Способ получения прозводных фенотиазина или их кислотно- аддитивных солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ()867309

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) До олмительиьнт и латеиту(22) Заявлено 3004ВО (21) 2914446/23-04 (23) Приорите - (32) 02.05.79 (31) Р 2917650. 9 (33} ФРГ

Опубликовано 23.0981.бюллетень 1йк 35

Дата опубликования оюкаиия 230981 (51)М. Кл.з

С 07 9 417/12//

А 61 К 31/54

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547а869е .2.07 (088еe).

Иностранцы

Иохим Ганте, Ханс-Экарт Радунц, Дитер Орт, Эрнст 63орвер и Ханс-Иохен Шлил (фРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма иМерк Патент ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ

СОЛЕИ

1 . гс„г,n„

CH СН, СН вЂ” И N .

\ т ю (йн) Изобретение относится к способам получения новых производных фенотиази- .

О", где Я - атом водорода или галогена, метил, трифторметил,нитрил, метоксил или ацетил

У - сера, сулъфинил или сульфонил;

Z — 1-имидазолил 2-@mesa-1-имиУ I5 дазолкл, 1-пиразолил или

1-бенэимидазолил)

n — целое число от 1 до 3, или их кислотно-аддитивных солей, которые понижают кровяное давленйе, 1 обладают мочегонным действием к могут найти применение в медицине.

Известен 2-хлор-10- 3-(1-метил-пиперазинил-4 ) -пропил фенотиаэин дималеат формулы который обладает седативным и противорвотньм действием Ы .

Цель изобретения — получение новых производных фенотиазина, расширяющих . арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается пред» лагаеваев способом получения соединении общей формулы Т, основанном на известной реакции к-алкилирования или й-ацилировання f2), который заключается в том, что соединение общей формуВ, где и - группа -СО- (СН,)„-Х,в которой

Х вЂ” атом галогена, гидроксил или этерифицированный гидроксил, У, R и о имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей ф ормулы

867309

30 где R — атом водорода, à Z имеет указанные значения, или соединение общей формулы II, где R> — атом водорода, а У, R и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ill где

Rg - группа HOOC-(CH ),1-, Z и и имеют укаэанные значения, йли с его функциональным производным, и в случае необходимости соединение общей формулы Т, где У вЂ” атом серы, окисляют до сульфинила или сульфонила, или соединение общей формулы Т, где У группа 50, окисляют до сульфонила и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 15

Соединения общей формулы Т и их кислотно-адцитивные соли хорошо переносятся организмом и в то же время обладают ценными фармакологическими свойствами. Так, например, они эП оказывают действие на систему кровообращения, в частности, понижают кровяное давление и, кроме того, оказывают мочегонное действие °

Так, например, укаэанные соединения снижают, кровяное давление находящейся в бодрствующем состоянии беспородистой собаки, измеренное по пульсации сонной артерии, в случае неврогенных животных, больных гипертонией. Продолжительность опытов составляла 10 дней. Препараты вводили орально, дозами менее 2,0 мг/кг. Сте,пень снижения давления зависит от величины дозы.

Опыты на крысах, спонтанно заболев- 5 ших гипертонией (штамм SHR/N 1Н-МО/ л НВ-EMO), как и у крыс, у которых гипертония была вызвайа с помощью соли дезоксикортикостеронацетата, показали, что давление крови, измеренное 4О на хвосте у животных, находящихся в бодрствующем состоянии, после четырехдневного курса лечения препаратами указанных соединений, вводимых орально раэ в день, также снижается до более низкого уровня.

Определение реакции кровяного давления, проводимое в качестве функционального теста на крысах с нормальным давлением, которым после предварительного 4-дневного курса орального введения испытуемого соединения вводили внутривенно норадреналин и которые перед тестом подвергались демодулированию, показало пониженную реактивность сосудистой системы.

Соединения формулы I и их кислотно-аддитивные соли могут использоваться в качестве лекарственных препаратов в медицине и ветеринарии, а также в качестве полупродуктов при g0 получении других лекарственных актив-, ных веществ.

Пример 1. Перемешивают смесь

68 г (0,2 моль) 2-хлор-10- (3-хлорпропионил) -фенотиазин-5-оксида, полу- 65 ченного путем 12-часового кипячения

2-хлорфенотиазина с 3-хлорпропионилхлоридом в бензоле и окисления образующегося в результате 2-хлор-10†(3-хлорпропионил) -фенотиаэина (Т р„ 110-112 С) перекисью водорода,и

68 r (1 моль) имидазола в течение

30 мин при 110-115 С. После обычной обработки получают 2-хлор-10- (3-(1-имидазолил) -пропионил)фенотиазин-5-оксид с T„„ 148-149 С. Т гидрохлорида 222-223 С. пл

Пример 2.Также,какив примере 1, используя в качестве исходных соединений 2-хлор-10-(3-п-толуол-сульфонилоксипропионил)-фенотиазин и 2-метилимидаэол,получают 2-хлор-10-(3-(2-метил-1-имидазолил) -пропионил) фенотиазингидрохлорид. T „258259îÑ.

Пример ы 3-20. Так же, как и в примере 1, используя в качестве исходных соединений соответствующие производные 10-(хлорацил) — или 10-(бромацил) -фенотиаэина и соответствующие основания формулы III, получают

3. 10- (3-(1-Имидазолил)-пропионил1фенотиазин, T z< 150-152 С.

4. 2-Фтор-10- 3- (1-имидазолил) -пропионил -фенотиазингидрохлорид, Трл 244-246 С °

5. 3-Фтор-10-(3- (1-имидаэолил) -пропионил) -фенотиазингидрохлорид, Тпл245-247 С.

6. 2-Хлор-10-(1-имидаэолилацетил)фенотиаэин, T nn 215-217 С.

7. 2-Хлор-10- (3-(1-имидазолил)—

-пропионил) -фенотиазин, Т 195о пл о

196 С. Трл гидрохлорида 238-239 С (с разложением).

8. 2-Хлор-10- (3- (1-пиразолил)—

-пропионил-фенотиазингидрохлорид, Т „, 157 C.

9. 2-Хлор-10- (3-(1-бензимидаэолил)-пропионил1 -фенотиаэингидрохлорид, Трл 232-233 С.

10. 2-Хлор-10-4- (1-имидаэолил)-бутирилфенотиазин, Т л 102-104оС.

11. 3-Хлор-10- (3-(1-имидаэолил)-пропионил) -фенотиазингидрохлорид, T < 232-234 С (c разложением) .

12. 2-Бром-10- ГЗ-(1-имидаэолил)—

-пропионил -фенотиаэингидрохлорид, Тп 228 230оC.

13. 2-Метил-10- (3-(1-имидаэолил)-пропионил) -фенотиазингидрохлорйд, Трл 230 С (c разложением) .

14. 3-Метил-10- (3- (1-имидаэолил)—

-пропионил1 -фенртиаэингидрохлорид, Трл 228-231 С (с разложением).

15, 2-Трифторметил-10-(1-имидаэолилацетил)фенотиазингидрохлорид, Тпл 178 180оС

16. 2-Трифторметил-10- (3- (1-имидазолил)-пропионил) -фенотиазин, Трл 126 128оС.

867309 6

1 .2-Циан-10- j3-(1-имидазолил)-про- 36. Фумарат 2-ацатил-10- (3-(1-имиT 260-26 Зо С.

-пионил) -фенотиазингидрохлорид, даэолил)-пропионил) -ф -5енотиаэин- -окал сид, T„„159-162 С (с разложением) °

18. 2-Метокси 10- ГЗ-(1-имидаэолил)- Пример 37. Перемешивают смесь

-пропионил1-феятиазингидрохлорид, 19,9 г фенотиазина, 14 г 3-(1-имида203-205оС. йл 03 205оС. золил)пропионовой кислоты, 20,6 г

9. 3-Метокси-10- 3-(1-имидаэолил)- дициклогексилкарбодиимида и 200

-пропионил1 -фенотиазин, Т„„ 148-150 С. этилацетата в течение 30 0 C о ида и мл

20 — — -1 течение мин при С, 2-Ацетил-10- (3-(1-имидазолил)- а затем в течение еще 3 ч при 20 С.

-пропионил1-фенотиазин, Тдл 106-108оС ° После обычной обраб чно о ра отки получают р и м е р . К смеси 35,6 г <0 10- (3-(1-имидазолил)-пропионил) -фенохлор 10 р-(1-имидаэолил)-пропио- тиазин с Т„„ 150-152 С. нил1 -фенотиазина, 8,2 г силика еля, Пример 38. Перемешивают

8,2 мл воды и 850 мл СНлС1л добавля- смесь 25 г 2-хлор-фенотиаэин-5-оксио ют по каплям при 10 С в течение 1 ч да, 14 г 3-(1-имидазолил)-пропионораствор SO. aoA кислоты 20 6 г дициклогексил15

Перемешивают смесь в течение еще карбодиимида и 250 мл тетрагидрофу2 ч при 10, добавляют к ней по кап- рана в течение 1 ч при ОоС, а затем о лям 100 мл воды и подщелачигают ее,в течение еще 2 ч при 30 С. После

NaHC0g. После обычной обработки полу- обычной обРаботки полУчают 2-хлорчают 2-хлор-10-3-(1-имидазолил)- -10- f3-(1-имидаэолил)-пропионил1-фено-пропионилфенотиазин-5-оксид, 20 тиаэин-5-оксид с Т,л 148-149 С.

Т пл 148 149оC. Пример 39. Перемешивают

Пример,22-36. Аналогично смесь 1 r 2-хлор-10- j3-(1-имидаэолил)примеру 21 получают путем окисления -пропионил)-фенотиаэин,8 мл ЗОВ-ной:. соответствующих производных фенотиаэи- Н О и 40 мл УксУсной кислоты в те" на. 25 чение 3 ч при 45 С. После дальней22. 10 f-3-(1-имидаэолил)-пропио- шей обычной обРаботки полУчают 2-хлорнил) -фенотиазил-5-оксид, Т „л 152-153 С, -10- ГЗ-(1-имидазолил)-пропионил) -фе2 3 фумарат 2-ф тор- 1 0- (3- (1-имида- нотиаэин-5, 5-диоксид с Т вл 1 34- 1 35 С золил)-пропионил -фенотиазин-5-оксид, (c разложением) TfI гидРохлорида

Т n„95-97 С ° 30 200«201 С °

24. 3-Фтор-10- (3- (1-имидазолил)— П р и и е р ы 40-41. Аналогично

-пропионил1 -фенотиазин-5-оксид-гидро- примеру 39 путем окисления соответхлорид, Т„л 231-233 С. ств ющих производных фенотиазина по25. 2-Хлор-10-(1-имидаэолил)-аце- лучают тил) -фенотиазин-5-оксид,ТПл 162-163 С.35 40.2-Циан-1О-Ь-(1-имидазолил)про26. 2-Хлор-10- (3-(2-метил-1-имида- пионил -фенотиазин-5,5-диоксид, золил)-пропионил) -фенотиазин-5-оксид- с T„ 139"142 С (c разложением). л с

-гидрохлорид, Т пл 222-22 3оС. Т q> гидрохлорида 220 С (при тем27. 2-Хлор-10- (3-(1-пиразолил)- пературе 215 С начинается спекание).

-пропионил -фенотиазин-5- оксид, 41. 3-Иетокси-10- 3 - (1-имидаэолил)Тпл 156 157оC. 40 -пропионил1 -фенотиаэин-5-диоксид-гид28. 2-Хлор-10- 5- (1-бензимидаэо- рохлорид. Т„„125оС (с разложением) . лил)-пропионил1 -фенотиазин-5-оксид, П р и и е р 42. Перемешивают в теТо, 196-197 С. чение 3 ч при 45оС смесь 1 г 2-хлор29 ° 3-Хлор-10- (3-(1-имидазолил)- -10- (3-(1-имидаэолил)-пропионил) -фе-пропионил)-фенотиазин-5-оксидгидро- 45 нотиазин"5"оксида, 4 мл 30%-ной Н О хлорид, T I,< 212-215оC (с разложени- и 40 мя уксусной кислоты. После ооычем). ной последующей обработки получают

30. 2-Метил-10- (3-(1-имидазолил)- 2-хлор-10- (3-(1-имидаэолил)-пропио-пропионил1 -фенотиазин-5-оксид-гидро- нил -фенотиазнн-5,5-диоксид, Т „ 134хлорид, Т пл 210-212оС 135 С (с. Разложением) . Т„„ гидрохло31. 3-Метил-10- (3-(1-имидаэолил)- рида 200-201 С.

-пропионил) -фенотназин-5-оксид гидро- Фармацевтические препараты, содерхлорид, Т л 224-226оС (c разложением), жащие соединения формулы Т, могут

32, 2-Трифторметил-10- t3-(1-имнда- применяться в виде таблеток, драже или золил)-пропионил) -фенотиазин-5-оксид- капсул. фумарат, Т, 140 С (с разложением). о 55

Для получения таблеток смесь 1 кг

33. 2-Цйан-10- (3-(1-имидаэолил)— 2-хлор-10-(3-(1-имидазолил)-прспионил)-пропионил) -фенотиаэин-5-оксид, -фенотиазин-5,5-диоксида, 4 кг лантоT „ 127-129оС. Т гидрохлорида 208- эы, 1,2 нг кукурузного крахмала, 210оС (с разложением). пл

0,2 кг талька н 0,1 кг стеарата маг.34. 2-Метокси-10- З-(1-ыиидазолил)-60 ния прессуют в таблетки обычным спо-пропионил) -фенотиазин-5-оксндфума- собом с содержанием в каждой таблетРат Тпл 90-94 С. ке 10 мг активного вещества.

35. Фумарат 3-метокси-10- (3-(1-ими- Для приготовления драже аналогичдаэолил)-пропионил -фенотиазин-5-ок- но прессуют таблетки, которые затем сид, Т» 89„92о С .. 65 покрывают обычным способом оболочкой, 867309 содержащей сахароэу, пшеничный крахмал, тальк, трагент и краситель.

Для получения капсул 5 кг 2-хлор-10- f3-(1-имидазолил)-пропионил -фенотиазнн-5,5-диоксида заполняют обычньве способом в капсулы из твердого желатина таким образом, чтобы содержание активного вещества в каждой капсуле составляло 20 мг.

Аналогичны@ образом могут быть получены таблетки, капсулы и драже, содержание одно или несколько иэ других перечисленных активных веществ формулы I и/или их физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. формула изобретения % : Способ получения производных фенотиазина общей формулы I

Di" О—

1 где R - атом водорода или галогена, метил, трифторметил,нитрил, метоксил или ацетилен

У - сер@, сульфинил или сульфонил;

Z - 1-имидазолил, 2-метил-1-имидаэолил, 1-пиразолил или

1-бензимидаэолил;

n — - целое число от 1 до 3, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что

Составитель С.Кедик

Техред М.Голонка Корректор М.Коста редактор H. егорова Заказ 8118/85

Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 соединение общей формулы П

О „Я-" где Rq - гРуппа-СО-(СН )„-к, в которой Х вЂ” атом галогена, гидроксил или этерифицированный гидроксил, а У,R и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением об5 щей формулы ЕЕЕ

10 где и - атом водорода, à Z имеет укаэанные значения, или соединение общей формулы ТЕ, где Rq — атом водорода, а У, R и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию \ с соединением общей формулы TIT, 5 где Rg - группа НООС- (СН -, Z и и ,имеют указанные значения, или с его функциональньви производным, и в случае необходимости соединение общей формулы I,ãäå У - сера, окисляют до

20 сульфинила или сульфонила, или соединение общей формулы I, где У вЂ” сульфинил, окисляют до сульфонила и це- левой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной

Q5 соли, Источники информаций принятые во внимание при- экспертизе

ЗО

° . lt

1. Машковский М.Д. М., Медицина, 1978, т. 1, с. 50.

2. Бюлер К., Пирсон Д. "Органические синтезы", ч. 2, М., "Мир"," 1973, с. 159.