Способ получения сложных эноль-ных эфиров стероидов

 

I»)828970

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬГЕтЕНИЯ

К ПА7ИНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 14.02.77 (21) 2451700, 23-04 (23) Приоритет — (32) 19.02.76 (31) 6512/76 (33) Великобритания (43) Опубликовано 07.05.81. Бюллетень М 17 (45) Дата опубликования описания 22.05.81 (5! ) М. Кл. С 07 J 41i 00,, А 61 К 31/56

Государственный комитет ло делам изобретеиий и открытий (53) УДК 547,689.6.07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Ичостранцы

Ханс Якоб Фекс, Бертил Вальдемар Хансен, .

Кристер Аксель Холмберг, Кнут Бертил Хегберг и Имре Кенивес (Швеция) Иностранная фирма

«Актиеболагет Лео» (Швеция) (71) Заявитель

Я вЂ” R (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН

ЭФИРОВ

Изобретение относится к способу получения новых сложных энольных эфиров стероидов общей формулы где R — группа общей формулы где RI — p-галоидзамещенный алкил Сев

Сз, при этом галоид †хл или бром;

R — водород, низший алкил;

А — лрямая углеводородная цепь С вЂ”

С,, которая может быть насыщена илн может содержать одну двойную связь, причем группа А может быть моно- илп ди-замещена низшим алкилом или в а-положен ии к — С вЂ” группе,мсннозамещена,низшей !!

О алканоиламиногруппой;

Х вЂ” выбран из г)ру)тпы, включающей — Π—,и — S —;

ИЯ СЛОЖНЫХ ЭНОЛЬНЫХ

СТЕРОИДОВ

1< u m — независимо друг от друга равны

0; 1, причем, если m= l, то lс= l;

St — стерондный остаток, такой, как эстра-3,5-днен, эстра-3,5- (10) -днен, 5а-андрост-2-ен, 5а-андрост-З-ен, андроста-3,5диен, прегна-3,5-днен, прегна-1,3,5-приен илн прегна-3,5,7-триен, содержащий максимум до 40 атомов углерода, включая заместител и, причем указанный стероидный ос10 таток прнсоедпнен к R в третьем положенпи.

Новые соединения обладают .противоопухолевой активностью.

Известны сложные эфиры стероидов, получаемые взаимодействием карбоновых кислот, содержащих феннльную группу, со стероидами, содержащими легкоэтерифнцируемыс гндрокснльные груп лы (Ц.

Цель изобретения — расширение ассортимента сложных эфиров стероидов, обладающих противоопухолевой активность)о.

Цель достигается тем, что кислоту общей формулы

ХН ()-1к ((,г гю где А, ., R, R, 1. н m имеют выше казан

828970 ные значения, ил и его реакционноспоеобное производное подвергают взаимодействи;о со стероидом В,,который представляет собой кетоформу соединения St — ОН, в,присутствии ангггдрида, такого, как трифторуксусный ангидрид, или катализатора— сильной органической или неорганической кислоты, такой как арилсульфоновая или перхлорная кислота, причем кето- и гидро;кспльные группы в стероиде В,при необходимости защищают с последугощим снятием защиты, после чего целевые продукты выделяют известными методами.

Пример 1. Смесь, состоящую из 4(4-(1х},N- бис (2-хлорэтил) - амино) - фенил} бутанового ангидрида (82,6 г), 17-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-диона (18,6 г),и 4-толуолсульфокислоты (3,8 г), нагревают при

100 С в атмосфере азота в течение 3 ч, а затем вливают в смесь, состоящую из пирпдина (200 л,г) и льда (60 г). Через 3 ч добавляют при охлаждении 5 М раствор

НС1 (1000 ял) и раствор экстрагируют сме сью (1: 1) этилацетат — эфир (3X500 ягл), Органическую фазу промывают 0,5 М водным раствором К2СО„-и водой, высушивают и выпаривают. Получают масло, которос подвергают «роматографическому анализу на силикагелевой колонке с использо ван ием в качестве растворителя для элюирования смеси толуол--этил — ацетат (2: 1).

Элюатная фракция (Rt =0,5) дает 17-ацетокси-3- (4-(.,Х-бггc (2-хлорэтил) -амино)-фенил, -буганоилокси - прегна - 3,5-дпен-20-он (1), т.м. 151 — 152 С после перекр исталлизацип из смеси эфгир — гсксап.

Аналогично из соответствующих .Нсх03ных продуктов получают следующие соединения:

3-,(4 4 — (Х,Х - Бггс (2- лорэтпл)- ампно)фенил, - бутакоплоксп; - прегна-3,5 - дпен20-ан, 17р-Аце гоксп-3- (4-(М,Х-бис (2-хлорэтил)ампно)-фенплацетоксп,-андроста-3,5-диен

17Р-Ацетоксп-3- }, 3- 4-(N,U!-бис (2-хлорэтил) - амино) — фенокси } пропаноилокси,, 17а-метиландроста-3,5-диен

11}, 17р-Диацетокеи-3-,4-(-гХ,гХ - бис (2хлорэтил) - амино)- фенилтиоацетоксп } -9афторо-17а-метиландроста-3,5-диен

17р-Ацетоксп-3 (3 - (U,Х-бис (2 - хлорпропил) -амино)-4 - метилбензоилокси,, -7а, 17ади метил андроста-3,5-диен

17р-Ацетокеи-17а- аллил-3, } 5(4-(N,N-бис (2-хлорэтил) - амино) - фенил } -пентаноилокси } } -эстра-3,б-диен

17р-Ацетокси-3- ((3-, 2-(N,N-бис (2-хлорэтил) — амино)-фепил - пропеноилокеи, -17аэтинил-18-метил}} -эсвра-3,5-диен

21-Ацетокси-3-((2-,4 -(N,N-бис (2 - хлорэтил)- амино)- фенил - 2 — метилпропаноил г 1)-б-йтоп-118-окси-16а, 17 - изопропил3-(: 4- (4-(М,Х-бис (2 - хлорэтил) -амино)бутаноилокеи) — 17(-пропаноилокси } } -эстра3,5-дпен

17(1-Ацетокс:t-3-,4-, 4-(Х,N-бис (2-хлорэтил)-ампно}-фенил,-бутаноплоксп, -андроста-3,5-диен

17(1-Ацетокс,t-3- 4- l 4-(Х,Х-бис (2-хлорэтил) -амино)-фенил -бутаноплокси, . -андрост-2-еч

3- ; ((2S) -2-Ацетамидо-3-, 4 — (N,Õ - бис (2xëîðýTèë) -амино)-фенпл } -пропаноилокси } }

-17р-пропаноилоксиандроста-3,5-д иен

17-Ацетокси-3- } 4-(U,N-бис (2-хлорэтлл)амино)-фенил-ацетоксп } -прегна-3,5-диен-20он

17,21 — Диацетокеи-3-,! 4- 4-,(N,N-бис (2хлорэтил)-амино)-фенил }- бутаноилокси } ;— прегна-3,5-диен-11,20-дион

17,21 - Диацетокси-3- (4- (4-(М,N-бис(2хлорэтил) -амино)-фенил } -бутаноилокси } }прегна-3,5-диен-20-,он

21 — Ацетокси-3- (}4- 4-(Х,1х-бис(2-хлорэтил) -амино)-фенил -бутаноплокси } }1 -прегна-3,5-дпен-20-он

Пример 2. В смесь, состоящую из 3(N,Х - бис (2-хлорэтил) -амино)-4-метилбензойной кислоты (26,2 г) и трифторуксуеного ангидрида (21,0 г), добавляют 17 р-ацетокси-5а-a»дростан-3-он (16,6 г) . Чсрсз

ЗО 24 ч при комнатной температуре добавляют толуол и раствор промывают водой, зодным раствором UaHCO>,è снова водой.

После высушивания и выпаривания получают масло, которое подвергается хроматографическому анализу на еилпкагелевой колонке с использованием в качестве растворителя элюирования смеси толуол — этилацетат (2: 1). Элюатная фракция (R,. 0,5) даст 17 3-ацетокси-3- 3-(Х,М-ouc(2 - хлор4О этил) -ампно)-4-метилбензоилокси -андрост2-ен (1).

Структура подпверждается ЯМР-, ИКспектрами и анализом на С!. Отличительными признаками ЯМР-спектра являются следующие: 6(м.д.) 0,79 и 0,81 (синглеты, ЗН каждый, Н-18 и Н-19), 2,02 (S, ЗН, СОСН„), 3,42 (S, 8Н, 2-СН СНгС1), 4,63 (широкий t, 1Н, Н-27), 5,18 (широкий

1Н, Н-2), 7,27 и 7,78 (дублеты с J 8, 1Н

5о каждый, ароматический Н), 7,87 (S, 1H, ароматический Н).

Аналогично m соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения (структура их подтверждается, как

5s указано, выше):

17}з - Ацетокси-3- } 4-(Х,Х-бис(2 - хлорэтил) -амино)-фенил, -бутаноилокси - 17аэтинплэстра-3,5-диен бо 3- l 3-(гХ,N-Бис (2-хло рэтил) -амино)-4-метил } -бензоилокеи-17Р-метоксиэстра - 3,5диен

17 -Ацетокси-3- (3-(N,N-бис(2-хлорэтил)амино)-бензоилокси } -17а-этилэстра - 3,5828970

St — R где R

R2

А—

1;иm—

St—

3-,, 5- 4-(Х,Х-Бис(2-хлорэтил) -ам1гно)фенил ) -пентаноилокси I ; -2-метил-1713-пропаноилоксиандрост-2-ен

3- (3-(N,N-Бис(2- бромэтил) - амино)-4метилбензоилокси ) -17(-гексаноилокси - 4метиландрост-3-ен

17р-Ацетокси-3-, З-(N,N — бис(2 - хлорэтил ) -амино) - 4 - метилбензоилокси)17а-этинилэстр а-3,5 (10) -диен

3- I З-(N,N-Бис (2-хлорэтил) - амин о)-4метил бензоилокси, -21 — циклопентилоксипрсгна-3.5-дион-20-он

3- ((3- (4-(М,N-Бис(2-хлорэтил)-амино)фенокси) -,пропаноилокси ;) -17,21-дппропаноилоксипрегна-3,5-диен-11,20-д ион

11р,17,21-Триацетокаи-З-(4-N,N - бис (2хлорэтил) - а мино) - фенилацетоксипрегна3,5-диен-20-он

17 - Ацетокси - 3- (3-(.,N-бис(2- хлорэтил) -a мино)-4-метил бензоилокси -и реги а

3,5-диен-20-он

17-Ацетокси-3- 4-хлор-3-(Х,Х - бис(2 хлорэтил) - амино) - бензоилокси ) прегна3,5-диен-20-он

Пример 3. Смесь, состоящая из 17ацетокси-16-метиленп1регна-4,6-доен - 20-он (19,1 г), 3-(N,11 -бис(2-хлорэтил) -амино)-4метилбензоилхлорида (24,4 г),и пиридина (80 лл), нагревают прои 50 С в течение 4 ч.

После охлаждения реакционную смесь влизают,в ледяную воду и раствор экстрагируют смесью (1: 1) толуол — этилацетат (ЗХ100 .я г). Соединенные экстракты промь.вают 2М раствором НС!, водой, водным раствором МаНСОз и снова водой, высушивают и выпа ривают, что,дает масло, которое подвергают хроматографическому ачализу на силикагелевой колонке с использованием в качестве растворителя элюирования смеси толуол — этилацетат (2: 1).

Элюатная фракция (Ry 0,5) дает 17-ацетокси-3-(З-N,N-бис(2-хлорэтил) - амино-4 метилбензоилокси)-16- метиленпрегна - 3,5,7тр иен-20-он (1) .

Аналогично из соответствующих, исходных продуктов получают следующие соеди.нения:

17-Бензоилокси- 3-(4-(N„N-бис (2 - хлорэтил) -амино)-фенилацетокси -6-метилпрегн.а-3,5,7-триен-20-он

17-Ацетокси-6-хлор-3- j 4- (4-(U,U-бис(2хлсрэтил) -ам ино)-фенил ; -бутанои IQKcH )—

l а,2а-метиленпрегна-3,5,7-триен-20-он

11(1,17,21-Триацетокси-3-, 3-(U,N - бис (2хлорпропил) -амино)-4-метилбензоилокси

9а-фтор-l 6 -метилпрегна-1,3,5-триен-20-он

17,21-Диацетокси-3- (4-(Х,Ui-бис (2-хлорэтил)-амино) - фенилтиоацетокси ) -прегна1,3,5-триен-11,20-,дион

1113,17,21 - Тр иацетокси-3- (4- (4-(Х,Nбис(2-хлорэтил) — амино) - фенил -бутаноилокси,) -прегна-2,3,5-триен-20-он

11р,17,21-Триацетокои-3- 1 3-(N,N-бис(2бромэтил) амино)-4-метилбензоилокси ) -9афтор-16а-метилпрегна-1,3,5-триен-20-он

Зо

l l р,21-Диацетокси-3- 13-,(2-(Х,U-бис (2хлорэтил)-амино)-фенпл, -пропеноилокси ))9а-фтор-lба,17 - изопропилидендиоксипрегна-1,3.5-триен-20-оч

3- {, 4- 4-(Х.Х-бис(2- хлорэтил) -амино)фенил )-бутаноилокси )) -андроста-3,5-диен17р-фосфат

3- (3-(Х.Ni-бис (2-хлорэтпл) - амино)-4 метилбензоилоксл,-андроста-3,5-дпен - 17рфосфат.

Формула изобретения

1. Способ |-,олученпя сложных эно li>HhIx эфиров стероидов общей формулы где R — группа общей формулы

0 ЗК

11 — 0 — С вЂ” (А1 (+) гл к

Р-галоидзамещенный алкил С вЂ”

Сз, при этом галоид — хлор или бром; водород, низший алкпл; прямая углеводородная цепь

С,— С, которая может быть,насыщена илп может содержать одну двойную связь, причем группа A может быть моно- или ди-замещена низшим алкплом нли в а-положении к С вЂ” пруп-!!

Q пе монозамещена низшей алканоила миногрулпой; выбран из группы, включающей — Π— и S —; .независимо друг от друга равны 0; 1, причем, если m = 1, то

1 = 1; стеропдный остаток, такой, как эстра-3,5-диен, эстра - 3,5(10) дпен, 5а-андрост-2-ен, 5а-андрост-Ç-ен, андроста — 3,5 - диен, ирегна-3,5-диен, прегна-1,3,5-триен или прегна-3,5,7-триен, содержащий максимум до 40 атомов углерода, включая заместители, причем указанный стероидный остаток присоединен к R a третьем положениями, о т л и ч а юшийся тем, что кислоту общей формулы

:14К

;г00„- Р)„-(X)m

828970

Cu: ". н: л слп И. Ф сдосее на

Тип. Харьк. фнл. пред. «Патент» где А, Х, Rt, R, 1 и гп имеют вышеуказанные значения, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию со стероидом В, который представляет собой кетоформу соединения St — ОН, в присутствии ангидрида, такого, как тр ифторуксусный ангидрид, или катализатора сильной органической или неорганической кислоты, такой, как арилсульфоновая или пер.,лорная кислота, причем кето- и гидроРсдакгор 3. Бородкина Тек:1 д И.

Заказ 571, 510 1Iзд. ¹ 369

IIHO «Поиск» Государственного комитета

113035, Москза, Ж-35, ксильиые группы в стероиде В прп необходимости защищают с последующим снятием защиты, после tet.o целевые продукты выделя1от.

Источник информац|1ш, и инятый BO внимание п)э и экспе1)тизе:

1, Патент СШЛ ¹ 3732260, кл. 260397.45, оп блик. 08.05.73.

Пенико !(оррсктс,) И. Осинопская

Тп)иж 419 > 1одииспое

СССР по делам изобретений;, открытий

Раушская иаб., д. 4/5