Способ получения производных пиридина /его варианты/

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскки

Соцкалксткческиз

Республик

<11>856380 (61) Дополннтельныл к патенту (22) Заявлено 29.06 ° 79 (21) 2781817/23-04

Р()М, Кл,8

С 07 0 211/&6

//А 61 К 31/44 (23) Г1ркоснетет — (32) 30. 06. 78

Г ударетеааыВ кт

СССР ао делан изебретеняя н етармтнй (3! ) 7807404-4 {ЗЗ) Швеция

Олубллковано 1508,81. бюллетень HP 30 (,Ç) Уд)(547.827.07 (088.8) Дата опублккованкя оаксанкя 150&ф1

Иностранцы

Педер Бернхард Бернтссон, Стиг Айк Ингемар Карлссон, Ян Эрнульф Гаардер и Бенгг Рихард Jljpyr (Швеция) (72) Авторы нзобретенкя

Иностранная фирма

"А.Б. Хессле" (Швеция) ю

;ъ !

3 !

P1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА (ЕГО ВАРИАНТЫ) 1 с

Изобретение относится к способу, получения новых производных пиридина (его вариантам), которые обладают ценными фармакологическими свойства- . ми и могут найти применение в медицн- не.

Известен способ получения производных пиридина из р -дикарбонильных соединений .и Р -енаминокарбонильных соединений Ц .

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных пиридина, которые могут найти применение в фармацевтической проьеиаленности. !5

Указанная цель достигается способом получения производных пнридина общей формулы р4 е RO и R имеют указанное значение

R имеет значение, указанное для

R" или R, подвергают взаимодействию с соедине25 нием общей формулы

З ООС

СООВе

Нем О с-сн-с с" 61 м,с ОЗ м Н, Н где R - метил, этил, метоксиэтил, метоксиэтокснэтил, этоксиэтил, диэтоксиметил;

R< — этил,.изопропнл, трет-бутил, метилпропил, метоксиметилэтил, изопропиз.оксиэтил, метоксидиметнлэтил, этоксиэтил, пропаргнл, метилаллил, причем R" и R не имеют одинаковое значение;

Rl — хлор, метокси; ке — хлор, метил, метокси, вариант получения которого заключается в том, что соединение общей формулы

856380

Т л Вы

С ход, ф

° а

148 47

-СНЗ

4 "СН

Cl С!

-Сн(СНЪ)г

-,сн(сн )сн сн, С! Cl 123 54

Cl Cl 156 Зг

CI С! 160 44

-с(сн ъ), -СН (СНЪ) СнгОСНь ф

С" асн3

5 -Снъ

Ь -СНъ

7 -СН3 ОСнь С! 148 29

8 "CHgCHg0CHg -CH (СН,)г C! С! 132 31

118

116

44

Cl

С!

110 28

-CHgCHg0CH(СН9)2 СI

11 -СНъ

Cl

120 17

150 «У

-С(СН ) снгОСНъ

-СН2СН гОС Н

С!

12 -сн, 1З -СН

Cl . CI

14 -С Н40снъ

-СН СвСН

149 32

-сн,с(сн,)-снг гСН<СН ъ)г

26

152

141

С I С!

-ОСН С!

15 -Снъ

16 -СН, 109 36

-ОСН, Cl

-С Н5

17 "с н Оснь

-ОСНь С!

О СНЗ

107 29

135 11

-CH(CH 3)2

«СН(СН 3) С1Н

18 -СН4оснг

19 -Снъ

17

18

163

190192

139

-ОСнь

-сн, -ОСН

-СН(СНь4

- С Н, - C Hr

Cl

Cl

С!

20 -С Нз.

21 -снъ

22 -Снъ

Cl

23 &С Н ОС где R имеет значение радикала R" если R< имеет значение радикала R< или значение радикала R, если R имеет значение радикала R и целевой продукт выделяют; или его другой вариант, заключакщийся в том, что соединение указанной общей формулы подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

О О б Hf б у 30

Н,б 0R где R имеет указанное значение для

R " .или R, в присутствии аммиака,,и целевой продукт выделяют.

Пример 1. 2,87 r сложного 15 метилового эфира 2,3-дихлорбензилиденацетилуксусной кислоты и 1,3 г сложного этилового эфира 3-аминокротоновой кислоты растворяют в 10 мл третичного бутанола. Реакционную смесьgO оставляют при комнатной температуре в течение 4 дней, после чего третичный бутанол отгоняют, остаток растворяют и перемешивают с неболыйим количеством простого изопропнлового эфира. При этом целевой продукт крис-, 9 -СИ СН10СН СНЪ -CH СН g

10 - (Сн СН О) гснь -Сн (Снъ) ! таллизуется. После перекристаллизации из простого изопропилового эфира по-! ,лучают чистый 3-сложный метиловый эфир - 5-сложный этиловый эфир 2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигндрспиридин-3,5-.дикарбоновой кислоты с т.нл. 145 С. Выход 75% теории.

Пример 2. 5,74 r сложного метилового эфира 2,3-дихлорбензилнденацетилуксусной кислоты, 2,6 r этнлацетоацетата и 2,8 мл концентрированного аммиака растворяют в 25 мл третичного бутанола. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 5 дней, после чего третичный бутанол отгоняют и остаток растворяют в простом изопропиловом эфире. После охлаждения целевой продукт кристаллизуется. После перекристаллизации из простого изопропилового эфира получают чистый 3-сложный метиловый эфир — 5-сложный этиловый эфир 2,6-диметил-4-(2,3-дихлорфенил>-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т.пл.145 С. Выход 59% теории. йналогично примерам 1,2 получают соединения, приведенные в табл.1.

Таблица 1

856380

Таблица 2

78 с

15

124

48

40 б6

З,ООб

C0OR ) 115

125

44

17

16

125

110

16

107

Нифедкпкн

125

И

118

ЯФ- С р

Биологические испытания. Антигипертенсивное действие новых соедине;нкй исследуется на крысах, проявляв щкх снонтаннув гипертенсквность. Животныи киплаитирувтся катетеры в брюшнув аорту через бедренную артерию. Среднее артериальное кровяное давление и чаУйота сердцебиений непрерывно изменяются. После двухчасового периода контроля каждые Я ч животным дают исследуемое соединение, в виде суспенэнк в метоцеле <5 мп/кг веса тела). Нри этом дозы составляют

1,5 н 25 икиоль/кг веса тела. Ьнткгкнертенсквная активность, т.е. снижение кровяного давления после дачи

-каждой дозы, определяются в процентах

От исходной контрольной Величины кровяного давления и в отношении дозы вносятся в логарифмическую шкалу.Затеи интерполяцией определяется доза, которая обеспечивает снижение кровяного давления на 20%. Результаты сведены в табл.2.

Соединение ЕД мкй/кг Специфичность примера релаксации гладкой мышцы

Специфичность релаксации гладкой мышцы определяется следующим путем.

В ванну подают изолированную воротную вену крыс и изолированную папилпярную сердечную мышцу тех же крыс, Измеряют интегрированную сжнмакщуюся активность гладкой мышцы воротной вены к максимальную амплитуду папиллярной сердечной мышцы. Соответствующие активности в течение 30 мин принимают за 100%, а изменение активнос о ти под влиянием исследуемого соединения определяют в процентах от активности в течение 30 мин. Исследуемое соединение дают каждые 10 мин. При этом активность в отношении расшире15 нкя сосудов (-log ЕДоворотной вены) и в отношении подавления активности сердечней мышцы - Йо ЕД О папиллярной иьаацы) определяется интерполяцией Соотношения концентрации к дейст2О вню, которое определяются в каждом опыте. Активность каждого соединения определяется усреднением разниц между значениями — 8og ЕД в,полученными для расширения сосудов и подавления активности сердечной мышцы. Эти логарифмические значение пересчитываются в простые числовые значения, которые также указаны в табл.2. В качестве сравнения применяется торговый продукт нифедипин — 3,5-сложЗО .ный диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-нитрофенил) -1,4-дигидропирндин-3,5-дикарбоновой кислоты .

Формула изобретения

3 1. Способ получения производных пиридина общей формулы я .

4 где R" — метил, этил, метоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэткл, диэтоксиметил;

R — этил, изопропил, трет.-бутил, метилпропил, метокси96 метилэтнл, нзопропилоксиэтил, .метоксидиметилэтнл, этоксиэтнл, пропаргил, метилаллил, причем R" и R> не имеют одинаковое значенке;

R3 — хлор, метокси;

Я - хлор, метил, метокси, отличающийся тем, что соединение общей формулы Н рФ

856380

З ООС

ШООВ

Составитель Ж.Сергеева

Редактор О.Колесникова Техред Н. Келушак Корректор Б.Швыдкая

Заказ 6983/90 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал IIIIII "Патент", r.Óàãîðîä, ул.Проектная,4.где Яз и к4 имеют указанные значения, R имеет значение, указанные для R " или Я подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Я О 9 " бмбВ-б Узe @ где R6 имеет значение радикала R" если Я имеет значение радикала R+, или значение радикала

R + если R имеет значение радикала R" с последукщим выделением целевого продукта.

2. Способ получения производных пиридина общей Формулы Е

Я 3

Н где R< - метил, этил, метоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтил, диэтоксиметил;

R — этил, изопропил, трет-бутил, метилпропил, метоксиметилэтил, изопропилоксиэтил, метоксидиметилэтил, этоксиэтнл, пропаргил, метилаллил, причем Я и Я не имеют оди2 наковое значение; — хлор, метокси;

Я4 — хлор, метил, метокси, 5 отличающийся тем, что соединение общей формулы П н

Нз»- - С- С -и ф

0 где R> и Я4 имеют указанные значе35 ния

I

R имеет значения, укаэанные для

Я" или Я .подвергают взаимодействию с соединением формулы !Ч

20 с-си — с нс оя где Яь имеет значение, указанное для

25 R" или R2, в присутствии аммиака, с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

30 1 Джоуль дж.ю Смит Г, Основы химии гетероциклических соединений.

М., 1975, с.90.