Способ получения простых пиридиниламино-алкиловых эфиров или их физиологическиприемлемых солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<11850002 (5З) УД)(547. 823. .07(088.8) (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 1912,78 (2t) 2589450/

/2699099/23-04 (23) Приоритет 15.0378 (32) 17.03 ° 77

C 07 0 213/65//

A 61 К 31/44

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) P 2711655. 8 (33) ФРГ

Onублмковано 230781,Бюллетень HP 27

Дата опубликования описания 250781

Иностранцы

Герда фон Филипсборн, Вальтер Боэлль и Дитер Ленке . (ФРГ )

I о (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Басф АГ" (ФРГ) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТЫХ ПИРИДИНИЛАМИНОАЛКИЛОВЫХ

ЭФИРОВ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

СОЛ,ЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных пириднна, а именно к способу получения простых пиридиниламнноалкиловых эфиров общей формулы

e/ о — л — и (!) о

М г

I в которой R" означает атом водорода, С -алкил, бензил, 5

R — R — одинаковые или различные и означают атом водорода, метил, замещенный окси, метокси, диметиламиногруппами, алкоксикарбонил с 1-2 атомами С в алкиле; R и R+ вместе означают остаток -СН -В-СН -, в котором

 — атом кислорода, -N- Н -О-CH-О1 rl сн СН (Сн )д )5

R4 — атом водорода, фенил — С„ -алкилg фенильное кольцо которого может быть замещено оксн, атомом хлора, трифторметилом, метилом; илиd,-тиенил или

О ;тиенилметнл, А — разветвленная или неразветвленная С -Сб-алкиленовая цепь, ненасыщенная алкиленовая цепь с 4 атомами С или сС-тненильный остаток, R — атом водорода, С, -алкил, в соответствующем случае замещенный окси, метокси, феннлом или фенил, в соответствующем случае замещенный метоксигруппой, С + -алкинил, Сз ь.—

-циклоалкил, в .соответствующем случае замещенный метилом;

R — атом водорода или C -anklet, R5 и В вместе с атомом и означают

6-членное кольцо, содержащее в соответствующем случае атом Н, свободное или замещенное алкилом, бенэилом или свободным или эамещенным метоксигруппой феннлом, или их физиологически приемлемых солей, которые могут найти применение в химикофармацевтической промышленности.

Известно алкилирование 3-пиридинола галоидными алкилами $1) .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами °

Поставленная цель достигаетсяпредлагаемым способом получения прос850002 тых пиридиниламиноалкиловых эфиров формулы (I), который заключается в том, что пиридинол общей формулы

g3 г

R OH И и < ! сокращенно P-OH, в которой R R, R> и Я» имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Х-A-У, в которой

Х и У означают хлор, бром или иод, а A имеет вышеуказанное значение, 15 при температуре от 0 до 150оС, в присутствии основания в среде органического растворителя, и полученное соединение общей формулы

P-О-A-У 20 подвергают взаимодействию с амином формулы R -NH-R, в которой Я5 и R имеют указанные выше значения, при температуре 60-120оС, и полученный целевой продукт выделяют в свободном 25 виде или в виде физиологически приемлемых солей.

Взаимодействие соединения общей формулы (ii) с соединением общей формулы Х-А-У осуществляют предпочтительно при температуре от 20 до

100 С.

При взаимодействии соединения общей формулы (il) с Х-A-У в качестве органического растворителя применяют низшие спирты, содержащие 1-4 атома С, в частности метанол или этанол, низшие алифатические кетоны, бензолуглеводороды, как например, бензол как таковой или алкил- или галогенбензолы, как например, хлорбензол или толуол, простые алифатические или циклические эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, диметилформамид или диметилсульфоксид. Если в качестве раство- 45 рителя применяют простой эфир, то к этому эфиру можно прибавлять в качестве дополнительного растворителя триамид гексаметилфосфорной кислоты.

В случае, когда не имеется легко 5О окрыляемых функциональных групп в пиридиноле, применяют двухфазные смеси растворителей, в частности смеси воды с хлорированным углеводородом, например дихлорметаном, или бензолуглеводородом, например бенэолом или толуолом, в качестве оснований применяют смесь оснований, состоящую из гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натрия, и четвертичного аммониевого основания или фосфониевого основания, которые применяют в каталитическом количестве, 1-. 10 мол.Ъ в расчете на соединение (ii), в виде соли, например хлорида триэтилбензиламмония, тетрабутил- 65 аммоний-гидросульфата, трибутилгексадецил-фосфонийбромида.

Промежуточный продукт формулы(!1!) выделяют и затем подвергают реакции взаимодействия с амином R5 -МН-R6, или же, не выделяя, непосредственно подвергают вышеуказанной реакции, причем целесообразно перед этим удалять непрореагировавшее алкилирующее средство.

Для получения кислотно-аддитивных солей применяют, в частности, такие кислоты, которые пригодны для образования терапевтически применяемых солей. Из них следует назвать, например, галогенводородные кислоты, серную кислоту, фОсфорную кислоту, азотную кислоту, фумаровую кислоту, алифатические, ациклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую или пировиноградную кислоту, .бензойную, антраниловую, п-оксибенэойную или салициловую кислоту, метансульфоновую, этансульфоновую, оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую кислоту, галогенбензолсульфоновую, толуолсульфоновую, циклогексиламиносульфоHoвую кислоту или сульфаниловую кислоту.

Перевод в кислотно-аддитивную соль может в соответствующем случае служить для очистки полученных соединений с последующим переводом их затем в свободные основания.

Соединения общей формулы (1) вьщеляют также в виде оптических антиподов или рацематов или же в виде смесей диастереомеров. Полученные смеси диастереомеров можно разделить общеизвестным методом на диастереомеры, например путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.

Полученные рацематы можно разделить известными методами на оптические антиподы, например путем реакции взаимодействия с оптически активной кислотой и путем разделения на диастереомеры, или с помощью микроорганизмов или путем перекристаллизации иэ оптически активного растворителя.

Особенно пригодными оптически активными кислотами являются, например, О- или L-формы винной кислоты, яблочной кислоты,. миндальной кислоты или камфорсульфоновой кислоты.

Исходные соединения формулы (ii) получают из оксаэола формулы г г

)=< . "ч, У где R" и R имеют указанные для формулы (I1) значения и R означает во850002 2.

- к=С в. Я

У лаждения добавляют 250 мп 10Ъ-ro раствора едкого натра и экстрагируют метиленхлоридом. После отгонки растворителя остаток подвергают фракционной перегонке. Получают 9,5 r 2-бензил-4-этилоксазола с т.кип. 74—

5 7бо С О 2 мм б) 9,4 г (50 ммоль) 2-бенэил-4В Н a3aHHhle для ор» -э и оксаэола и 29,6 г (200 ммоль) где В и Н имеют указанные для форя и !!8 означает во- З-метилсульфонил-2,5-дигидрофурана му.ы (!) значения и !! означает во5 О дород, алкилсульфонил с

Непрореагировавший сульфон отгоняют

С или фенилсульфонил, при температу20 о 200 С с тем условием в высоком вакууме. Остаток извлекают что по меньшей мере один из остатков метиленхлоридом, отсасывают нераство я д,и и ренную часть и экстрагируют фильтрат и К означает водород, или если реакцию проводят в присутствии деп HcyTcT H 5 ра. Щелочной РаствоР нейтрализУют гидрирующего средства, и в соответи экстрагируют метиленхлоридом. При

В концентрировании метиленхлоридного обычным образом переводят в кислотно-зтил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридинаддитивную соль.

20 -7-.ол с т.пл. после перекристаллизаСоединения общей формулы (!) отличаются сильным противоаритмическим ции из нитрометана 148ОC. и/или местноанестезирующим действием.

Найдено,Ъ: С 75,2, Н 6,7, и

Они, в частности, могут быть исполь- 1Ь 17 2 зованы для лечения нарушений сердечного ритма. 25 Пример 3. 4, б -дибензил-1, 3-дигидро-фуро (3, 4-с ) пиридин-7-ол.

Получение исходных соединений формулы (!!) иллюстрируется примерами. 44 r (150 моль) 2,4-дибензил-5-этоксиоксазола и 210 г (3 моль)

Пример 1. 4-бензил-6-метил- 2,5-дигидрофурана нагревают в тече-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин- 30 ние 8 ч до 180 С. Избыточный 2,5° -7-ол..

C -дигидрофуран отгоняют и осадок изСмесь, состоящую из 296 г (2 моль) влекают эфиром. Нерастворившуюся

3-метилсульфонил-2,5-дигидрофурана часть перекристаллизовывают из этаи 692 r (4 моль) 2-бензил-4-метил- нола. Получают 17,6 г 4,б-дибензилоксазола нагревают в течение 20 ч З -1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридиндо 150 С. После охлаждения полученную -7-ола с т.пл. 204-205 С. смесь суспендируют в 1 л метиленхло- Найдено,Ъ: С 79,4, H.6,2, N 4,5 рида. Раствор содержит непрореагиро- g>H+NO> . (Молекулярный вес 317) вавший оксаэол. Нерастворимая часть Вычислено,Ъ: С 79,5, Н 6,0, и 4,4. это смесь, состоящая из 4-бензил-б- Получение соединений общей форму-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пири- 40 лы (!) иллюстрируется следующими придин-7-ола и 3,4-диметилсульфонилмерами.

-тетрагидрофурана, которую разделяют При ме р 1. а) Смесь 24,2 г с помощью 1 35 л нитрометана. Не- (100 моль) 4-бензил-б-метил-1, 3растворенным остается 186 г 4-бензил- -дигидро-фуро(3,4-с)пиридина-7-ола, -5-метил-1, 3-дигидро-фуро (3, 4-с )- . 45 113 г (1 моль) 1, З-дихлорпропана, 2 r

-пиридин-7-ола с т.пл. 212-214оС, хлорида бензилтризтиламмония,100 мп после перекристаллизации из метано- толуола и 100 r 50Ъ-го раствора едла, т.пл. 215ос. кого натра нагревают до 900С при

Найдено,Ъ: С 74,4, Н 6,2, и 6,2 перемешивании в течение 3 ч. ОрганиС, Н йО ..(Молекулярный вес 241) 50 ческую фазу отделяют и промывают

Вычйслено,Ъ: С 74,7, Н 6,2, и 5,8. 50 л воды. Подле отгонки растворитеГидрохлорид, перекристаллизован- ля и избыточного 1,3-дихлорпропана ный из воды, плавится при 25112С. остается 30,7 г простого (4-бензилВзаимодействие проводят также с -б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиЗ-этилсульфонил-2,5-дигидрофураном ридин-7-ил)-3-хлорпропилового эфира или З-фенилсульфонил-2,5-дигидрофура- с небольшой частью 1,3-бис-(4-бензил55 ном. -б-метил-1, 3-ди гидро-фуро (3, 4-с ) пириПример 2. 4-бензил-6-этил- дин-7-окси-/-пропана, которая не

-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7- влияет на последующее взаимодействие.

-ол 2-бензиЛ-4-этилоксазол. б) CMecb из 24, 2 г (100 моль) а) 128 r (0,5 моль) гидрохлорида d0 4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро фенилацетамид-циклогексилового эфира (3,4-с)пиридин-7-ола, 226 г (2 моль) вносят в смесь 23 r (0,25 моль) 2- 1,3-дихлор-пропана, 2 г хлорида бен-кетобутанола и 100 г N,N-диметил- зилтриэтиламмония и 100 г 50Ъ-ного амина. Реакционную массу нагревают раствора едкого натра нагревают до в течение 2,5 ч до 100ОС, после.ох- 65 90оС в течение 3 ч при перемешивании.

850002

Органическую фазу отделяют и промы-. вают 50 мп воды. После отгонки избытка 1,3-дихлорпропана остается 30,7 r простого (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ил)-3-хлорпропилового эфира с небольшой частью 1,3-бис-(4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-окси)-пропана, который не мешает последующему взаимодействию. в) 24,2 г (100 моль) 4-бензил-6-метил-1, З-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ола суспендируют в 80 мл суxoro диметилсульфоксида и путем добавления 3,5 r (120 моль) гидрохлорида натрия (85%-ro в масле), при

20оС переводят в натриевую соль. Затем добавляют по каплям при темпера.туре от 0 до 100С, 113 г (1 моль)

1,3-дихлорпропана и перемешивают в течение 15 ч при 20оС. Диметилсульфоксид и избыток 1,3-дихлорпропана отгоняют в высоком вакууме. Остаток растворяют в 250 мл метиленхлорида, экстрагируют 2 раза по 50 мп 10%-ного раствора едкого натра и промывают

10 л воды. После отгонки растворителя .остается 30,7 г простого (4-бенэил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридил-7-ил)-3-хлорпропилового эфира с небольшой частью 1,3-бис-(4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-оксо)пропана. г) 8,0 r (25 моль) полученного по а), б) или в) продукта нагревают до 100ОС с 15 г (250 моль) изопропиламина в автоклаве в течение 7 ч.

Избыточный амин отгоняют под пониженным.давлением. Для очистки остатка его хроматографируют на силикагеле (уксусный эфир, метанол). Образовавшийся простой (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ил)-3-изопропиламино-пропиловый эфир переводят в помощью разбавленной соляной кислоты в бис-гидрохлорид, который перекристаллизовывают из изопропанола (7,8 г, т.пл ° 162 С).

Для очистки продукта вместо хроматографии может служить и экстракция посредством разбавленной соляной кислоты, причем к раствору сырого продукта прибавляют при взбалтывании столько 1 н соляной кислоты, чтобы водная фаза имела значение рН 6,7.

Путем отделения и концентрирования водной фазы получают простой (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)—

-пиридин-7-ил)-3-изопропиламино-пропиловый эфир в виде монохлорида, в то время как менее загрязненные остаются в толуоловой фазе.

Аналогичным путем получают соединения, указанные в табл . 1, причем при аминах с высокой точкой кипения (выше 100-120 С) применение автоклава излишне.

Пример ы 37-58. Аналогично примеру 1 а), б) или в) получают соответствующий галогеналкиловый эфир путем взаимодействия с 1,4-дихлорбутаном, 1,4-дибром-бутеном-(2),1,515 -дихлорпентаном или 1,5-дихлор-3-метилпентаном вместо 1,3-дихлорпропана. Полученный эфир при помощи амина, аналогично примеру 1 r), переводят в соединения, указанные в табл.3.

Пример 59. 4,6-Дибензил-1,3-дигидро-фуро (3, 4-с) пиридин-7-ола, синтезируют аналогично примеру 1а), путем взаимодействия с 1,4-дихлорбутаном, -переводят в 5 -хлорбутиловый эфир. При этом получают, аналогично примеру 1г) бис гидрохлорид 4,6-дибензил-1,3-дигидро-фуро(3,4-, с)пиридин-7-ил-0-изопропиламино-бутилового эфира, стеклообразный продукт.

Найдено,Ъ: и 5,5

Вычислено,Ъ: и 5,6 (Выход 42%).

Пример 60. Аналогично примеру 1 путем взаимодействия с 1,4- .

-дихлорбутаном, 2-метил-4,5-дикарбэтокси-6-бензил-пиридин-3-ол переводят в б -хлорбутиловый эфир. При этом получают бис-гидрохлорид 2-метил-4,5-дикарбэтокси-б-бензил-пиридин40 -3-ил-5 изопропиламинбутилового эфира (аналогично примеру 1) с т.пл.165166o C.

Найдено,%: и 5,4

Вычислено,Вг и 5,3 (ВЫход 35|).

Пример ы 61-65. Аналогично примеру 1а) путем взаимодействия с

1,4-дихлорбутаном вместо 1,3-дихлорпропана получают соответствующий

4-хлорбутиловый эфир, который согласно примеру 1 г) переводят в соединения, указанные в табл. 4.

850002

Таблица 1 5 о(си,) ю ° 2 ни

С 3

Q-сн, 6,9

5,5

6,8

162

153

5,3

6,0

6,1

184-186

5,7

5,8

178

6,3

6,3

77-78

5,7

5,9

6,1

179

6,2

214

200-201

5,7

5,9

60

6,1

6,2

185

8,6

58-60

8,8

7,5,185-186 7, 6

209-210 7,2

7,5

59 а)охарактеризован как бис-оксалат

Таблица 2

Ь сн а-(сн! — и(" ° 20и и"

gf С/6

202-204 7,0

169 6,7

200 6,8

153-155 7,4

7,1

6,6

76

14 Сн

15 СН .

16 СН.

17о СН

СН,ОСН, СН ОСН

СН ОСН

СН ОСН снсн

СЬ Н5СН

Сь Н Сн> СН, 3-СН -С, Н4CH

6,7

7,4

1 -йНСН (СН )

2 -й (С Нр )

3 -й (н-С Н )

4 -N (н-Сд Hq )

5 -йНСЬ Н

6 -йНС Н-и -ОСН

Ь

7 -йнсн -С Н5 и ь 5

8 -йНСН СН Сь Н5

9 И сн, g NH

11 И М-СбНЧ

1 l

12 -N NС Н -мОСН

13 -N й-CHЯ CЬ Н5

/ \

Аналогично примеру 1 получают соедийения, указанные в табл. 2.

217-218 7, 4 7, 5

850002

Продолжение табл. 2

1 2

18 СН

Э

1 9 СН

20 СН

21 Сн

22 СН

23 Сн

3-СВ -С, Н, СН, 4-СВ-С Н» СН с н сн(сн ) с, н,сн с н сн

Са Н5СН

53 123-125 сн осн

CH ОСН

СН OCH

СО СН3 СО СН сосн н -снрсносн сн(сн )

-сн м(сн )сн

СН ОН СН6OH

СН ОСН СН ОСН сн м(сн ) н

CO2С Н CO C Н н сн осн сн оснз

СН,ОСН

СН ОСН сн осн

7,1 7,0

7,1 6,9

6,8 6,6

126-127

184-185

51

57

59

47

159-150 5,9 6,0

178-179

192-193

6,5 б,б

5,9 6,0

24Ь -CHÚ сн

26 СН

27 СН

28 СН>

29 Сн

30 сн

31 н

76

53

32 С ън5 зз сн (сн )

6,7 сбнхсн2

-CH OCH

2 й

-CH ОСН-СН OCH и 2.

5,9

7,3

5,6

7,0 с н сн н

35 С6 Н5СН2

36 С6НВСН

62 192-193 а) Моно-гидрохлорид

Ь) Трис-гидрохлорид с) бис-гидробромид

4) в виде N-окиси си в

37 (СН ), NHCH(СН )

38 (СН,А)4 N (СН )

39 (СН )» М (C H5 )

40 Сн Сн-Сн-СНд -МНСН (СН ), 41 сн1 cH"-cH -сна -м (с н Q

42 (CH ) МНСН (СН ) ,43 (СН ) М (СН )

44 (СН )у М (c Н5 g

S7

56

67

198-199

187

6,5

6,8

6,3 б,б

6,5

6,8

6,2

6,9

199-201

162-163

46

56

51

170

6,4

6,3

6,3

6,3

6,5

6,2

173-174

168-169

149-151

6,5

6,2

34 СН CH (СН )

Cü Нз СН с, н5сн, с н сн с н сн с н сн с н сн снс (С6 Н5СН с н5сн с, н сн

5 б 7

198 9,4

115 7,4

48 130 6,3

16 153-155 9,0

55 150-152 5,6

196. 7,0

181-183 7,0

189-190 7,3

106-108 6,8

43 Стекло- 5,4

ВИДЯе

56 Стекло- 6,9 види.

70 115

Таблица 3

9,3

7,2

6,1

9,.6

5,6

6,9

6,9

7,2

6,5

5,2

850002

Продолжение табл. 3

5 6

61 169-170

52 140-141

56 161-162

32 218-220

57 213-214

57 192-193

51 198-199

61 161-163

48 131-134

11 178-179

68 - 168-170

6,2

6,3

6,0

6,8

46

47

48

6,6

6,3

6,3

52

6,2

6,4

6,0

6,1

5,8

55

181 ."83

57

32 224 6,6 6,4

65 209-211 5,9 5,9

Табл и ц а 4 о-(сн,), ннсн(сн,), нс и

6,8

4-СВ-Сь Н СН1

3-CH -С, Н„CH

3-CF -С Н„CH

Сь Н б,б

123

148

7,1

6,9

62

6,0

6,1

146

63

7,5

7,4

192

64

-сн

6,7

7,0

117

65

R и йЭ- одинаковые нли различные и означают атом водорода, метил, замещенный окси, метокси, диметиламиногруппами; алкоксикарбонил с 1-2 атомами С в алкиле, R и R вместе означают остаток

"СН -В-СН вЂ” в котором  †атом кис1

I лорода, формула изобретения

3 г

И r

-М- или -О-CH-Оf 1 I

Э

СН(СН ), R» — атом водорода, фенил-С, 1 -алкил, фенильное кольцо которого может быть замещено окси, атомом хлора, d0

65 (СН1)1 СН (Сн ) (СН1,) МН "CH (Сн (сн,), сн(сн ) (сн,), м(сн )1 (СН1)1 CH (CH ) (СН1) М (С1 HO (СН1)» NHÑ1Íg (Сн ) -МН-н-С Н, (СН1) -МН-СН (СН, ) С1Н (CH1)» МН С (СНЪ)Ъ (сн1), мнсн (сн ) сн (снэ ), (СН ) МНС (СНЭ ) СН (СН1)„М (1so СЭНУ )1 (сн1)„NHcH (снэ ) -сн Осн (сн, )„мнСНЭ (сн ) мн-( (СН ) NH (CH ) С (СН ) ОН

1. Способ получения простых пиридиниламиноалкиловых эфиров общей фор- 55 мулы где R" — атом водорода, С -алкил, бензил, 6,2

6,2

6,0

7,0

6,8

6,5

6,4

6,4

6,3

5,7

6,3

5,7

850002

16

Составитель Ж. Сергеева

Редактор Т. Кугрыаева Техред М,Голинка Корректор С. Щомак,Заказ 6145/83 тираж. 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 трифторметилом, метилом, илиа -тиенил нли а -тиенилметил, A — разветвленная или неразветвленная С -С -алкиленовая цепь, ненасыщенная алкиленовая цепь с 4 атомами С или к-тиенильный остаток;

R5 — атом водорода, С„. -алкил, в соответствующем случае замещенный окси, метокси, фенилом или фенил, в соответствующем случае замещенный метоксигруппой, С -алкинил, С -циклоалкил в соответствующем случае замещенный метилом1

R6 — атом водорода или С » -алкил, R и R6 вместе с атомом N означают

6-членное кольцо, содержащее в соответствующем случае атом N, свободное, 15 или замещенное алкилом, бензилом или свободным или замещенным метоксигруппой фенилом, или их физиологически приемлемых солей, о т л ич а ю щ и и с я тем, что, с целью 2() получений новых соединений, пиридинол общей формулы 2, g / îè g сокращенно Р-ОИ, в которой R,R,i& и R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соеди-нением общей формулы Х-A-У, в кото. рой Х и У означают хлор, бром или йод, а А имеет вышеуказанное значение, при температуре от 0 до 150оС, в присутствии основания в среде органического растворителя, и полученное соединение общей формулы

P-О-A-У . (> II) подвергают взаимодействию с амином формулы R6-NH-R в которой R в R имеют укаэанные выше значения, при температуре 60-120аС, и полученный целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде физиологически приемлемых солей.

2. Способ по и. 1 о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие соедиНения общей формулы (II) с соединением общей формулы Х-A-У осуществляют предпочтительно при температуре от 20 до 100 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. Т. 1, М., 1953, с. 413.