Способ получения -окси- - - бензотиазин- -карбоксамид- - диок-сидов или их солей c неоргани-ческими или органическими ocho-ваниями

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 131278 (2! ) 2699049/23-04 (23) Приоритет — (32) 16.12.77 (31) Р 2756113.3 (33) ФРГ (5!) М. Кл.

С 07 З 417/12/l

A 61 К 31/425

А 61 К 31/54

Государственный номитет

СССР по делам изобретений и отирыти и (%) УЛК 547.789.1 869. 07 (088. 8) Опубликовано 230681.Бюллетень,% 23

Дата опубликования описания 23.0681

Иностранцы

Гюнтер Труммлитц, Вольфхард Энгель, и Гюнтер Энгельхардт (ФРГ) (У2) Авторы изобретения

Эрнст еегер

Иностранная фирма

"Д-р Карл Томэ ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54 } СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСИ-2Н-1, 2-БЕНЗОТИАЗИН-З-КАРБОКСАМИД-1, 1-ДИОКСИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ

ОСНОВАНИЯМИ сн

C-ФИ -

Y СН

OH O

С -NH -

У

/1

О О

C --00

S r г I

О О

Изобретение относится к способу получения новых соединений 4-окси-2Н-1,2-бенэотиазин-3 -карбоксамид- 1,1-диоксидов общей формулы где R — атом водорода, метил или

1 этил;

R — метил, этил, этил или

H-пропил °

Y — атом водорода, метил, метоксигруппа или атом фтора или хлора, или их солей с неорганическими или органическими основаниями.

Эти соединения не обладают биологически активными свойствами.

Известен способ получения 4-окси-2-метил-й- (5-метил-2-тиазолил)-2Н-нафто 2,1-е)-1,2-тиаэин-1,1-диоксида формулы заключающийся в том, что сложный эфир 4-окси-2-метил-2Н-нафто-f2,1-ej

-1,2-тиазин-1,1-диоксид-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 2-амино-5-метилтиазолом при нагревании в ксилоле (1 .

Однако это соединение не обладает биологически активными свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции спосо® бом, который заключается в том, что сложный эфир, амид или галогенангидрид производного 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид-3-карбоновой кислоты общей формулы

И 0

841588

30 где R — атом водорода или защитная з алкильная группа; имеют вышеуказанные значе ( ния, подвергают взаимодействию с ароматическим амином общей формулы где R< имеет вышеуказанные значения в инертном органическом растворителе (0 или в избытке амина общей формулы Й при температуре от 20 до 200 С.

В случае использования сложного эфира карбоновой кислоты формулы П полученный при реакции спирт или фенол, удаляют азеотропной дистилляцией или путем нагрева с обратным холодильником, например с применением снабженного молекулярным ситом экстрактора Сокслета. Продукт непосредственно выкристаллизовывается из реакционной смеси или с применением смешиваемого с водой растворителя с добавкой воды.

Если используют амид соединения формулы П, то процесс ведут в присутствии каталитических количеств

П-толуолсульфокислоты и ароматический амин берут в избытке. При этом

Яасто выкристаллизовывается продукт непосредственно из реакционной смеси. Целевой продукт выделяют путем выпаривания растворителя или осаждением путем добавления воды с применением смешиваемого с водой растворителя.

В некоторых случаях, когда перед проведением этого способа защищают

4-оксигруппу в соединении общей формулы 11, по окончании взаимодействия 40 эту защитную группу снова отщепляют.

Так, например, перед реакцией этерифицируют 4-оксигруппу в соответствующую алкоксигруппу, например в алкоксигруппу с 1-8 атомами углерода и 45 после взаимодействия отщепляют эту защитную группу, путем обработки минеральной кислотой, такой как бромистоводородная кислота, при температуре от 0 до 100 С или обработкой бортригалогенидом в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород, при температуре от

:минус 80 до плюс 80 С.

Взаимодействие производных карбоновой кислоты общей формулы И с амином формулы Й осуществляют в таком инертном органическом растворителе, как например в ароматических углеводородах, таких как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, о-дихлорбензол Щ или тетрагидронафталин, в диметилацетамиде, диметилсульфоксиде или в триамиде гексаметилфосфорной кислоты, в простых эфирах, таких как диметоксиэтан, диэтиленгликольдиметиловый 65 эфир или дифениловый эфир при температуре от 60 до 200 С.

Если используют сложный эфир соединения формулы П, то процесс ведут при температуре от 20 до 180 С. Påакцию предпочтительно проводят в толуоле или ксилоле при кипении.

Соединения общей формулы 1 в случае необходимости могут быть переведены в их соли с. неорганическими или органическими основаниями. В качестве оснований пригодны, например алкоголят щелочного металла, гидроокись щелочного или щелочноземельного металла, гидроокись триалкиламмония, алкиламин, предпочтительно аминополиспирт, в частности N-метил-0-глукамин.

Пример 1. 4-Окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид.

26,9 r (0,1 моль) 1,1-диоксида метилового эфира 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бенэотиазин-Ç-карбоновой кислоты и 12,5 г (0,11 моль) 2-амико-5-метилтиазола в 4 л ксилола в течение 24 ч нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Образующийся при этом метанол удаляют с поо

Мощью молекулярного сита (4 А) находящегося в аппарате Сокслета.

Горячий реакционный раствор фильтруют. После охлаждения и отстаивания в течение ночи из фильтрата выкристаллизовывается сырой продукт (32,0 r, 91%) . После перекристаллизации из этиленхлорида получают 26,0 г (74%)

4-окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиаэин-З-карбоксамид-1,1-диоксида с т.пл. 254 С (разл.);

1Н-HNP ()Dg )- ДМСО): д = 8, 2-7, 8 (M,4,5-Н до 8-Н);7,36 (д,,1,J=O 75 Гц, 4 -Н);2,90 (с.З, й-СН );2,36 (д,З

0,75 Гц, 5 -СН9);и 2 обменных протона.

Вычислено,Ъ: С 47,85; Н 3,73;

N 41,96; S 18,21

C 4H N O4 S (3 5 1, 4 0 )

Найдено, В : С 47,65; Н 3,72;

N 11,72; S 18,40.

Пример 2. Натриевая соль

4-окси-2-метил-N-(5-метил-Z-тиазолил)-2Н-1,2-бенэотиазин-3 -карбоксамид-1,1-диоксида.

К раствору 1,1 г (20 ммоль) метилата натрия в 200 мл метанола добавляют 7,0 г (20 ммоль) 4-окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3 -карбоксимид-1,1диоксида, нагревают и полученный желтый раствор фильтруют, упаривают в вакууме досуха ° Остаток смешивают с ацетоном и простым эфиром, отфильтровывают и получают 7,25 r (97,5%) натриевой соли 4-окси-2-метил-N-(5" -метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бенэотиазин-Ç-карбоксамид-1,1-диоксида с т.пл. 214 С (разл.).

841588

Пример 3. N-Метил-D-глукаминовая соль 4-окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамид-1,1-диоксида.

6,0 г (17,1 ммоль) 4-окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида и 3,33 г (17,1 ммоль)И-метил-D-глукамина растворяют в 1 л дистиллированной воды. После нагрева до 60 С раствор фильтруют. фильтрат упаривают в вакууме до 60 мл. Выкристаллизовавшуюся N-метил-D-глукаминовую соль 4-окси-2-метил-N-(5-метил- -2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид=1,1-диоксида отфильтровывают и сушат в вакууме при 80 С над окисью фосфора. Получают 5,2 г (56%), т.пл. 110 С.

Вычислено,Ъ: С 46,14; Н 5,53

И 10, 25" S 11, 73. . С, Н И40 s (546, 63) 20

Найдено, 1 : С 45,95 Н 5,76

Й10,24 Я 11,98.

Пример 4. 4-0кси-N-(5-ме-, тил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид.

Получают из 1,1-диоксида метилового эфира 4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола аналогично примеру 1.

Сырой продукт (65%) очищают хроматоЗО графией на колонке (силикагель фирмы "Керк-60", размер зерен: 0,20,5 мм) с применением хлороформа/ этанола (97:3) в качестве элюата и получают 4-окси-N-(5-метил-2-тиазо35 лил)-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамид-1,1-диоксид с выходом 31%, т.пл. 233 С (разл.) из этиленхлорида.

Вычислено,В: С 46,29; Н 3,29; 40

И 12,45; S 19,01

С1 Нл. И 04 Sg (337,38)

Найдено, Ъ : С 46,20; Н 3,34;

N 12,52; И 19,12.

Пример 5. 2-Этил-4-окси- 45

-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамид-1,1-диоксид.

Получают из 1,1-диоксида метилового эфира 2-этил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола аналогично примеру

1 с выходом 82%, т.пл. 247 С (разл.) из ксилола.

Вычислено,Ъ: С 49,30; Н 4,14 ;

И 11,50; S 17,55е

Сл Н Иу О Яг (365 43

Найдено, В: С 49, Z5; H 4, 07;

N 11,40; S 17;72.

Пример 6. И-(5-этил-2-тиазолил)-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензо- 60 тиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид.

Получают из 1,1-диоксида метило- вого эфира 4-окси-2-метил-2Н-1,2:-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и

5-этил-2-аминотиазола аналогично

;примеру 1 с выходом 67%, т.пл.260 С (разл.) из ксилола.

Вычислено,%: С 49,30; Н 4,14;

И 11,50; S 17,55.

С„ Н„ И 04 5 (365,43)

Найдено, % : С 49,20; Н 4,19;

И 11,30; S 17,63.

Пример 7. 4-Окси-2-метил-N-(5-н-пропил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамид-1,1-ди" оксид.

Получают из 1,1-диоксида метилового эфира 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой .кислоты и 2-амино-5-н-пропилтиазола в толуоле, аналогично примеру 1 с выходом 48%, т.пл. 210 С (разл.) из диоксана (петролейного эфира).

Вычислено,В: С 50,64; Н 4,52;

N 11,07; S 16,90, С, Н 7 N>O S< (379 46)

Найдено, Ъ : С 50,90; Н 4,64;

N 10,97; S 17,00 °

Пример 8. 2,6-Диметил-4окси-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид.

4,0 г (14 ммоль) 1,1-диоксида метилового эфира 4-окси-2,б-диметил-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоновой кислоты и 2,0 г (17 моль) 2-амино-5-метилтиазола в 200 мл безводного ксилола в течение 24 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения кристаллизат отфильтровывают.

Путем перекристаллизации из этиленхлорида получают З,б г (70Ú) 2,6-диметил-4-окси-N (5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазнн-Ç-карбоксамид-1,1-диоксида; т.пл. 257 С (разл.);

1Н ЯМР (CDC1 + ТФА): d = 7,98 (Ьгс,1, 5-Н), 7,92 (д.1, J = 4 Гц, 8-Н), 7,7 (Ьг д.1, J = 4 Гц, 7-Н).

7,47 (д.1, 1 = 1 Гц, 4 -Н), 2,96 (c, 3, И-СН3) и 2,6 (b r с, б, б-СН и 5 -СН ) .

Вычислено, С 49,30; Н 4,14;

N 11,50; S 17,55.

С. 5 Нл NЗ0. 5g (365,45)

Найдено, Ъ :С 49,40; Н 4,24;

И 11,45;. S 17,35.

Если вместо ксилола в качестве растворителя применяют о-дихлорбензол, тетрагидронафталин или ди:этиленгликольдиметиловый эфир, то получают то же соединение с выхода ми 70, 60 или 75% соответственно. Исходное соединение получают следующим образом.

45 г (0,23 моль) 5-метил-бензизотиазол-З(2Н)-он-1,1-диоксида прибавляют к раствору 9,16 r (0,23 моль) гидроокиси натрия в 500 мл воды и доводят до кипения. Раствор фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток несколько раз смешивают с толуолом, толуол каждый раз отгоняют и затем добавляют 200 мл диметилсульфокси841588 да и 34,72 г (0,32 моль) метилозого эфира хлоруксусной кислоты. Реакционную смесь в течение трех часов нагревают до 120 С и после охлаждения добавляют к раствору из 42 г ацетата натрия в 300 мл воды. Осадок отсасывают, промывают водой, снова обрабатывают 200 мл воды, отсасывают и высушивают. Получают

48,8 r (79Ъ) 1,1-диоксида метилового эфира 5-метил-3-оксо-бензизотиазол-2-(ЗН)-уксусной кислоты, т.пл.115 С.

38 г (0,14 моля) 1,1-диоксида метилового эфира 5-метил-3-оксо-бензизотиазол-2-(ЗН)-уксусной кислоты и 23,9 z (0,44 моль) метилата натрия смешивают и, тщательно перемешивая, добавляют 250 мл безводного толуола и затем 42 мл безводного третбутанола. Затем желтую реакционную смесь в течение одного часа нагревают до 650С. Пооле охлаждения реакци- 20 онную смесь выливают в ледяную воду и смешивают с простым эфиром. Водную

Фазу два раза экстрагируют эфиром и затем осторожно подкисляют концентрированной соляной кислотой. После пов- 755 торного извлечения эфиром, эфирную фазу промывают водой, сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из уксуснОго эф Iðà и пОлучают 27, б г

Я73Ъ) 1,1-диоксида метилового эфира

4-окси- б-метил-2Н-1, 2-бен3отиа3 ин-3карбонозой кислоты с т.пл. 169 С.

25 г (0,092 моль) 1,1-диоксида метилового эфира 4-окси-б-:метил-2Н-1,2-бенэотиазин-Ç-карбонозой кисло3 6 с 9 I (0 z 2 б мотть ) метсл чиосс<1тса суспендируют в 185 мл тетрагидро<1.с< —. рана и добавляют раствор 5,2 г (0,092 моль) гидроокиси калия в

100 мл ьоды. По истечении 24 ч добав-ляют еще 20 г метилйодида и после пе- 40 ремешивания 3 течениЕ ?4 ч ОтфильтроBbIBcLI0T 1 1 дсОКСИЛ МЕТИЛОЗОс сэ ЭФИра

2,6-диметил-4-окси-2Н-1,2 -бензоти- . аЗин 3 каРбонОБОЙ кислОтыс ПРОмызают и высушивают. Получают 9,9 г (ЗОЪ)

Ос :"Э при т.пл. 186 С.

Пример 9. 2,7-циметил-4-oKñH-й-(5--метил-2-тиазолил)-.2Н-1с2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид.

2„83 r (0,01 моль) 1,1-диоксида метилозого эфира 2,7-диметил-4-QKQH-2H-1,2-бензотиазиII-3-с<арбонОзОй

cJ!QT i и 1,25 r (0,011 моль) 2-амино-5-метилтиазола аналогично примеру

«5

8 нагревают 3 ксилоле и полуссают

3,1 г (84Ъ) 2,7-диметил-4-окси-h«(5-метил-2-тиазолил)-2Н-.1 2-58,I3Qтиазин-Ç-карбоксамид-1,1-диоксидэс т.пл. 228 С (и-. Ксилола) .

При взаимОдсйствии 3 тОлуОле ПО лучают тот же продукт с выходом

70Ъ.

Вычи о .с С I9 30. Н

С Н„ И,045 (365,45) б5

Н„ й, 0,5 (381, 45!

Найдено, Ъ : С 47,50; Н 4,10;

Исходное соединение получают слецующим Образом.

5-Иетокси-бензизотиазол-3(2Н)-QH

-1,1-диоксид, аналогично 5-метилбензизотиазол-3(2Н)-он-1 1-диоксиду (см.пример 8)с гидроокисью натрия и Mc типовым эфиром хлоОу1<сусной KH<.лоты zipQBpB ciiOT в 1, 1-QHQ

:с с 1-pH

-б слетокси-2Н-1с2-бензотиазин-3-карбонозой кисслоты (т.пл. 1 И3 уксусного эфира/циклогексана) и поНайдено, Ъ : С 49,25; Н 4,08; и 11,41; S 17,62.

Исходные соединения получают следующим образом. б-Иетил-бензизотиазол-3(2H) †он-1,1-диоксид аналогично 5-метил-бензизотиазол-З(2Н)-он-1,1-диоксиду

{см.пример 8) с гидроокисью натрия и метиловым эфиром хлоруксусной кислоты превращают в 1,1-диоксид метиловогo эфира б-метил-3-оксо -бензизотиазол-2(ЗН)-уксусной кислоты (т.пл. 139 С из метанола). После перегруппировки с метилатом натрия в толуоле/третбутаноле получают

1,1-диоксид метилового эфира 4-окси7-метил-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоновой кислоты, и из этого соединения и метилйодида получают 1,1-диоксид метилового эфира 2,7-диметил-4-окси-2Н-1,?-бензотиазин-3-карбонозой кислоты, т.пл. 183 С).

Пример 10. 4-Окси-6-метокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1диоксид, 5,2 г (0-017 моль) 1,1-диоксида

fv етилового эфира 4-QKcH 6 метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 2,? г {0,019 моль) 2-амино-з-и тслтиазола в ?00 мл ксилола в течение 24 ч нагревают с обратньм холодильником. После охлаждения кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовьсзают из тетрагидрофурана. Получают 5,8 г (89Ъ) 4-оксиб-метокси-2-метил-М-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоKCBNHTi, 1 1-ZZHOKCH >c3 C T . ZI.I . 2 б 0 С .

1Н-Н14Р { C0C1 + ТФА): д = 7,95 (д,1, J = H), 7,62 (д,1,J = 1, 5 Гц, 5-Н), 7,45 {д,1,J --- 1 Гцс

4 - I) 7 35 (ддс 1 J =:4 Ipzi и,3 =1, 5 Г1,с 6 — Н) с 4с00 (сгЗс ОСНОВ) с 2с95 (с,3ÄN СН ) и 2,55 (д,3, = 1 Гц, 5-СН9) .

Вычислено, Ъ: С 47,23; !

Я 11,02;

841588

10 карбоновой кислоты с т.пл. 221 С (разл.) .

Из 14,5 (50 ммоль) 1,1-диоксида метилового эфира 6-хлор-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоновой кислоты, 21,3 г (150 ммоль) метилйодида и 50 мл 1N раствора едкого натра в 165 мп метанола получают 12,35 г (81 :.) 1,1-диоксида метилового эфира б-хлор-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 201 С.

Пример 12. 7-Фтор-4-окси-2-метил-й-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамид-1,1-диоксид.

5 0,29 r (1 ммоль) 1,1-диоксида метилового эфира 7-фтор-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоновой кислоты и 0,125 г (1,1 ммоль)

2-амино-5-метилтиазола в 50 мл ксиО лола в течение 24 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха и остаток перекристаллизовывают из ксилола/циклогексана. Получают 0,21 г (57Ъ) 7-фтор-4-окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамиц-1,1-диоксида с т.пл. 233 С.

Если в качестве растворителя используют бензол, то после нагревания в течение 30 ч голучают это соединение с тем же выходом.

Вычислено,Ъ: С 45,52; Н .3,27;

N 11,38; S 17,36.

С,, Н+ РМ. 4 S . (369,40)

Найдено, % : С 45,40; Н 3,18;

И 11,42; S 17,18.

Исходное соединение получают следующим образом.

6-Фтор -бензизотиазол-З(2Н)-он-1,1-диоксид, аналогично 5-хлор-бензизотиазол-3(2H)-QH-1,1-диоксиду (см.пример 11), с раствором едкого натра и метиловым эфиром хлоруксусной кислоты превращают в 1,1-диоксид метилового эфира 6-фтор-3-оксо-бензизотиазол-2(ЗЙ)-уксусной кислоты (т.пл. 86 С, из изопропанола/петролейного эфира).

После перегруппировки с метилатом . натрия получают 1,1-диоксид метилового эфира 7-фтор-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 206 С, а из этого соединения и метилйодида получают 1,1-диоксид метилового эфира 7-фтор-4-окси-2-метил-2Н. — 1,2-бензотиазин-Ç-карбоновой кислоты (т.пл. 191 С из этиленхлорида).

Пример 13. 4-Окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид.

Получают из 1,1-диоксида этилового эфира 4-окси-2- метил-2Н-1,2-бензотиазип-3-карбоновой кислоты и 2-амино-5-метилтиазола, аналогично примеру 1, но с применением о-ди4U следующим метилированием его метилйодидом получают 1,1-диоксид метилового эфира 4-окси-6-метокси-2-метил-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 164 С.

Пример 11. 6-Хлор-4-окси-2-метил-N-{5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид.

5,0 г (16,5 ммоль) 1,1-диоксида метилового эфира 6-хлор-4-окси-2метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоно( вой кислоты и 2,1 г (18,5 ммоль)

2-амино-5-метилтиазола в 300 мл безводного ксилола в течение 24 ч в снабженном 4-А молекулярным ситом аппарате Сокслета нагревают с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают выкристаллизовавшийся сырой продукт .и .перекристаллизовывают из диоксана. Получают 4,9 r (77Ь) 6-хлор-4-окси-2-метил-N-(5 -ме- 2 тил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида с т.пл..

285ОС (разл.) 1Н-ЯМР (06f ДИСО)-

К = 8,05, и 7,9 (м,3,5-Н, 7-Н и Я-Н), 7,36 (д,1, .) = 1 Гц, 4 -Н), 2,95 (c, 3, N-СН ), 2,35 {д,З,J = 1 Гц, 5- CH ) и 2 обменных протона.

Вычислено,%: С 43,58; Н 3,13;

Cl 9,19; N 10,89;

S 16,62.

С„4 Н,Р,О 5,СС (385,86)

Найдено, % : С 43,42; Н 3,21;

Cl 9,28; N 10,68, S 16,60.

Получение исходного соединения осуществляют следующим образом.

43,6 г (0,18 моль) натриевой соли

5-хлор-бензизотиазол-3(?H) — он-1,1-диоксида (полученной из 5-хлор-бензизотиазол-З(2Н)-он-1,1-диоксида и раствора едкого натра) и 35 мл (0,21 моль) метилового эфира хлоруксусной кислоты в 100 мл диметилсульфоксида в течение трех часов нагревают до 120 С. После охлаждения из реакционной смеси удаляют 80 мл 4с г диметилсульфоксида путем отгонки в вакууме. Остаток добавляют к 700 мл воды, содержащей 100 r ацетата натрия. Осажденный 1,1-диоксид метилового эфира 5-хлор-3-оксо-бензизотиа- 50 зол-2-(ЗН)-уксусной кислоты отсасывают, промывают и высушивают; получают 31,1 г (60%) с т.пл. 118 С.

24,5 г (84,5 ммоль) этого соединения и 13,5 (253 ммоль) метилата натрия в 190 мл безводного толуола с добавкой 17 мл сухого третбутанола в течение 45 мин нагревают до 80 С.

Охлажденную реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют простым эфиром. Водную фазу подкис- 60 ляют солянои кислотой. Белый осадок отфильтровывают, три раза промывают водой и высушивают. Получают 14,6 г (60Ъ) 1,1-диоксида метилового эфира

6-хлор-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3- 65

841588

12 хлорбензола в качестве растворителя, с выходом 76Ъ и с т.пл. 254 С (разл.) иэ этиленхлорида.

Вычислено,Ъ: С 47,85; Н 3,73;

М 11,96; S 18,21.

СЛ4Н4Ъ N 0 Sy (351 40)

Найдено, Ъ : С 47,91, H 3,78;

М 11,80; S 18,42.

Пример 14. 4-Окси-2-метил-!

-М-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид.

1,23 r (4,,5 ммоля) 1,1-диоксида хлорида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида и порциями добавляют 1 r (9 ммоль) 2-амино-5-метилтиаэола. Реакционную смесь перемешивают н течение 24 ч при комнатной температуре и затем смешивают с 40 мл воды. Перемешинают еще в течение 20 мин при комнатной температуре и осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Путем перекристаллизации из зтиленхлорида получают

0,4 г (25Ъ} 4-окси-2-метил-М-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида с т.пл.

254оc (разл

Вычислено,Ъ: С 47,85; Н 3,73;

М 11,96; Б 18,21

Сц Н,, М,о S (351,40)

Найдено, Ъ: С 47,75; Н 3,88, N 11,69; S 17/98.

Пример 15. 4-Окси-2-метил-М (5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксид.

1,0 г (3 ммоль) 4-окси-2-метил-N-фенил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида с 1,15 г (10 ммоль) 2-амино-5-метилтиазола и

0,1 г П-толуолсульфокислоты н 250 мл ксилола н течение 72 ч нагревают с. обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь промывают

2N соляной кислотой и затем водой, высушивают и упаринают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель фирмы "Керк -60, И размер зерен: 0,2-0,5 мм, злюат: .хлороформ/этанол, 95:5) и получают

0,25 г (24Ъ) 4-окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида, т,пл.

254ОС (разл.) из этиленхлорида.

Вычислено,Ъ: С 47,85; Н 3,73;

М 11,96; S 18,21.

С44 Н4з МЭО Sg (351,40)

Найдено, Ъ : С 47,70; Н 3,78;

М 11,86; S 18,01.

Пример 16. 4-Окси-2-MeTzz-M-(5-метил-2-тиазолил}-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамид-1,1-диоксид.

Получают из 4-окси«2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3- карбоксамид-1,1-диоксида и 2-амино-5-метилтиазола в присутствии п-тoлуолсулЬфoкислоты, аналогично примеру 15 с выходом 48Ъ, т.пл. 254ОС (иэ этиленхлорида).

Вычислено,Ъ: С 47,85; H 3,73;

N 11 96; S 18 21/

С44 Н э М 0, 5 (351,40)

Найдено, Ъ : С 47,80; Н 3,79;

М 12,00; S 18,05 °

Пример 17. 4-Окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамид-1,1-диоксид.

К 0,2 г (0,55 ммоль) 4-метокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2(О

-бензотиазин-3-карбоксамид-1 1-ди/ оксида добавляют 1 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 48Ъ-ной GpoMHcтоводородной кислоты. По истечении

24 ч реакционную смесь в течение двух часов нагревают на водяной бане и. затем н вакууме упаринают досуха. Остаток растворяют в метиленхлориде и промывают водой. После упаринания и нысушинания получают 0,1 г 4-окси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Нgg -1,2-бензотиазин-Ç-карбоксамид-1,1-диоксида (52Ъ), т.пл. 254 С (разл. из зтиленхлорида).

Вычислено,Ъ: С 47,85; Н 3,73;

N 11,96; S 18,21, С44 Н /з N 3 04 5 (3 5 1 / 4 0 }

Найдено/ Ъ : С 47,82; Н 3,67;

N 11./80; S 18,01

Исходное соединение получают следующим образом.

26,9 г (0,1 моль) 1,1-диоксида метилового эфира 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбононой кислоты, 85,1 r (0,616 моль) карбоната калия и 71 г (0,5 моль)метилйодида н 1000 мл ацетона в течение 16 ч нагревают с обратным холодильником.

Через каждые четыре часа в кипящую реакционную смесь добанляют по 14 г (0,1 моль) метилйодида. Затем реакционную смесь перемешивают н течение

40 12 ч при комнатной температуре.

Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Фильтраты упаринают в вакууме и после перекрис-. таллизации из четыреххлористого углерода получают 235 r (83Ъ) 1,1-диоксида метилоного эфира 4-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты с т.пл. 78 С. А 7,8 r (28 ммоль) 1,1-диоксида метилового

56 эфира 4-метокск-2-метил-2Н-1 2-бензо/ тиазин-3-карбононой кислоты растворяют н 75 мл этанола и смешивают с

42 мл 1N раствора едкого калия. Реакционную смесь в течение шести часов нагренают с обратным холодильником, перемешивают н течение ночи при комнатной температуре и затем упаринают н накууме. Остаток растворяют в воде и извлекают эфиром. Водную фазу, охлаждая, подкисляют и полученный осаЯ док отфильтровывают и промывают водой.

Получают 6,3 r (84Ъ) 1,1-диоксида

4-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 220 С.

6,2 г (23 ммоль) 1,1-диоксида 4-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3841588

С -ОН

40

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 4876/85 . Тираж 443 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-к рбоновой кислоты суспендируют .в

60 мл бензола и добавляют 8,2 мл (0,11 моль) тионилхлорида и 0,5 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь в течение шести часов нагревают с обратным холодильником, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве толуола, снова упаривают и получают 6,9 г (100%) хлорангидрида 1,1-диоксида 4-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты с т.пл. 117 С.

К раствору из 1,8 г (16 ммоль)

2-амино-5-метилтиазола и 1,6 r (16 ммоль) триэтиламина в 100 мл сухого бензола в течение 1,5 ч при температуре от 20 до 30 С по каплям добавляют раствор из 4,7 r (16 ммоль) хлорангидрида 1,1-диоксид-4-метокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3 карбо- 20 новой кислоты в 150 мл сухого бензола. Затем в течение 2 ч нагревают при комнатной температуре и в течение одного часа с обратным холодильником.

Реакционную смесь фильтруют в горя- 5 чем состоянии и к фильтрату добавляют петролейный эфир. После охлаждения выкристаллизовывается 3,1 r

2,5-диметил-5Н,6Н-тиазоло 2,3 -2,3) пиримидо 4 5-с )-1 2-бензотиазин-5I I

:-он-7, 7-диоксида (т. пл. 305 С,,разл. из уксусного эфира).

Из маточного раствора упариванием досуха и перекристаллизацией из уксусного эфира получают 1,8 r (31%)

4-метокси-2-метил-N-(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида, т.пл .201 С.

Вычислено,%: С 49,30; Н 4,14;

N 11,50; 5 17, 55.

Cqy "15 N>04S< (365,44) Найдено, % : С 49 45; H 4 07;

М 11,43; S 17,70.

1. Способ получения 4-окси-2Н- 1, 2 -бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-ди-. оксидов общей формулы где R< — атом водорода, метил или этил;

R< — метил, этил или H-пропил и

Y — атом водорода, метил, метоксигруппа или атом фтора или хлора, или их солей с неорганическими или органическими основаниями, о т л и— ч а ю шийся тем, что сложный эфир, амид или галогенангидрид производного 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид-3-карбоновой кислоты общей формулы

Ф

0 0 где R —.атом водорода или защитная алкильная группа, R u Y имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ароматическим амином общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе или в избытке амина общей формулы Й! при температуре от 20 до 200 С. В случае необходимости удаляют защитную

-алкильную группу, с последующим вы-. делением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в случае использования сложного эфира карбоновой кислоты формулы П образующийся в процессе спирт удаляют азеотропной дистилляцией.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в случае использования амида карбоновой кислоты формулы П процесс ведут в ксилоле при температуре кипения в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты.

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в случае, когда в соединении формулы II R9 — защитная алкильная группа, удаление защитной группы осуществляют обработкой минеральной кислотой при температуре от

0 до 100 С или обработкой бортригалогенидом при температуре от минус 80 до плюс 80 С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе .1.Патент Великобритании Р 1485910, кл. С 07 D 279/02, опублик. 14.09.77 °