Способ получения производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

 

О П И C А Н И Е (и)862826

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Сецивлистических

Республик

И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

Э (51) М. Кл, С 07 О 401/04Ф

A 6.1 К 31/495 (22) ЗаявлЕно 18.06.79 (21) 2624349/2777649/

/23-04 (23) Приоритет 02.06.78 (32} 03.06.77 (31) 23582/77

3Ъеударетюкый кеиятат

СССР вo яаяаи взааретеяий в етхриткй (33) Великобритания

Опубликовано 07.09.81, Бюллетень № 33

Дата опубликования описания 07.09.81 (Я) УДК 547.852. .7.07 (0888) Данкевич, Иностранцы

Саймон Фрейзер Кэмпбелл, Джон Кристофер

Энтони Гарт Эванс и Аллан Лесли Хэм (Великобритания) Иностранная фирма

"Пфайэер Корпорейшн" (США) (72) Авторы изобретения

I г

1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФТАЛАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЬ1МИ

КИСЛОТАМИ

Щъо

lO.ИНВ1

Изобретение относится к способу получения новых производных фталазина общей формулы сН30 - у

Y где Y — группа оощей формулы NR COR нли ЙЯ СОМНЯ где R — низший алкил, низшая алкокси- или бензилоксигрупна, R — низший алкил Язв низший алкил, циридил или низший «лкил, замещенный фенилом, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известно взаимодействие пнперидина с ацилирующими агентами (1) .

Пель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных фталазина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Это достигается способом получения производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, заключающимся в том, что проводят реакцию взаимодействия производного фталазнна общей формулы . eHv40

36 где и имеет вышеуказанные значения, с нзоцианатом общей формулы R3NCO, где R3 имеет вышеуказанные значения, или с галоидангндридом муравьиной кислоты общей формулы

QCOR, где 0 — атом хлора илн брома, R

20 низшая алкокснгруппа илн низшая алкокснгруппа, замешенная фенилом, илн с ангидридом формулы (R СО ),О, где R — низший алкнл, и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли с фармацевтнчески приемлемой

25 кислотой.

862826 4

Соли, содержащие приемлемые с фармацевтической точки зрения анионь1, могут быть такими, как гидрохлорид, гидробромиц, гидроиодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый сульфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цнтрат, глюконат,, сахарат или и-толуолсульфонат.

Пример 1. 6,7-Диметокси-1-(4-(3 -бенэио-.1 -метилуреидо) -пиперадино! фталаэин гидрохлорид.

6,7-Днметокси-1- (4- (N- метиламино) -пиперидино) фталазин (полученный из 1,5 r оксалата) в сухом хлороформе (30 мл) нагревают с беиэилизоцнанатом (1,5 г) к полученную смесь кипятят в течение 16 ч. Далее хлороформ отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в этилацетате (5 мл), затем подвергают обработке иа стеклянной колонке, заполненной материалом "F I or i si I" (100 г) (фирменная марка) . Эл:".ированке осуществляют при помощи хлороформа (1000 мл) и собирают фракции объемом в 100 мл, Соответствующие фракции идентифицирукт при помощи тонкослойной хроматографии, соединяют и выпаривают. Полученный неочищенный продукт растворяют в этаноле (5 мл) и осаждают в форме пщрохлорида при помощи барботировакия хлористого водорода в растворе. Перекристаллизация из смеси метанола и простого эфира (1:5) дает

6,7-диметокск-1- (4- (3 -6eH3HJI-1 -метилуреидо)-пипериднно! фталазин-гидроХлорид (0,35 г), о т. пл. 221 С. Строение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра, Пример 2. 6,7-Диметокси;1- (4-(3 -(3-! пирндил)-1-метклуреидо) -maepywo j фталазин, т. ил. 75 — 77 С, получают в соответствии с примером 1, исходя из 6,7-диметокси-l- (4-N-метиламико-пнперкдико) фтапазина и 3-изоцианатпирмдина.

Найдено, %: С 53,2; Н 5,2 И 16,7.

С„Н„И,О,- 3/4 СНС1, Вычислено, %: С 53,4; Н 5,3; N 16,4, Пример 3. 6,7-Диметокси-1- (4-N-метилацетамидо) -пкперидкно) фталазин.

Уксусный ангидрид (0,4 г) по каплям добавляют в перемешиваемый и охлаждаемый раст. вор 6,7-диметокси-1- (4- (И-метиламино) -пиперидин! фталазика (1,0 r) и триэтиламина (0,8 мл) в сухом хлороформе (20 мл), Далее раствор перемешивают при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, концентрат растворяют в ваде (50 мл), затем экстрагируют хло. роформом- (2 х 50 мл). Органические экстракты соединяют и промывают разбавленным гидратом окиси натрия (50 мл), а затем сушат над сульфатом магния в вакууме до сухого состояния. В результате образуется коричневая маслянистая жидкость, которую растирают с петролейкым эфиром (70 мл) (кои. 30 — 40 ) 40

43

Далее эфир отгоняют для получения оксалата, остаток растворяют в теплом этилацетате,фильтруют и фильтрат сушат в вакууме. Осадок .растворяют в малом. количестве этилацетата.

Раствор нодкисляют до рН 4 при помощи раствора щавелевой кислоты в этилацетате, при этом выпадает осадок, который извлекается фильтрованием. Осадок перекристаллизовывают иэ изопропилового спирта, в результате чего образуется 6,7-диметокси-1- (4- (й-метилацетамидо)- пиперидино) фталазнн моно-оксалат четвертичиый гидрат (1,0 r), т.пл. 211 †2 С.

Найдено, %: С 54,8; Н 6,1; И 12,9

С18На4й403 С Н104 1/4 Н О, Вычислено, %: С 54,7: Н 6,1; N 12,8.

П р. и и е р 4. 6,7-Днметокси-1- (4-.(N-метил-норм;буткрамидо) -пиперидино) фталазингндрохлорид гемигидрат. получают в соответствии с предыдущим примером, при этом используют норм;масляный ангидрид вместо уксусного ангидрида, т. пл. 110- 111 С.

Найдено, %: С 57,3; H 7,0; И 13,7.

С <>Н а И40з HCl "1/2 Н О.

Вычислено, %: С 57,5; Н 7,0; и 134. и р к м е р 5. 6,7-Диметоксн-l- (4-(И-этоксикарбоннл- й- метнламнно) -пиперидкно) фталазин-ок салат.

Этнлхлорформнат (0,36 г) медленко добавляют в перемешнваемый раствор 5,7-дкметокси-1- (4- (И-меткламино)-пиперидино) фталазина (1,0 г) и триэткламкна(0,9 мл) в сухом хлороформе (20 мл) прн 5 С, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. При помощи токкослойной хроматографии было установлено, что реакция не закончилась, поэтому в реакционную смесь добавляют тркэткламкк (045 мл) и этклхлорформиат (200 мг) лри комнатной температуре и перемешивание продолжают еще в течение

72 ч. Далее реакционная смесь промывается

2 к. раствором соляной кислоты (15 мл), фазу хлороформа промывают 2 к. раствором гидрата окиси натрия (20 мл), сушат (сульфат магния) к концентрируют в вакууме.

Полученную s результате желтую маслянистую жидкость растворяют в микимальньм объеме простого эфира, фильтруют, концентрируют в вакууме. Далее остаток растворяют в минимальном обьеме зтклацетата н подкнсляют до рН 4 при помощи раствора щавелевой кислоты в этнлацетате, Бледно-желтый оксалат собирают и перекрнсталлиэовывают нз этанола, затем из ацетонитркла, в результате чего образуется 6,7-дкметокси- 1- (4- (И-этоксикарбонил- И-меткламико) - пкперк1п ко) фталаэик-моноаксалат (540 мг), т. пл. 206 — 209 С.

Найдено, %: С 54,5; Н 6,5; и !2,5.

Cis НР4 И40 СР Н И404

Вычислено, %: С 543; Н 6 1; и 12,!.

5 8628

Пример 6. 6,7-Диметокси-1- 14-(N-бенэилоксикарбонил- N- метнламино) -пиперидино) фталаэии-гидрохлорид гемигидрат, т. нл. 235 С, получают в соответствии с предыдущим примером, при этом используется бензилхлорформиат, 6,7-диметокси-1- (4- (й-метиламино)-пнпередино) фталаэин с последующей обработкой гидрохлоривом эфира.

Найдено, %: С 59,5; H 6.2; и 11,2.

С24Нза1ЧфОа НС! 1/2 НгО.

Вычислено, %: С 59,8; H 6,3; и 11,6.

Предложенные соединения могут быть использованы в качестве стимулятора сердечной деятельности животных л человека. зкк где Я имеет вышеуказанные значения, с нзо. цианатом обшей формулы RзйСО, гце R имеет вышеуказанные значения, или с галоидантнд., ридом муравьиной кислоты общей формулы

ОСОВ4, 20 где 0 — атом хлора или брома, Rî — низшая апкокснгруппа или низшая алкоксигруппа, замешенная фенилом, нли с ангидридом формулы (й СО )зО, где R — низший алкил, и целевой продукт вьщеляют в свободном вн25 де или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Формула изобретения

Способ получения производных фталазина

Y где Y — группа обшей формулы МЯ СОВ

3 или NR CONHR3 где Вз — низший алкил, низшая алкоксиили бензилоксигруппа, R — низший алкил

Составитель Ж. Сергеева

Техрад М. Копттура Корректор Г.Назарова

Редактор Т. Колодцева

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьимй

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6647/56

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4 формулы фд Е _#_

1 ек,е26 6

Вз — низший алкил, пиридил или низший алкил, замещенный фенилом, илн нх солей с фармацевтнчески приемлемыми кислотами, о тл и ч а ю шийся тем, что проводят реакцию взаимодействия производного фталазина обшей формулы ц р

"3 Ю! е,е

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе!. Гетероцнклические соединения. Под ред.

P.ÝëüNåðôèëäâ,M., 1953, т. 1, с. 515.

Способ получения производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами Способ получения производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами Способ получения производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным пирролопиридазина или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим высокой активностью, ингибирующей секрецию желудочного сока; активностью, защищающей слизистую оболочку желудка; и высокой антибактериальной активностью против Helicobacter pylori; а также к противоязвенному средству, содержащему указанные производные или их соли в качестве активного ингредиента
Наверх