Способ получения производных фталазона или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

18.03.76 (23) Приоритет — (32) 22. 03. 76

С 07 0 237/32

A 61 К 31/495

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (3) ) 2859 2/76

29815/76 (33) Япон ия

Опубликовано 300881. Бюллетень ) то 32

Дата опубликования описания 30. 08. 81 (53) УДК 547. 852. .7.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Такио Симамото и Масаюки Исикава (Япония)

1

t

I

k (7! ) заявители (54) CHOCOБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФТАЛАЗОНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производственных фталаэона формулы 1

R,0ÎÑ

R aoC

Н, 0

R4 0 где R — карбамоил, диалкиламиноал1 килкарбамоил, оксиалкилкарбамоил, гидразинокарбонил, алкилгидразинокарбонил, гидразонометил (-CH=NNH2), алкилгидразонометил, оксиминометил, диалкилгидраэонометил, карбамоилгидразонометил;

R2, R g u R 4 каждый представляет собой алкил, причем каждый алкил представляет собой С -С6-алкил, или их солей, обладающих биологической активностью (1 j.

NH2 R6

Пель изобретения — получение но- 25 вых производных фталазона, обладакщих ценными свойствами, позволяющими применять их в медицине.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы

Ж .л г, заключающимся в том, что соединение формулы

Фо

С

М

3Н где R, R3 и йл имеют значения,указанные вышеН 5 — водород или алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R6 - водород (-Н), амино(-МН2), диалкйламиноалкил ((алкил) МН (алкил) ) алкиламино (-МН-(алкил)), диалкнламино fN (алкил) J, оксиалкил (алкил) -ОН j, карбамоиламино- (МНСОМН2), окси-(ОН).

Пример 1. 7-Этоксикарбонил-6,8-диметил-4-формил-1-фталаэон (н4-0Н0, 86-й - Н3, йт- Н ) .

К раствору, состоящему иэ 4 г

7-этоксикарбонил-6,8-диметил-4-оксиметил-1-фталаэона и 100 мл четырех860700 хлористого углерода, добавляют 3 г

k-бромсукцинимида и 40 мг перекиси бензоила. Полученную н результате смесь подвергают нагреванию до температуры дефлегмиронания н течение

1,5 ч. После охлаждения кристаллы выпадают в осадок, их собирают фильтрацией и далее повторно перекристаллизовывают иэ ацетона с получением в результате 2,7 r кристаллического продукта, имеющего т.пл. 215-217 С.

С другой стороны, фильтрат реакционной смеси подвергают концентрированию в накууме для удаления четыреххлористого углерода. В результате кристаллизации остатка иэ водного ацетона получают вторую порцию и количестве 0,5 r. Общее количество полученного в результате целевого продукта составляет 3,3 г.

Выход 83,1% от теоретического.

Найдено,Ъ: С 61,19 Н 5,17; 2Î и 10,27

С.(4 Н44 и Z04

Вычислено,С 61,31 Н 5,15. и 10,21.

Инфракрасный спектр (1) ),см

1730, 1700. и 1650.

Пример 2. 4-Гидраэонометил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталаэон (RÄ-СН=ИИН, 86=НВ-СНЭ,R -С Н„. ) Зо

К раствору, состоящему из 300 мг

4-формил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазона и 30 мл этанола,добавляют 500 мг 80%-ного гидрата гидразина. Полученную таким образом смесь подвергают перемешинанию н течение 1 ч при комнатной температуре, о далее нагревают до 60 С и выдерживают при ней дополнительно еще 1 ч. Полученную н результате реакционную смесь подвергают концентрированию в ваку- 40 уме до половины перноначального объема. После охлаждения кристаллы, выпавшие н осадок, собирают фильтрацией, подвергают перекристаллизации из метанола и получают 260 мг целевого продукта, имеющего т.пл. 187189 С.

Найдено,Ъ: С 58,07; Н 5,61; и 19,62

С44 Н46 Оэ и 4 $Q

Вычислено,Ъ: С 58,32; Н 5„59; и 19„44.

Mace-спектр (N/3): 188 (М+), 273, 259, 243 и 231.

Инфракрасный спектр (4„„ ),см

3400, 1730 и 1640.

Аналогичным способом, используя методику, изложенную в примере 2, йолучают соединения, указанные в примерах 3„ 4 и 5.

Пример 3. 4-Оксиминометил- Щ

-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталаэон (В -CH=NOH, R6=R(,-СН, R -С Н ), характеризуется т.пл. 207208 С (рекристаллизонанный из этилацетата), 65

Масс-спектр (М/3): 289, 273, 259 и 243.

В качестве исходного материала используют гидроксиламин.

Пример 4. 4-Диметил-гидраз",— нометил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (R4 C H = йй (С Н9)

R>= и - СН, R7-С V-) характеризуется т.пл. 199-201 С (рекристаллизонанный из метанола).

Масс-спектр (М/Э): 316, 274, 258 и 244.

В качестве исходного материала используют несимметричный диметилгидразин.

Пример 5. 4-Карбамоилгидразонометил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (Ry-СН=И-ИНСОИН

И,=.в,-сн3, R -с,н .).

Продукт распадается при температуре ньые 280 С.

Масс-спектр (М/3): 331, 314, 288 и 271, В качестве исходного материала используют семикарбазид.

Пример 6. 4-Вторичный-бутилиденгидразонометил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон

4 (С 3) 2 5 6 8

R,-С,Н„) .

Используя методику, описанную н примере 6 и применяя метилэтилкетон вместо ацетона, получают целевой продукт н аналогичном количестве, имеющий т.пл. 186-188 C (перекристаллизованный из метанола).

Масс-спектр (М/Э): 342, 313 и

301, Пример 7. 4-Карбамоил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (Rp=CONHg, R6=В8-СН, Ry- С Н ) .

В 200 мл концентриронанного нодного раствора аммиака производят суспендирование 3 r 4,7-диэтоксикарбонил-6,8-диметил-1-фталазона. Полученную таким образом суспенэию подвергают перемещнванию при комнатной температуре в течение 10 ч. Кристаллы выпадают в осадок, их собирают с помощью фильтрации и подвергают перекристаллизации иэ метанола с получением 2,4 r целевого продукта, имеющего т.пл. 258-260

Найдено,В: C 58,30; H 5,25;

И 14,28.

С„4 н, 04 И

Вычислено,Ъ С 58,12 Н 5,23; и 14,53. сь

Инфракрасный спектр Ф„ д ),см . 3400, 1740, 1670 и 1650.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (DNSO-d ): 8,20,,7,80 (S, 1Н} °

7,55 (S, 1Н); 4,45 (d,j 7Hz 1Н);

4,25 (d,j 7Н, 1Н); 3„25 (5, 1Н); .2,70 (S ЗН); 2,30 (S 3Н); 1,40 (S,j - 7н,зй).

Масс-спектр (М/3): 289 (И+), 260, 244 и 217.

860700

Пример 8. 4-Гидразонокарбонил-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (В4= CONHNH, Вб=кв-СН>, R7 Сг Н5).

К 600 мг 4,7-диэтоксикарбонил-6 8-диметил-1-фталазона добавляют

5

2 мл 85Ъ-ного гидрата гидразина.Полученную смесь нагревают до 80 С о в водяной бане и выдерживают при этой температуре 1 ч. После добав-. ления 20 мл метанола полученную реакционную смесь подвергают отстаиванию. В результате кристаллы выпадают в осадок, их собирают с помощью фильтрации, подвергают перекристаллизации из метанола и в результате получают 230 мг целевого продукта, 15 имеющего т.пл. 241-243 С.

Найдено,Ъ: С 54,87; Н 5,27; и 18,45

С,4 Н„, 0+й„

Вычислено,Ъ: С 55,25; Н 5,30 О

1 и 18,41.

Инфракрасный спектр (4 ),см

3340, 1710, 1660 и 1650.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (DHSO-d6): 12,30 (S, 1Н); 9,50 (5, 1Н); 7,75 (S, 1Н); 4,40 (d,j=7HZ, 1Н); 4,20 (d,j = 7Н, 1Н); 3,20 (широкий, 2Н); 2,70 (S, ЗН); 2,25 (S, ЗН); 1,30 (t,) = 7Ну, ЗН).

R300t где R4 â€, карбамоил, диалкиламиноалкилкарбамоил, оксиалкилкарбамоил, гидразинокарбонил, алкилгндразинокарбонил, гидразонометил(-СН=ййн ), алкилгидразонометил, оксиминометил, диалкилгидраэонометил, карбамоилгидразонометил;

Масс-спектр (М/Э): 304 (Н ), 273, ЗО

259 и 245.

Пример 9. 4-N-(бета-диэтиламиноэтил)-карбамино-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (К4 = СойНСН Сн й(С Н -), К =Е -СН, 35

R1 CTHE).

К 300 мг 4,7-диэтоксикарбонил-6,8-диметил-1-фталазона добавляют

1 мл несимметричного N,N-диэтилэтилендиамина. Полученную таким образом 4О смесь подвергают нагреванию на водяной бане, имеющей температуру 80 С о в течение 2 ч при периодическом перемешивании. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 40 мл хло45 роформа. Хлороформный слой промывают водой и сушат сульфатом магния. Полученный в результате раствор подвергают концентрированию до получения сухого продукта, и остаток подвергают кристаллизации из этилацетат-петролейного эфира и в результате получают 160 мг целевого продукта, имеющего т.пл. 161-162 С. о

Инфра р сный спектР (1) ) см

3300, . 2950, 1720, 1670 и 1640.

Спектр ядерно-магнитного резонанса (CDC )д = 8,75 (S, 1H);

775 (широкий, 1H); 455 (dj 8Н, 1Н); 4,25 (4, j = 8Ну, 1Н); 3,55 (d, j = 6Н, 1Н); 3,40 (d, j 6Hz, 60

1Н); 2,80 (S, 5H) у 2,75 (d, j * 7Н, 2Н); 2,50 (d, j = 7Н, 2Н); 2,40 (S, ЗН); 1,40 (t >j = 6Hz 3H) 1,10 (t,j = 7Н, 6Н) .

Масс-спектр (М/Э): 338 (И ) и 343.65

Используя методику, изложенную В примерах 8-13, получают соединения, ука"-.àííûå в примерах 11-13.

Пример 10. 4-Метилгидразинокарбонил-6.,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (й4 = CONHNHCH

R6 = Rй - CHy; R - CgHQ.

Продукт имеет т.пл. 215-216 С (перекристаллизованный из метанола), получают его с использованием в качестве исходного материала метилгидразина. масс-спектр (M/Э): 318, 304, 289 и 273.

Пример 11. 4- (й-(3-диметиламинопропил)-карбамоил3-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (К4 = СОН НСН СН СН и (Сн )2, К =R8-СН, R 7 — С н ) .

Продукт имеет т.пл. 176-178 С (кристаллизованный из этилацетатпетролейного эфира), получают его с использованием в качестве исходного материала нессиметричного-N,N-диметил-триметилендиамина.

Масс-спектр (М/Э): 374, 329 и 289.

П р и и е р 12. 4 — (й-(3-диэтиламинопропил)-карбамоил)-6,8-диметил-7-этоксикарбонил-1-фталазон (Ry=CONHCH2CH2CH N (С2Н ), R6 R8-СН

R 7 СаН )

Продукт имеет т. пл. 141-143 С (кристаллизованный из этилацетатпетролейного эфира), получают его с использованием в качестве исходного материала несимметричного N,N-диэтил-триметилендиамина.

Масс-спектр (M/3): 402, 373, 357 и 330.

Пример 13. 4- (2-Оксиэтил)-карбамоил-6,8-диметил-7-этокси-карбонил-1-фталазон (R =CONHCH СН OH.

2 2

Кб = НВ- СН, R g - С Н .

Продукт имеет т. пл. (кристаллизованный из метанола), получают его с использованием в качестве исходного материала 2-аминоэтанола.

Масс-спектр (M/Ý): 333, 318, 302 и 289.

Формула изобретения

Способ получения производных фталазона формулы I 1

860700

Ву

R300 а< о

Составитель Г. Жукова

Техред T,Ìàòo÷êà Корректор С. Шекмар

Редактор М. Митровка

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретеиий и открытий

11 035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 7595/32

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

81 к3 и R 4 каждый представляет собой алкил, причем каждый алкил представляет собой C 4-С6-алкил, или их солей, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение формулы II где й2, R > и R4 имеют значения, укаэанные вьме;

R водород или алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

НН -Н где R - водород (-Н) амино(-NHZ), 6 диалкиламиноалкил ((алкил) N H (ал-, кил) ), алкиламино t-МН-(алкил)), диалкиламино 3!I (алкил) ), оксиалкил

1(алкил) -OH), карбамоиламино-{NHC0NH>), окси-{OH), при температуре 0-150 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

18.03.76 при R - алкилгидразинометил, оксиминометил, диалкилгидрозонометил, карбамоилгидразонометил или гидоазонометил.

22.03.76 при R< — карбамоил, диалкиламиноалкилкарбамоил, оксиалкилкарбамоил, гидраэинокарбонил или алкилгидраэинокарбонил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Бельгии Р 787139, кл. С 07 d, 03. 08. 72.