Способ получения производных1-фенилэтаноламина или их солей

 

Союз Советских

Социаинстических Фесеубенк

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ о 820658 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15.08.78 (21)2650053/23-04

{23) Приоритет - (32) 16. 08. 77 (31) 34346/77 (33) Великобритани

Опубликоваио0704,81, Бюллетень И213

Дата опубликования описаиия 07 ° 04. 81 (5Ф)М. Кл,з

С 07 С 93/06//

A 61 К 31/13

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДИ 547.233 ° . 07 (088. 8) е (12) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Престон и Остин Дион Рив (Великобритания) t

Иностранная фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимит (Великобритания) 1

»

»

Ф (11) Заявитель (54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-ФЕНИЛЭТАИОЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ

Соединения формулы получают согласно изобретению взаимодействием альдегида формулы

И И Cease

С1 з.

НэИ СН-СНзМИ-СИ Б»А ЗН0.

OH (I) Полученные соединения обладают противовоспалительным действием и могут быть использованы при лечении воспалительных заболевания или воспалительных раздражений кожи.

Кроме того, зти соединения могут быть также применены при топическом

Изобретение относится к новым производным 1-фенилзтаноламнна, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известны производные фенилзтаноламина формулы

Сн- Сн-ян-ен- Сн -о

1 I он Сн бн которые получают при. восстанов,лении соответствующих иминов боргидридами щелочных металлов P) .

Пред агается способ получения 15 производных 1-фенилэтаноламина общей формулы где R и R+ - водород, алкил q - С 25

А - алкилен С 4 — С4, 4

0 - фенилацетил, феноксиацетил, фениламннокарбонил или алканоил

С4- С о, или их солей, которые обладают физиологической активностью. 30 или его гидрита, или полуацеталя с амином формулы

NñR 34 где R,R, A u Q имеют вышеуказанные

Ф» значения,в присутствии боргидрида щелочного металла или цианборгидрида в органическом растворителе илн разбавнтеле прн температуре (-20)о (+ 30) С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли

820658 лечении таких заболеваний или состояний, которые поражают органы, например легкие.

П р и м е 1. Смесь 4-амино-3,5дихлорфенилглиоксаль-гидрата (1,18 г) и 1,1-диметил-2-(2-фенилацетамидо)этиламина (1,03 г) в метаноле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтруют и полученный фильтрат тщательно перемешивают, прикалывая раствор боргидрида натрия (500 мг) . в воде (2 мл). После церемешивания в течение 2 ч смесь подкисляют концентрированной хлористоводородиой кислотой до,величины рН 2-3 и затем выпаривают. Твердый осадок переводят в суспензию в воде(50 мл) и полученную суспензию экстрагируют эфиром (100 мл). Образовавшуюся водную фазу переводят в основание (рН 12-13) добавлением водного раствора аммиака (плотность 0.,88) и экстрагируют эфиром (2х100 мл).

Комбинированные экстракты высушивают (NqS04) и выпаривают. Полученное масло растворяют в пропан-2-оле (5 мл) и добавляют приготовленный с эфиром раствор, доводя рН до 2-3. При дальнейшем добавлении избытка сухого эфира выпадает осадок (1,05 г

43%) 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-2

-(1-диметил-2(2-фенилацетамидо)— этиламино) -этанол-дигидрохлорида (пример 1), т.пл. 105-8

Аналогично, но применяя 1,1-диметил-2-(2-феноксиацетамидо)-этиламин и 4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксаль-гидрат в качестве исходных продуктов, получают 1-(4-амино-3,5дихлорфенил)-2- (1,1-диметил-2-(2феноксиацетаьждо) — этиламиноэтанол с выходом 35%, т. пл. 107-1090С .гидрохлорид, моногидрат}.

Пример 2. Смесь 4-амино-3,5дихлорфенилглиоксаль-гидрата (1,16 r) и 1,1-диметил-2-(стеароиламино)-этиламина (1,77 r) в метаноле (25 г)

Перемешивают в течение 16 ч и в течение этого времени постепенно осаждается белый твердый осадок. Затем к перемешанной взвеси прикалывают раствор боргидрата натрия (500 г) в воде (5 г) . При этом твердое белое вещество растворяется с получением прозрачного раствора. После перемешивания в течение 2 ч смесь ацилируют уксусной кислотой до рН

5 и затем испаряют.

Полученный твердый остаток переводят в суспензию в воде (50 мл) и образовавшуюся:.суспензию экстрагируют эфиром (2 х 50 мл}. Экстракты перемешивают, высушивают(Мф 504) и выпаривают, получая масло, которое растворяют в эфире (25 мл). Полученный раствор охлаждают и отде ляют 1- 4-амино-3,5-дихлорфенил)

° 2- (,1 - диметил — 2 — (стеароила5

10 мийо) - этиламино) - этанол (0,9 r;

40%), т. пл. 74 — 76 С, Пример 3. Перемешивают смесь

4-амино-3,5-дихлорфенилглиоксальгидрата (1,77 r) и 1,1-диметил-2 -(фенилуреидо) - этиламина (1,55 г) в метаноле (30 мл) в течение 30 мин.

Затем смесь обрабатывают по каплям растворяю боргидрида натрия (750 мг) в воде (5 мл). После перемешивания в течение более 2, ч смесь окисляют

Уксусной кислотой до рН 5 и затем выпаривают. Полученный твердый ос таток находится в виде суспензии в воде (50 мл). Образовавшуюся сус15 пензию экстрагируют эфиром (2х100 мл), Смешанные экстракты высушивают (8qSO4) и выпаривают, получая масло, которое растворяют в пропан-2-оле (5 мл) . К полученному раствору добавляют сложный эфир хлористого водо20. рода, доводя рН до 2-3. Получают 1-(4-амино-3,.5-дихлорфенил)- 2- 1,1диметил-2-(фенилуреидо) -этиламино)=

-зтанол-гидрохлорид в виде твердого вещества, которое перекристаллизо-

15 вывают из метанола и эфира, полу-, чая целевой продукт (1,2 г; 36%), талл. 197-198оС.

П р и м.е р 4. Смесь 4-амино-3,5дихлорфенилглиоксаль-гидрата, (2,35 r) и 1,1-диметил-2-(2-фецилацетамидо)— этиламина(2,06 r) a аДетонитриле (50 мл) и укусуной кислоте (3 мл) перемешивают в течение 30 мин . Цианборгидрид натрия (1,26 мл) добав-. ляют к реакционной смеси частями в течение 5 мин. После перемешивания в течение 16 ч смесь выпаривают и остаток распределяют частями (по 10% к объему) в смеси водная уксусная кислота (100 мл) — этилацетат

40 100 мл) . Органическую фазу отделяют, высушивают (Иц50)н выпаривают . Полутвердый остаток растворяют в пропан-2-оле (10 мл) и к раствору добавляют хлористый водород в эфире, доводя рН до 2-3. После добавления сухого эфира получают осадок (2,8 r, 63%) 1- (4-амино-3,5-дихлорфенил) -2- ) 1,1-диметил-2- (2-фенилацетамидо)-этиламино) -этанол-дигидрохлорида, т.пл. 105-108ОС.

Свободное основание (т.пл. 9698 С) получают добавлением 10%-ного о избытка дигидрохлорида к смеси водный карбонат натрия — эфир (1:1 по объему), разделением и выпариванием высушенных (MqSO<)экстрактов.

Пример 5. Применяя методику, описанную в примере 1, из 4-амнно-3,5-дихлорфенилглиоксаль-гцдрата и

М(— 2-фенилацетил}-этилендиамина

6С можно получить 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил) -2- (2-(2-фенилацетамидо)- этиламино) -этанол-гидрохлоркд, т.пл.

118-120ОC выход 30-40%.

Соединения формулы Й, полученные

65 по предлагаемому способу, обладают

820658

Составитель И. Андрианова

Редактор 8. Бородкина Техред A.Ñàâêà Корректор Н. Швидкая !

Ф

Заказ 1430/38 Тираж 443 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская. наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 противовоспалительной активностью при топическом нанесении на область воспаления и могут быть использованы для лечения воспалительных заболеваний или воспалительных раздражений кожи.

Противовоспалительные свойства соединений формулы ?"доказаны при проведении стандартных испытаний с применением кротонового масла, индуцирующего воспаление в ухе мыши.

Активность отдельного соединения в этом испытании зависит от его специфической химической структуры, однако существенное ингибирование воспаления наблюдается при топически применяемой дозе, равной 0,20 мг на ухо или меньше.

При проведении вышеуказанного испытания не установлены явные токсические эффекты при активном дозирова- 0 нии.

Для топической обработки воспаленной области, поражающей кожу млекопитающего, например человека, соединения формулы Г могут быть назначены в виде средней дневной дозы от 20 до 15 мг или в виде эквивалентной дозы их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Количество 30

-соединения, назначаемое днем для лечения, зависит от степени серьезности и очага воспаления, которое нужно лечить.

Формула изобретения

Способ получен;.я производьых

1-фенилэтаноламина общей формулы

Cl

Pf 6Н МН-ЙРЗР .4 ° цщ E

С1 где R è R — водород, алкил С - С4., A - алкьлен С 4 — С4

Ч вЂ” фенилацетил, феноксиацетил, фениламинокарбонил или алканоил

C<- CZz, или их солей, о т л и ч аю шийся тем, что альдегид .формулы 4еСкв

Cl или его гидрат, или полуацеталь подвергают .взаимодействию с амином формулы

Н NCR и А NHQ где R, Я, A u Q имеют вышеукаэанZ 3 ные значения в присутствии боргИдрида щелочного металла или цианборгидрида в органическом растворителе или разбавителе при температуре (-20) — (+30) С с последуюадм выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США Р 3437731,i.. кл. 424-330, опублик. 1969.