Замещенные салициланилиды,обладающие антигельминтной активностью

Авторы патента:

C07C235/64 - с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца

A61P33/10 - антигельминтные средства

A61K31/609 - амиды, например салициламид

ОП HCAHHE

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<и)8454 1 9 (61) Дополнительное к авт, сеид-ву (51) М. Кл. (22) Заявлено 29. 06. 78 (21) 2636304/23-04 с присоединением заявки ¹â€” (23) Приоритет

С 07 С 103/76

A 61 К 31/165

Госуларстпенный комитет

СССР по лелам изобретений и открытий

133) УДК 547. 548..11(088.8) Опубликовано 070782. Бюллетень Йо 25

Дата опубликования описания 07.07.82 (72) Авторы изобретения

C .C.ÌèxàéëHöûH, Г. А. Гицу, В.И.Шведова, H.)Ffföò ðá;-

A.Ф.Бехли, М.Н.Лебедева и A.È.Êðoòîâ;.

Ордена Трудового Красного Знамени институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского (71) Заявитель (5 4.) ЗАМЕЩЕННЫЕ САЛ ИЦИЛАН ИЛИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНТИГЕЛЬМИНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ у CO Y

C0BEE / 3 0

00МН

0 вЂ” (х,7„.ьО / У

0 Z

Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу замешенных салициланилидов, обладающих антигельминтной активностью, которые могут быть применены в медицине и ветеринарии °

Наиболее близкими по структуре к новым соединениям являются 3-5-диI ( галоид-3 -бензоил-4 -галоидсалициланилиды формулы Х, 0Н где Х и Х вЂ” хлор, бром или йод, ко20 торые могут быть одинаковыми или различными;

Х вЂ” хлор или бром;

)(вЂ” хлор> бром, низший алкил или низший алкоксил; и И вЂ” целое число 1 или 2 ()).

Эти соединения обладают заметным антигельминтным действием, однако тп они обладают сильной токсичностью.

Целью изобретения является изыска ние новых замещенных салициланилидов, обладающих антигельминтной активностью и меньшей токсичностью.

Полезные свойства определяются химической, структурой замещенных салициланилидов общей формулы где Х вЂ” бром или йод;

Y вЂ” метил или хлор;

2 вЂ” водород или хлор.

Соединения формулы (1) получают взаимодействием 3,5-дигалоидсалициловой кислоты и соответствующего аминобензофенона формулы где Y и Е имеют вышеуказанные значения, взятые в стехиометрических количествах.

845419

Реакцию осуществляют в среде сухого толуола при температуре кипения реакционной смеси в присутствии треххлористого фосфора.

Исходные 3,5-дигалоидсалициловь»е кислоты являются известными соединени- ями. Аминобенэофеноны общей формулы (II) могут быть получены взаимодействием соответствующих 2-хлор5-нитробензофенонов с фенолом или п-хлорфенолом и последующим восста-. новлением образовавшихся нитробензо- фенонов.

Пример 1. Получение 3,5-дибром-3 вЂ (и-хлорбензоил)-4 -феноксисалициланилида.

f5 а. 2-фенокси-5-нитро-4 -хлорбенаофенон.

К раствору 6,2 r (0,11 моль) КОН

s 100 мл метанола прибавляют 10 1 r (0,11 моль) фенола, отгоняют мета- 20 нол в вакууме, остаток растворяют в

80 мл сухого.диметилформамида и к полученному раствору прибавляют °

29,6.г (0,1 моль) 2,4-дихлор-5-нитробензофенона. Смесь выдержйвают при 25 перемешивании при 100 С 5 ч и выливают в 0,5 л воды. Выделившийся желтый осадок отфильтровывают и промывают водой. Для анализа вещество перекристаллизовывают из,пропано- 30 ла, получают бесцветные кристаллы с т пл. 147-148 С. Выход 693. б. 2-Фенокси-5-амино-4 -хлорбензофенон.

Раствор 35,4 г (0,1 моль) 2-фенокси-5-нитро-4 -хлорбенэофенона в

200 мл изопропанола нагревают до кипения и к кипящему раствору при перемешивании прибавляют раствор 120 r дигидрата двухлористого олова в

120 мл концентрированной поляной кислоты, после чего кипятят реакционную массу еще 2 ч, охлаждают до

20-30 С и выливают на 500 мл водного 10-15%-ного раствора аммиака. Выделившийся осадок отфильтровыва- 45 ют, сушат и из сухого твердого продукта извлекают 2-фенокси-5-амино4 -хлорбензофенон органическим растворителем, например ацетоном, метанолом, спиртом, дихлорэтаном, толуолом или этилацетатом. Экстракт после отдЕления нерастворимых органических солей олова упаривают. 2-ФеI нокси-.5-амино-4 -хлорбенэофенон остается в виде вязкого окрашенного мас- 55 ла, его используют на следующей .стадф» без дополнительной очистки. в ° 3,5-Дибром-3 -(п-хлорбензоил)-4феноксисалициланилид.

С 6 Н»6 Br

Вычислено, Ъ: Вг + СР 33,3, Пример 2. Получение 3,5-дийод-3 -(»»-толуил)-4 вЂ (п-хлорфенокаи) салициланилида. а. 2-Хлор-4-метил-5-нитробензофенон.

Смесь 20,15 г (0,1 моль) 2-хлор-5нитробензойной кислоты и 25 мл хлористого тионила кипятят 2 ч, избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме. К полученному хлорангидриду

2-хлор-5-нитробензойной кислоты прибавляют 75 мл сухого толуола и при перемешивании прибавляют 17,0 r хлористого алюминия, после чего перемешивают реакционную массу 2; 5 ч при 50-60 С. Охлаждают и отгоняют избыток толуола с водяным паром.

Выделившийся твердый продукт отфильтровывают и кристаллизуют из спирта. Получают 2-хлор-4 -метил-

5-нитробензофенон в виде кристаллов с т.пл.95-96 С. Выход 81%. б. 2-(п-Хлорфенокси)-5-нитро4 -метилбензофенон. .К раствору 6,2 г (0,11 моль)

КОН в 100 мл метанола прибавляют

14,0 r (0,11 моль) п-хлорфенола, отгоняют метанол, остаток .растворяют в 80 мл сухого диметилформамида и к полученному раствору добавляют 27,6 г (0,1 моль) 2-хлор-4-метил5-нитробензофенона. Смесь выдержио вают при перемешивании 100 С 5 ч и выливают в 0,5 л воды. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из спирта. Получают 2-(п-хлорфенокси)-5нитро-4 -метилбенэофенон в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 118-119 С. б

С Н С1ЫО4. Выход 61%. в. 2- (и-Хлорфенокси) -5-амино-4

20»0 метилбензофенон.

Полученный 2-(п-хлорфенокси) 5-. нитро-4 -метилбензофенон (30,8 г, 0,1 моль) растворяют в 200 мл изопропилового спирта, нагревают до ки-. пения и постепенно прибавляют раствор 120 г двуххлористого олова в

120 мл концентрированной соляной кислоты, после чего кипятят реакцион ную массу еще 2 ч, охлаждают и выливают на 500 мл водного 10-15%-ного раствора аммиака со льдом. Выделившееся твердое вещество сушат и извлекают этилацетатом. После упарки этилацетатного экстракта получают.

2-(п-хлорфенокси)-5-амино-4 -метилбенэофенон в виде окрашенного вязко60

Смесь 29, 6 г (О, 1 моль) 3, 5-ди б »омсалициловой кислоты, 32,4 г (0,1 моль) 2-фенокси-5-амико-4 вЂ” хлорбензофенона, 3,5 мл треххлористого фосфора в 300 мл сухого толуола кипятят с перемешиванием 2 ч., Отгоняют толуол с водяным паром.

К оставшему твердому веществу прибавляют 100 мл этанола и кипятят

30 мин, после охлаждения отделяют кристаллический продукт. Выход 44%.

Т.пл. 164-166 C

Найдено, В» Br+Cd 32 9.

845419

Таблица1

Токсическое действие

Введенная доза г/кг веса животного

Название соединения

3,5-Дибром-3 -(п-хлорбензоил)-4 фенокснсалициланилид

4,0

Нет

4,0

Полная гибель всех животных

0,63

1 Максимально переносимая доза 0,2 r/êã.

ro масла, которое используют на следующей стадии беэ дальнейшей очистки ° !

r. 3, 5-Дийод-3 - (п-толуил) -4 (п-хлорфенокси) салициланилид.

Смесь 39,0 г (0,1 моль) 3,5-дийод- салициловой кислоты 24,8 г (0,1 моль)

2-(п-хлорфенокси)-5-амйно-4 -метилбензофенона, 3, 5 мл треххлористого фосфора и 300 мл сухого толуола кипятят при перемешивании 2 ч, отго- !0 няют толуол с водяным паром. Оставшееся твердое вещество отфильтровывают, смешивают со 100 мл этанола и кипятят 30 мин, охлаждают и отделяют кристаллический продукт. Для очистки )5 продукт кристаллизуют из смеси диметилформамид-вода. Получают свет лые кристаллы с т.пл. 220-221 С. о

Выход 39% .

Найдено, Ъ: С 45, 3; Н 2, 4.

С,н„д I С8МО4.

Вйчислейо! Ъ: С 45,7; Н 2,6 °

Пример 3. Исследование острой токсичности.

Соединения формулы (!) вводят 25 внутрь мышам. весом 13-15 г в виде взвеси в крахмальном клейстере.

Для сравнения используют известный

3,5-дийод-3 вЂ (и-хлорбензоил)-4 -хлор-! салициланилид 111. Результаты представлены в табл.1.

Как видно иэ табл.1 соединения формулы (!) значительно менее ток- . сичны по сравнению с известным сое- динением аналогичного биологического действия.

3,5-Дийод-3 -(п-толуил)-4(п-хлорфенокси)салициланилид

3, 5-Дийод-3 - (п-хлорбензоил) -4 хлорсалициланилид

Пример 4. Исследование антигельминтных (фасциолоцидных) свойств.

Исследование фасциолоцидной активности новых соединений проводят на белых крысах с имплантированными под кожу спины фасциолами Fasc î) а hepa-t i ñà

Подопытным жйвотным подсаживают под кожу спины половозрелых неповрежденных фасциол с путыми кишечниками и хорошо выраженной присасывательной способностью. В опытную и контрольную группы берут по 3 крысы, которым имплантируют по 6 трематод каждой. Лечение животных начинают на 2-ой день после операции. Испытуемый препарат вводят перорально в течение 3 дней в общей дозе, близкой к максимально переносимой. Активным считают препарат, при действии которого отмечают гибель не менее, чем у трети взятых в опыт фасциол. Критерием жизнеспособности является наличие подвижных фасциол в подкожных капсулах, заполненных густой жидкостью темно-шоколадного цвета. При наличии погибших трематод наблюдают незначительное количество жидкости бледно-розового цвета. Эффектив(!ость лечения определяют на следующий день после окончания лечения. Результаты представлены в табл.2

Как видно иэ табл.1 и 2 соединения формулы (!)имеют преимущества по сравнению с известным веществом как в отношении меньшей токсичности, так и в отношении большей фасциолоцидной активности.

845419

Т а б л и ц а 2

Доза г/кг веса тела животного

Эффективность

ИЭ, %

Соединение

94,4

1,0

3, 5-Дийод-3 вЂ” (п-толуил) -4- (пхлорфенокси)салициланилид

1,0

100

0,1%