Способ получения производных 2-имино-имидазолидина или их кислотно-аддитивныхсолей

 

Союз Советских

Социалистнчасник

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< 831073 (61) Дополнительный к патенту (я)м. к.з

С 07 0 233/50

С 07 0 401/12

С 07 0 405/12

С 07 0 409/12//

А 61 К 31/415 (22) Заявлено 041178 (21) 2680652/23-04

07.11. 7 (23) Приоритет - (32) 15.09.78

Государственный комитет

СССР. по делам изобретений и открытий (31) 78467 . (33) Люксембург

9668/78-8 . Швейцария

Опубликовано 1%0581. Бюллетень HP 18 (53) УДК 547. 781. .3.07(088.8) Дата опубликования описания 150581 (72) Автор изобретения

Иностранец

Хенрн Рамуз

1йвейцария) 4

) t !

Иностранная фирма

"Э. Хоффманн-Ля Рош унд Ко., АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ИМИНОИИИДАЗОЛИДИНА

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

Н

10 и нн J н

Сн,-а.:Сн

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а,именно новых производных 2-иминоимидазолидина общей формулы 5

З1

R ОЗ где R, R и R> независимо друг от друга означают атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или атом гало- 15 гена, а R4 — неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, насыщенный циклоалкил с 3-6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкенил с 2-6 атомами 20 углерода, неразветвленный или разветвленный алкинил с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил с 1-6 атомами углерода, цианоалкил с 1-6 атома- 25 ми углерода, арилалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, алкилтиоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, алкоксикарбонилалкил, алкоксиалкоксна йсил, алкоксикар-30 бонилалкенил, алкоксиалкил, где алкоксигруппа имеет 1-6 атомов углерода, или связанный через группу

-CH(R ) незамещенный или замещенный группой-C00R пятичленный гетероциклический остаток с одним гетероатомом, причем гетероатомом является кислород или сера, или связанный через группу СН(R ) незамещенный или замещенный алкилом или алкоксигруппой шестичленный гетероциклическнй остаток с атомом азота в качестве гетероатома, где алкильная или алкоксильная часть имеет 1-6 атомов углерода, R - атом водорода или метил, R — алкил с 1-6 атомами углерода, или их кислотно-аддитивных солей. Эти соединения обладают биологически активными свойствами.

Известен способ получения 1-пропаргил-2- fN- (1,6-дихлорфенил)-амино) -2-имидазолина формулы который заключается в том, что натриевую соль 2- Гй-(2,6-днхлорфенил)831073

0Н

55 бО

-амино -2-имидаэолина подвергают взаимодействию с пропаргилбромидом в абсолютном тетрагидрофуране при комнатной температуре (1) .

Это соединение обладает биологичес ки активными свойствами, и может быть использовано, как анальгетическое средство.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что соединение формулы где R, 8 и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

R -Х (lll) где R4 имеет указанные значения, а

Х вЂ” атом галогена, арилсульфонилоксигруппа, алкилсульфонилоксигруппа или остаток четвертичной аммониевой или сульфонневой соли, в присутствии основания, в апротонном полярном, илн апротонном неполярном, или протонном полярном растворителе, или в жидком аммиаке, о или в двухфазной системе при 50-100 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-адцитивной соли.

О-замещение соединения формулы (ll) осуществляют по общеизвестным методам с присутствии основания, например, гидрида натрия, трет.бутилата калия, этилата натрия, этилата таллия и т.п., в апротонном полярном растворителе, например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, ацето-нитриле и т.п., в апротонном неполярном растворителе, например, простых эфирах, например, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, ароматических углеводородах, например, толуоле или ксилоле, циклогексане и т,п., в протонном полярном растворителе, например, спиртах, например, трет.бутаноле или изопропаноле и т.п., или жидком аммиаке и т.п. Выбор растворителя зависит от используемых оснований. Таким образом, при применении алкоголятов реакцию осуществляют в протонном полярном или апротонном неполярном растворителе, при применении гидрида натрия — в апротонном полярном растворителе, а при применении амида натрия — в апротонном полярном растворителе или жидком аммиаке. Взаимодействие осуществляют при температурах 50-100ОС, преимущественно при 20-45 С, в зависимости от используемого основания. Если применяют в качестве основания этилат таллия, то

Х в соединении формулы (III) обозначает преимущественно атом йода. О-замещение можно осуществлять и таким

5 образом, что проводят катализ с переносом фаз. В этом случае применяют в качестве основания преимущественно гидроокись HcLTpHR или карбонат натрия в двухфазной системе, например, 1О в хлористом метилене/воде, в присутствии соли, например, гидрогенсульфата тетрабутиламмония. Целесообразнее работать при комнатной температуре.

Соединения формулы (I) можно. перевести в фармацевтически применимые

15 кислотно-аддитивные соли, например, обработкой неорганической кислотой, например, галогенводородной, хлористоводородной или бромистоводородной, серной, фосфорной кислотами и т.п., 20 или органической кислотой, например, щавелевой, винной, лимонной кислотой, метансульфокислотой и т.п.

Фармацевтически неприменимую кислотно-аддитивную соль соединения формулы (1) можно перевести общеиэвест1ным образом, например, обработкой щелочью, в свободное основание и последнее в случае надобности в фармацевтически применимую кислотно-аддитивную соль.

Пример 1. 327 мг бромгидрата (1 ммоль) 2- f(2,6-дихлорфенил)нмино)—

-1-оксиимидазолидина растворяют в

5 мл абсолютного диметилформамида и при 5 С добавляют 90 мг (2,06 ммоль) гидрида натрия. Размешивают при комнатной температуре, пока раствор не станет прозрачным, охлаждают опять до 5 С и добавляют 1,2 мл (1,2 ммоль)

1,0-молярного раствора йодистого ме4() тила в диметилформамиде. Через 30 мин реакционный продукт выливают в воду и водную фазу экстрагируют эфиром 2 раза.

Органические экстракты высушивают и упаривают в вакууме. Остаток раство45 ряют в 1 мл ацетонитрила и добавляют соляную кислоту в диоксане. Осажденный хлоргидрат 2- ((2,6-дихлорфенил) имино)-1-метоксиимидазолидина плавится при 228 С. Свободное основание пла5 вится после перекристаллизации из простого изопропилового эфира при

123-124 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из бромгидрата 2- ((2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и диэтиламиноэтилхлорида получают 2— ((2,6-дихлорфенил)имино1-1-(2-(диметилоамино)этокси) -имидазолидин. Соответствующий хлоргидрат плавится при 213-215ОС (из ацетонитрила/уксусного эфира).

Пример 3. К раствору, состоящему из 6,15 r (30 ммоль) 2-((2,6-дихлорфенил)имино(-1-оксиимидазолидина и 45 мл абсолютного диметилформамида, добавляют при 25 С 1,31 г (30 ммоль) 831073 гидрида натрия (55%-ная суспензия).

Через 30 мин добавляют по каплям

4,16 г (35 ммоль; 2,37 мл, d=1,579) пропаргилбромида. Через 30 мин это выливают в 500 мл насыщенного раствора поваренной соли и водную фазу экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты проиявают водной соляной кислотой.

Водные экстракты доводят до щелочной реакции 3 н раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. После упаривания растворителя остаток растворяют в эфире и добавляют хлористоводородную кислоту в диоксане. Остаток перекрнсталлизовывают из метанола/ацетонитрнла с получением хлоргидрата

2- ((2,6-дихлорфенил)имино -1-(2-пропинилокси)-имидазолидина, т.пл. 198199 С (из метанола/ацетонитрила).

Пример 4. Аналогично примеру

3 получают следующие соединения.

Из 2- f(2,6-дихлорфенил)имино -1- 26

-оксиимидазолидина и Р-фенетилбромида получают 2- Й2,6-дихлорфенил)имино)-1-(фенэтилокси) имидаэолндина, т.пл.111-112 С (из диизопропилового эфира/гексана). Соответствующий гидо рохлорид перекристаллизовывают из ацетона/уксусного эфира, т.пл. 162-169 С.

Из 2- ((2, 6-дихлорфенил) имино1 -1-оксиимидазолидина и 3- (диэтиламино)—

-2, 2.-диметилпрогилхлорида пол ают

2- ((2, Н-динлорфенил) ииино1-1-ГЗ- (диэ тиламино ) — 2, 2-диметилцропокси имидазолидин. соответствуикций (R)R)-тетрат (1:1), который кристаллизуется с

1,1 моль кислоты, кристаллизуют из ацетона/эфира н плавят при 156-157 С.

П .р и м е р 5. 6,15 г (25 «вюль)

2- (2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина размешивают в 25 млдиметилформамида и 45 мл толуола при ком- .40 натной температуре с 1,2 r (30,7ммолц) амида натрия. Через 1 ч при 50 С смесь нагревают до получения чистого раствора. Почле чего охлаждают до комнатной температуры и добавляют 3,4 мл 45

2-хлорэтилметилсульфида. Потом смесь нагревают до 60 С и подвергают взаимодействию в течение 16 ч. После этого реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиРом. Эфирные экстрак- g0 ты экстрагируют водной соляной кислотой. Водные экстракты опять доводят до щелочной реакции 3 н. Раствором едкого натра и экстрагируют эфиром.

После высушивания и упаривания растворителя маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле (растворитель хлороформ/уксусной эфир = 9е1) .

Полученное желтое масло растворяют в ацетоне и добавляют хлористоводородную кислоту в диоксане. Образующийся осадок перекристаллизовывают из ацетона с получением хлоргидрата

2- ((2,б-дихлорфенил)имино) -1- (2-(метилтио)этокси) имидазолидина, т.пл. 156 С (с разложением). 65

Аналогично из 2- f(2,б-дихлорфенил)имино1 -1-оксиимидазолидина и этилового эфира 4-броммасляной кислоты получают этил-4-((2- ((2,б-дихлорфенил)имино)-1-имидазолидинил)окси) бутират. Соответствующий хлоргидрат плавится при 113-115ОС (из изопропанола/ацетона).

Пример б. Аналогично примеру 5 получают следующее соединение.

Из 2- ((2,б-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и 4- (2-(тетрагидропиранил)окси)-бромпропана получают 3-((2-((2,б-дихлорфенил)имино1-1-нмндазолидинил)окси -1-пропанол, т.пл. 115-117 С (из метиленхлорида/диизопропилового эфира). Соответствую.щий хлоргидрат плавится при 150-152 С (из изопропанола/уксусного эфира).

П р и и е р 7. Аналогично примеру 5 получают следующие соединения.

Из 2- Г(2,б-дихлорфенил)имино /-1-оксиимидазолидина и аллилбромида получают хлоргидрат 1-(аллилокси)-2— ((2, 6-дихлорфенил) ими но -имидазолидина, т.пл. 169-171 Ñ (из ацетонитрила).

Из 2- ((2,б-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и бензилбромида получают 1-бензилокси-2-((2,6-дихлорфенил)имино)имидазолидин, т.пл. 115-117 С (из диизопропилового эфира).

Из 2- ((2, б-дихлорфенил ) имино) -1-оксиимидазолидина и бромуксусного эфира получают хлоргидрат этил-(2— ((2,6-дихлорфенил)имино)-1-имидазолидин)оксиацетата, т.пл. 171-173 С (из ацетонитрила/диэтилового эфира).

Из 2- ((2,6-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и пропилбромида получают хлоргидрат 2-((2,б-дихлорфенил)нмино)-1-пропоксиимидазолидина, т.пл. 217-218 С (из метиленхлорида/уксусного эфира).

Из 2- ((2,б-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и 5-бромвалеронитрила получают хлоргидрат 5-$ (2- ((2,6-дихлорфенил ) имино) -1-имидазолидинил окси валеронитрила, т.пл. 183185 С (из ацетона/диэтилового эфира).

Из 2- ((2,6-дихлорфенил)имино) -1-оксиимщцазолидина и ф -метоксиэтилI-) -хлорэтилэфира получают 2- ((2,6-!

-дихлорфенил)имино1 -1-(2-(2-меток;сиэтокси)этокси)-имидазолидинметансульфонат (1:1), т.пл. 103-104 С (из ацетона/диэтилового эфира).

Из 2- (2,6-дихлорфенил)имино)-.1-оксиимидазолидина и 4-бром-1-бутена получают 1-(3-бутенил)-2- ((2,6-дихлорфенил)имино имидазолидин-метан; сульфонат, т.пл. 155-157 С (из ацетона/диэтилового эфира).

Из 2-((2,6-дихлорфенил)имино1-1-оксиийидазолидина и 5-бром-1-пентена получают хлоргидрат 2- ((2,6-дихлорфенил)имино|-1-(4-пентенил)-ими831073 дазолидина, т.пл. 203-207ОС (из ацетона).

Из 2- f(2,6-дихлорфенил)имино) †.1-оксиимидазолидина и изопропилового эфира броммасляной кислоты получают хлоргидрат изопропил-4- 1(2- ((2,6-дихлорфенил)имино)-1-имидазолидинил)окси -бутирата, т.пл. 134-135 С (из уксусного эфира).

Из 2- (2,6-дихлорфенил)имино| -1-оксиимидазолидина и гомовератрилхлорида получают 2-«(2,6-дихлорфенил)имино) -1- f(3,4-диметоксифенэтил) окси) имидазолидин-оксалат (1: 1 ), т.пл. 167-168 С (из ацетонитрила).

Из 2- «(2,6-дихлорфенил)имино)-1-оксиимидазолидина и 4-хлорбутиронитрила получают 4-((2- «(2,6-дихлор- фенил)имино)-1-имидазолидинил)окси бутиронитрил в виде масла, соответствующий хлоргидрат плавится при

183-184оС (из ацетонитрила/уксусного 20 эфира).

Из 2- «(2,6-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и этилового эфира 5-бромвалериановой кислоты получают зтил-.5- ((2-((2,6-дихлорфенил)ими- 25 но)-1-имидазолидинил)окси -валерат-оксалат .(1:1), т.пл. 96оС (из уксусного эфира).

Из 1-окси-2-(фенилимино)имидазолидина и этилового эфира броммасляной кислоты получают этил-4- Ц2-(фенилимино)-1-имидазолидинил)-окси бутират в виде масла.

Н3 2- f(6-хлор-2-метилфенил)имино)

-1-оксиимидазолидина и этилового эфира 4-броммасляной кислоты получают этил-4- ((2-((6-хлор-2-метилфенил)имино 1-1-имидазолидинил)окси)-бутират в виде масла.

Из 1-окси-2- f(2,6-диметилфенил)имино) имидазолидина и этилового эфира 40

4-броммасляной кислоты получают этил-4- 1(2-Г(2,6-диметилфенил)имино) -1-имидазолидинил)окси бутират в виде масла.

Из 2- «(2,6-дихлорфенил)имино)-1- 45

-оксиимидазолидина но.- -хлорбутил-(2-тетрагидропиранил)эфира и последующей обработке 3 н соляной кислотой получают хлоргидрат 4- 1(2- f(2, 6-дихлОрфенил)иминО) -1-имидазОлидинил)Ок си -1-бутанола, т.пл. 175-176 С (из метанола/ацетонитрила).

Пример 8. Аналогично примеру 5 получают следукщие соединения.

Èç 2- f(2,6-дихлорфенил)имино)-.1-оксиимидазолидина и этилового эфира 4-бромкротоновой кислоты получают этил-4- ((2" Г(2,6-дихлорфенил)имино -1-имидазолидинил)окси1-кротонат, т.пл. 137-138оC (из ацетонитрила), соответствующий хлоргидрат плавится Щ при 139-140 С (из ацетона/диэтилового эфира).

Из 2- р2-хлорфенил)имино)-1-оксиимидазолидина и пропаргилбромида получают хлоргидрат 2- ((2-хлорфенил}ими-у но(1 (2 пропинилокси)имидазолидина, т.пл. 174-1750C (из метанола/ацетонитрила).

Из 2- ((2-хлорфенил}имино) -1-оксиимидазолидина и этилового эфира 4-броммасляной кислоты получают этил-4- ((2-f(2-хлорфенил)имино)-1-имидазолидинил)окси)бутират в виде масла.

Из 2-((2,6-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и этилового эфира

4-бром-2-метилмасляной кислоты получают этил-4-((2-f(2,6-дихлорфенил) имино)-1-имидазолидинил)окс+2-метилбутират в виде масла.

Из 2- Г(2,6-дихлорфенил)имино -1-оксиимидазолидина и йодистого изопропила получают хлоргидрат 2- «(2,6-дихлорфенил)имино(-1-изопропоксиимидазолидина, т.пл. 204-205 С (из ацетонитрила).

Из 2- «(2,6-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и этилового эфира

2-броммасляной кислоты получают хлоргидрат этил-2- (2- ((2,б-дихлорфенил) имино)-1-имидазолидинил)окси бутирата, т.пл. 176-177 С (из ацетонитрила) .

Из 1-окси-2- ((2-йодфенил) имино имидазолидина и этилового эфира 4-броммасляной кислоты получают этил-4- (2- ((2-йодфенил)имино) -1-имидазолидинил)окси бутират в виде масла.

Из 2- ((2,6-дихлорфенил)имино) -1 -оксиимидазолидина и этилового эфира с(-бромизомасляной кислоты полу.чают хлоргидрат этил-2- (2- Г(2,6-дихлорфенил)имино) -1-имидазолидинил)окси).-2-метилпропионата, т.пл. 171-172 С о (из уксусного эфира/хлористоводородной кислоты в диоксане/диэтиловом эфире).

Из 2- Г2,6-дихлорфенил имино) -1-оксиимидазолидина и 3-метоксипропилхлорида получают 2- (2,6-дихлорфенил имино)-1- (3-метоксипропокси) имидазолидин, т.пл. 95-96 С (из изопропиловоо

ro эфира) .

Из 2- ((2,6-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и йодистого этила получают хлоргидрат 2-«(2,6-дихлорфенил)имино) -1-этоксиимидазолидина, т.пл. 219-221 С (из ацетона) .

Из 2- ((2, 6-дихлорфенил) имино) -1-оксиимидазолидина и трансциннамилбромида получают хлоргидрат 1- (цинамилокси) -2- ((2, 6-дихлорфенил) имино) имидазолидина, т.пл. 123-125оС (из ацетонитрила/хлористоводородной кислоты в диоксане/диэтиловом эфире)..

Пример 9. Аналогично примеру 3 получают следующие соединения.

Из 2- j(2, 6-дихлорфенил) имино) -1 оксиимидазолидина и 1-бром-2-бутина при использовании бензола в качестве растворителя получают хлоргидрат

1- (2-бутинилокси) -2-((2,6-дихлорфенил) имино)имидазолидина, т.пл. 198оС (с разложением) (из ацетонитрила/хлористоводородной кислоты в диоксане) .

831073

40

Из 2- L(2, б-дихлорфенил) имино7 -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилфура" на при использовании толуола в качестве растворителя получают 2- (2,6-дихлорфенил) имино) -1- (фурфурилокси) имидазолидин, т. пл. 123-124 С (из изопропилового эфира), соответствующий хлоргидрат плавится при 162-164 С (из ацетонитрила/диоксана/диэтилового эфира) .

Из 2-$(2,6-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и этил-2-хлорметил-2-фуроата при использовании толуола в качестве растворителя получают этил-2- {(2-f(2,6-дихлорфенил)имино)—

-1-имидазолидинил) окси3метил) -3о

-фуроата, т.пл. 99 С (из изопропило- 15 вого эфира); соответствующий фумарат о плавится при 154-156 С (из метанола/ ацетонитррла) .

Из 2- ((2,б-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилтио- 2О фена при использовании толуола в качестве растворителя получают 2- (2, б-дихлорфенил) имино) -1- (2-тиенилметокси) -имидазолидин, т. пл. 101-102бС (из метиленхлорида/циклогексана); со- 5 ответствующий хлоргидрат плавится при

211 С (c разложением) (из ацетона/ хлористоводородной кислоты в диоксане).

Пример 10. Аналогично примеру 3 получают такие соединения.

Из 2-1 (2,б-дихлорфенил)имино) -1 -оксиимидазолидина и Р --метоксиэтилхлорида получают хлоргидрат 2-((2,6дихлорфенил)имино)-1-(2-метоксиэтокси) имидазолидина, т.пл. 125-127 С о (из ацетона/хлористоводородной кислоты в диоксане/диэтиловом эфире).

Из 2- ((2,б-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и метилового эфира 4-бром-3-метилкротоновой кислоты (цис-транс-смесь) получают метил-4- (2- ((2, б-дихлорфенил) имино)-имидазолидинил) окси -3-метилкротонат в виде цис-транс-смеси (1:1), т.пл. 84-85 Ч (из изопропилового эфи- 45 ра) .

П р и.м е р 11. 14,12 r (41,6 ммоль тетрабутиламмонийгидрогенсульфата, 9,84 г (40 ммоль)2- f(2,б-дихлорфенил)имино) -1-окси-имидазолидина, 7,97 r (44 ммоль) этилового эфира

4-бромпропионовой кислбты и 140 мя хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре. К смеси медленно приливают 42 мл 2,0 н раствора едкого натра, причем немедленно начинается реакция. Хлористый метилен отгоняют в вакууме и заменяют эфиром .

Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 15 г кристалличес- Щ кого продукта и перекристаллизовывают из циклогексана с получением этил-2-((2-Г(2, б-дихлорфенил) имино) -1;-имидазолидинил) оксида пропионата, т.пл. 79-80 С..Хлоргидрат плавится при 185-186 С (из ацетонитрила/хлористоводородной кислоты в диоксане/ диэтиловом эфире) .

Аналогично получают следующие соединения.

Из 2-((2,6-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и 3-бромметилтиофена получают хлоргидрат 2-f(2,б-дихлорфенил) имино) -1- (3-тиенилметокси)-имидазолидина, т .пл. 204-206 С (из ацетона/хлористоводородной кислоты в диоксане/диэтиловом эфире) .

Из 2-Г (2, б-дихлорфенил) имино) -1-оксиимидазолидина и 4-бром-2-метил-2-бутена получают хлоргидрат 2-((2,6-дихлорфенил) имино -1- f (3-метил-2-бутенил) окси) имидазолидина, т.пл. 153-154 С (из ацетонитрила/ хлорнстоводородной кислоты в диоксане/диэтиловом эфире) .

Из 2- Г (2, 6-дихлорфенил) имино) -1-оксиимидазолидина и 3-бромметилфурана получают хлоргидрат 2-Г(2, б-дихлорфенил) HMHHQ) -1- (3-фурилметокси) -имидазолидина, т.пл. 204-206 С (из ацетонитрила)

II р и м е р 12. Аналогично примеру 11 получают следующее соединение, используя вместо хлористого метилена толуол в качестве растворителя и вместо 2 н.раствора едкого натра

28Ъ-ный раствор едкого натра: из

2- ((2, б-дихлорфенил) имино) -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают 2- j (2- ((2, 6-дихлорфенил) имино )

-1-имидаз олидинил) окси ) метил-пиридин, т.пл. 116-117 С (из изопропилового

:эфира); соответствующий дихлоргидрат плавится при 175-176 С с. разложением (из метанола/ацетонитрила).

Пример 13. Аналогично примеру 3 получают соединение из 2-f(2,6дихлорфенил) имино) -1-оксиимидазолидина и пентинЗ-ил-и-толуолсульфоната получают 2-3(2,6-дихлорфенилимино—

-1- (З-пентинилокси)-имидазолидин, т.пл. 104-105ОС (из изопропилового эфирами

Пример 14. Аналогично примеру 11 получают следующие соединения.

Из 2- f (2, б-дихлорфенил) имино) -1-оксиимидазолидина и 3-хлорметилпиридина получают 3-(((2- f(2, б-дихлорфенил) имино} -1-имидазолидинил окси $ метил) -пиридин, т.пл . 151-152.С (из метиленхлорида/изопропилового эфира); соответствующий дихлоргидрат плавится при 222 С с разложением (из ацетонитрила/диоксана ) .

Из 2- f(2,б-дихлорфенил)имино)-1-оксиимидазолидина и 4-хлорметилпиридина получают 4-//((2- (2,6-дихлор-„фенил) имино) -1-имидазолидинил) окси3 метил /! -пиридин, т. пл. 160" 161О C (из ацетонитрила/изопропилового эфира); соответствующий дихлоргидрат плавится при 180 С с разложением (из метанола/ ацетонитрила) .

831073

Из 2-Г(2, 3-дихлорфенил) имино1-1оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дибромгидрат 2-// (2-/(2,3-дихлорфенил) нминоД -1-имидазолидинил) окси метил// -пиридина, т. пл. 154155 С с разложением (из метанола/ацетона) .

Из 2- Г (2, 4-дихлорфенил) имино) -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дихлоргидрат 2-//((2— f(2,4-дихлорфенил) имино)-1-имидазолидинил} окси метил // -пиридина, (О т.пл. 179-180 С с разложением (из ацетона) .

Из 2-((2,5-дихлорфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают 2-//j(2-E(2,5-дихлор- 15 фенил)имино) -1-имидазолидинил)окси .метил// -пиридин в виде масла.

Из .2- Г(2, б-дихлорфенил) имино -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметил-5-метилпиридина получают. 2-//j (2-E(2,;ô б-дихлорфенил)имино/ -1-имидазолидинил) oKcH)-метил // -5-метилпиридин, т.пл. 147-148 С (из метиленхлорида/ изопропилового эфира); соответствующий дибромгидрат плавится при 163164 С с разложением (из ацетонитрио ла) .

Из 2-f (2, б-дихлорфенил) имино| -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметил-бметилпиридина получают 2-//$ (2- Г2,6-дихлорфенил)имино) -1-имидазолидинил)окси -метил// -б-метилпиридин, т.пл. 132-133ОС (иэ ацетона/изопропилового эфира); соответствующий дихлоргидрат плавится при 190 С с разложением (из ацетона) .

Из 2-((2, б-дихлорфенил) имино1-1-оксиимидазолидина и 2-хлорметил-5этилпиридина получают 2-//g(2- Г(2,6-дихлорфенил)имино)-1-имидазолидинил)окси3-метил// -5-этилпиридин 40 о

I т.пл. 103-104 С (иэ изопропилового эФира) .

Из 2-((2,б-дихлорфенил)имино./-1-оксинмидазолидина и 2-А-хлорэтилпиридина получают дихлоргидрат рас- 45

-2- // -1-((2-Г (2, б-дихлорфенил) имино) -1-имидазолидинил) окси этил// — пиридина, т.пл. 218-219ОС из ацетонитрила/ацетона

Из 2-Г(2-хлорфенил)имино1 -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дихлоргидрат 2-// f (2-Г (2-хлорфенил) имино1-1-имидазолидинил) окси)метил// пиридина, т.пл. 175176ОС„: (из ацетонитрила/диоксана) .

Из 2-E(2-бромфенил) имино).-1-оксиимидазолидина и 2-хлор-метилпиридина получают дибромгидрат 2-// j (2-Г (2-бромфенил) -имино) -1-имидазолидинил окси метил// пиридина, т.пл. 186-187 :

{из ЗОВ- ного бромистого водорода в Я) ледяной уксусной кислоте) .

Из 2-Г(2,6-дибромфенил)имино) -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают 2-//Г (2- Г(2,6-дибромфенил) имино) -1-имидазолидинил) окси3 65

-метил /! -пиридин-дихлоргидрат о

Р т.пл. 187-188 С с разложением (из метанола-ацетонитрила) .

Из 1-окси-2- Г(2,б-диметилфенил) имино1имидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дихлоргидрат 2-/j(2- f (2, 6-диметил*енил) имино/ -1-имидазолидинил/окси метил !! -пиридина, т.пл. 196-197 С с разложением (из ацетонитрила) .

Из 2-Г(6-хлор-2-метилфенил имино1—

-1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дихлоргидрат 2-/lg(2-j(б-хлор-2-метилфенил) имино -1-имидазолидинил) окси)метил /I пиридина, т.пл. 18рС (из ацетонитрила) .

Из 2- ((6-хлор-2-метилфенил) имино)-1-оксиимидазолидина и 3-хлорметилпиридина получают 3-//1 (2- ((6-хлор-2-метил) имино) -1-имидазолидинил) окси метил И -пиридин, т . пл. 110-,111 С (иэ метиленхлорида/изопропилового эфира); соответствующий дихлоргидрат плавится. при 221-222 С с разложением о (из ацетонитрила) .

Из 2-/(2,6-дихлор-4-фторфенил) имино/ -1-оксиимидазолидина и 2-хлорметилпиридина получают дибромгидрат

2-!! f (2-C(2, б-дихлор-4-фторфенил) имино7 -1-имидаз олидинил) окс и метил // -пиридина, т.пл. 199-200 С. с разложением (из метанола/ацетонитрила) .

Из 2-Г(2, б-дихлорфенил) имино -1-оксиимидазолидина и 4-3. †õëîðýòèëпиридина получают дихлоргидрат 4-!!

1-j(2-Г(2,6-дихлорфенил)имино) -1-имидазолидинил) окси этил !/ пиридина, т. пл. 300 С (из метанола/ацетонитри ла) .

Из 2-((2, б-дихлорфенил) имино/-1- оксиимидазолидина и 5,б-диметокси-3-хлорметилпиридина получают дихлоргидрат 5- / f (2-f (2,6-дихлорфенил) имино) -1-имидазолидинил) окси) метил I/ 2, 3-диметоксипиридин, т. пл. 172-175 С с разложением (из ацетонитрила/диоксана) .

Из 2- Г(2,6-дихлорфенил)имино./-1-оксиимидазолидина и 3-хлорэтилпиридина получают дихлоргидрат 3- Р 1-1(2"Г(2,б-дихлорфениц)пминоД-1-имидазолидинил)окси этил // пиридина, т.пл. 262 С с разложением (из ацетонитрила/диоксана).

:Пример 15. 9,84 г(40 ммоль)

2- (. (2, 6-дихлорфенил) имино) -1-оксиимидазолидина растворяют в 100 мл 40%-ной гидроокиси тетрабутиламмония и добавляют 10,16 r (55 ммоль) простого хлорпропилбенэилового эфира. Раствор оставляют на ночь, потом разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты встряхивают с 1 н..серной кислотой. Водную фазу доводят до щелочной реакции аммиаком и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают. Маслянистый остаток перекристаллнзовывают из хлористого метилена/изопропилового

831073

Бодрствующая собака

Центральное симпатикоингибиторное действие

Соединение

Частота сердечных со» кращений, h%

Доза, мг/кг

П ° O

Кровяное давление, Ъ %

Частота сердечных со крашений, а%

Доза, Кровяное мг/кг авление п.о. а %

-36 нет

-17 нет

-23

-18

-15

-54

30 -15 да

-19

-21

-20

-13 да

-1-5

-19

-37 да эфира с получеиием 1-f3-(бенэилокси7 пронокси)-2-f(2,6-ди лорфенил)имино -имидаэолидина, т.пл. 79-80 С.

Аналогично из 2-f(2,6-дихлорфенил) имино) -1-оксиимидаэолидина и циклогексанилбромида получают 1-(циклогексилокси) -2-.f(2,6-дихлорфенил)имино —

-имидазолидин-фумарат, т.пл. 163164 С (иэ ацетона).

Соединения формулы 1, а также их фармацевтически применимые кислотноаддитивные соли обладают сердечнососудистой активностью, в частности понижающим кровяное давление действием, с центральными снмпатикоингибитор« ными свойствами или без них, так что их можно применять для лечения гипертонии

Понижающее кровяное давление действие можно определять двумя методами е

Систолическое кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряют

-несколько раз перед введением вещества у бодрствукщих, спонтанно гиПертонных крыс женского пола. На дозу используют пять подопытных животных весом приблизительно в 300 г. Вещество вводят при помощи желудочного зонда.

Оба параметра измеряют через 1, 3, 6 З0 и 16 ч после ввода, причем учитывают изменения в процентах к контрольным величинам. Систолическое кровяное давление измеряют косвенно у хвостовой артерии крысы по методу Gегоld etaI. 3S

Систолическое крозяное давление и частоту сердечных сокращений измеря-ют перед введением вещества у- бодрствующих собак женского пола весом тела 4О

:в 10-15 кг. При этом используют модифицированную каротидную петельную техСпонтанно гнпертонная крыса нйку по методу van Leersum. Вещество вводят животным, голодавшим в течение ночи. Оба параметра измеряют через

0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6 и 16 ч после ввода, причем учитывают изменения в процентах к контрольным величинам.

Одновременно наблюдают за подопытными животными. Наблюдение продолжают в течение 24 ч после того, как оба параметра достигли контрольных величин

Центральное симпатикоингибиторное действие можно определять по следующему методу.

Действие испытуеьых соединений на активность в симпатической нервной системе исследуют у кошек в уретановом наркозе. Прегаиглионарная активность симпатического нерва производится от чревного нерва при поьющи биполярных платиновых электродов, а постганглионарная активность — от ветви нерва, ведущей к почве, по методу С. HausIer. Кроме. того, измеряют кровяное давление в бедренной артерии и частоту сердечных сокрагцеиий.

Испытуемое вещество впрыскивают внутривенно. Если оно в понижающих кровяное давление дозах замедляет активность симпатического нерва не внае

30%, более 30 мин, то его признают веществом, обладают "центральным симпатикоингибиторным действием".

В таблице показаны полученные результаты исследования биологической активности соединений формулы (1), причем указаны максимальные отклонения от контрольных величин в процентах и возможное центральное симпатикоингибиторное действие этих соединений.

831073

16

Продолжение табл. Соедине:ние

Центральное симпатикоингибиторное действие

-13

-20 да

-13

-19

0,1 -21

1 -32

-13 да хлоргидрат 4((2- f(2, б-дихлорфенил) имино) -1-имидаэолидин)-окси бутирата хлоргидрат этил-2-g(2- 2,б-дихлорфенил)имино -1 -имидаэолидин)оксида-бутирата хлоргидрат 2- j(2,б-дихлорфенил)имино.!-1-(2-пропинилокси)-имидазолидина хлоргидрат этил-4-((2-((2,б-дихлорфенил)имино1 -1-имидазолидин)окси -кротоната хлоргидрат 2-Г(2,6-дихлорфенил)имино) -1-этоксиимидазолидина хлоргидрат 1-(2-бутинилокси)-2- (2,б-дихлорфенил)имино)-имидазолидина хлоргидрат 2- ((2,6-дихлорфенил)имино)-1-(фурфурилокси)-имидаэолидина.

Примечание . D

Формула изобретения

Способ получения производных 2-иминоимидазолидина общей формулы (!) Н где R" R > и R + независимо друг от друга означают атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 ато ами УглеРода или атом галогена, а R — неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, насыщенный циклоалкил с

3-6 атомами углерода, неразветвленный йли разветвленный алкенил с 2-6 атомами углерода, неразветвленный или.55 разветвленный алкинил с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил с 1-6 атомами углерода, цианоалкил с 1-6 атомами углерода, арилалкил с 1-6 атомами Щ углерода в алкильной части, алкилтиоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, алкоксикарбонилалкил, алкоксиалкоксиалкил, алкоксикарбонилалкенил, алкоксиалкил, где алкокси- 65 группа имеет 1-6 атомов углерода, или связанный через группу -СН(Н б) незамещенный или замещенный группой -COOR пятичленный гетероциклический остаток с одним гетероатомом, причем гетероатомом является кислород или сера, или связанный через группу -CH(R ) неэамещенный или замещенный алкилом или алкоксигруппой шесзичленный гетероциклический остаток с атомом азота в качестве гетероатома, где алкильная или алкоксильна часть имеет 1-6 атомов углерода, R — атом водорода или метил, а R — алкил с 1-6 атомами углерода, или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и-й с я тем, что соединение общей формулы (Il) где R, R+ и В имеют указанные значе ния, подвергают взаимодействию с соединением формулы (!!!)

"4-Х, где R4 имеет указанные значения, а Хатом галогена, арилсульфонилоксигруп831073

18

Составитель Н. Капитанова

Редактор К. Волощук Техред А. Савка Корректор М. Демчик

Заказ 3808/87 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал -ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 па, алкилсульфонилоксигруппа или остаток четвертичной аммониевой или сульфониевой соли, в присутствии основания, в апротонном полярном, или апротонном неполярном, или протонном полярном растворителе, или в жидком аммиаке, иди в двухфазной системе при 50-100 С, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Приоритет по признакам:

07.11.77 при R - неразветвленный © или разветвленный алкил с 1-6 атомамй углерода, насыщенный циклоалкил с

3-6 атомами углерода, нераэветвленный или разветвленный алкенил с 2-6 атомами углерода, неразветвленный или раз- t5 ветвленный алкинил с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалкил с 1-6 атомами углерода, оксиалкил с 1-6 атомами углерода, цианоалкил с 1-6 атомами углерода, арилалкил с 1-6 атомами угле- Щ рода в алкильной части, алкилтиоалкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, алкоксикарбонилалкил, алкоксиалкоксиалкил, алкоксикорбонилалкенил, алкоксиалкил, где алкоксигруппа имеет 1-6 атомов углерода, нли связанный через группу -CH(R ) незамещенный или замещенный группой -СООТГ пятичленный гетероциклический остаток с одним гетероатомом, причем гетероатомом является кислород или сера, а Rq, и ; R>, Rg u R имеют значения, указаннйе в формуле изобретения.

15.09.78 при R4 - связанный через группу -CH(Rg) незамещенный или замещенный алкилом иди алкоксигруппой шестичленный гетероциклический остаток с атомом азота в качестве гетероатома, а R, R > Rg u Rg имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент C2lA 9 4025607, кл. С 07 0 233/50 опублик. 24.05.77.