравкову-Писемскому. Препарат изучен в 12 опытах. в разведении 1:5000. После:перфуэии предлагаемого соединения в растворе

Рингера наблюдали сужение сосудов в среднем на 26,9+2,45%. Эуфнлпин в разведении 1:5000 нв вызывает существенного влияния на тонус периферических сосудов.! lj!! !)(1f) 3 !

)fO E (l p мг/кг

8,25 0,91

6,55+ 0,91

3,57+ 0,70

Контроль

Предлагаемое соединение

14,57 + 0,63

14,4 «+ +0,57

15,48+ Оу76 17,53+ 0,91

14,17 + 0,58

15,44+ 0,88

100

100

9,71+ 0,84

7,6+ 0,91

Эуфиллин

П р и м е ч а н и е. Количество опытов в каждом варианте 7

Формула . изобретения и)(, М

Составитель В. Назина

Редакто Е. Хо ина Тех ед М. Лоя Ко екто Н. Стец

Заказ 1194/1 Тираж 4 3 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра кая наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

6,38 0,62

8,11 t 0,82

6,85+ 0,77

6,2 0,61

7-(2,3-Диоксипропил-1)-8-гидразинотеофиллин общей формулы

ñí,- н-Сн

„Г 2 I I

ЮН ОН

NHNHz

1 сн проявляющий гипотензивное, диуретическое и сосудосуживающее действие.!

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Dissert. Pharm. Pharmacoi., 1968, Х1V, Р 2, с. 179.

2. Там же, 1970, XX! i, М 4, с. 189

3. Першин Г. К. Определение средней смертной дозы. Фармакология и токсикология, 1950, 13,3, с. 53.

4. Берхин Е. Б. Методы исследования мочегонных средств. Фармакология и токсикология, 1964, 27,4, с.501.