Способ получения n-/1-(4-амино-2-хиназолинил)-3-или -4- пиперидил/-лактамов или их солей с кислотами
Оп ИСАЙ И Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Аонолнительный к патенту
Союз Советских
Социалистических
Республик (ii) 8? 3882 (И) М. Кл, (22) ЗаявлЕио 190979 (21) 2817257/23-04 (23} Приоритет — (32) 20. 09. 78
С 07 0 401/04//
А 61 К 31/505
Гввудврвтввнай квмитвт
СССР вв делам взвбрвтвввв в вткрмтив (331 США (31) 944057
Опубликовано 15.1081. Бюллетень № 38 (53) УД1(547. .856.08(088.8) .Дата опубликования описания 18.1081 (71) Заявитель
"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) > l ! (54) спосоБ получения и-(1-(4-Амино-г-хинАзолинил)-З.-ИЛИ-4-IIHIIEPHgHJI|JIAKTAMOB ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
С КИСЛОТАМИ
Н вЂ” А г
Изобретение относится к способу получения новых М- 1-:(4-амино-2 Нг ан гп где Ph означает остаток 1,2-фенилен, который может быть замещен максимум тремя заместителями, выбранными из. Ip низших алкокси или низшей алкилендиоксигрупп; каждый нз символов и или и представляет. собой целое чис-. ло от 1 до 3, причем в+и = 4, Х - означает два,атома водорода или оксо- )4 группу! А обозначает низший алкилен, циклогексилен, циклогексил .(низший) алкилен или спироциклоалкан (низший) алкилен, HPh — (низший} алкилен кли
1,2-фенилен, ЯО или их солей с кислотами, которые могут найти применение в химикофармацевтической промышленности.
Известно взаимодействие галогензамещенных хиназолина с аминами или с 24
-хиназолинил)3-или-4-пиперидил)-лактамов общей формулы азотсодержащими гетероциклическими соединениями (Ig.
Цель изобретения — разработка на
0 основе известного метода способа получения новых й- (1-(4-амино-2-хиназолинил)-3-илн-4-пиперидил1лактамов выше приведенной формулы или их солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами.
Указанная цель достигается тем, что соединение общей формулы Il
87 где значения Ph приведены выше, а
У вЂ” атом галогена подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 mHÅù (! 0 где значения m, n, х и А приведены вьш!е, à M — атом водорода или атом щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.
Указанное взаимодействие проводят при температуре, например 100-200о, если необходимо в присутствии веществ, связывающих выделяющуюся кислоту. Такими веществами могут быть, например, карбонаты или гидрокарбонаты щелочнь!х металлов или третичные амины, например, три (низший) алкиламины, пиридины или (низший) алкилпиридинБ!
Целевые продукты выделяют в виде свободных оснований или солей с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная или бромистоводородная кислота, или серная, фосфорная, азотная или перхлорная кислота, или такие органические кислоты, как алифатические или ароматические карбоновые и сульфокислоты, например, муравьиная, уксусная, пропиновая, янтарная, гликолевая, молочная,яблочная, винная, лимонная, малеиновая, оксималеиновая, пировиногпадная, фенилуксусная, бензойная, 4-амияобенэойная, антраниловая, 4-оксибензойная, памоевая, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтаносульфоновая, этиленсульфоновая, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфоновая или циклогенксилсульфаминовая кислота или аскорбиновая кислота.
Эти или другие соли, например, пикраты, могут применяться также в очистке свободных оснований. Основания переводятся в их соли, соли отде" ляются и основания выделяются из солей.
Исходные вещества формул lll u IV известны или могут быть получены по известным методам.
Пример 1. Монометилсульфонат
1- (1-(4-амико-6,7-диметокси-2-хина3882
4 золинил) -4-пиперидил пирролидин-2,5диона.
Смесь 8,66 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолнна, 6,6 г I †(4-пиперидил)-пирролидин-2,5-диана, 9,4 г диизопропилэтиламина и IOO мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота при 150 8 ч. Реакционная смесь о упаривается, остаток разбавляется водным раствором карбоната натрия и экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывается, сушится, упаривается и остаток перекристаллизовывается из этанола. Кристаллы растворяются в смеси,этанола с ацетоном и раствор нейтрализуется метансульфоновой кислотой. Полученный осадок отфильтровывается, сушится и пе15 рекристаллизовывается из водного этанола. Получают монометилсульфонат
1-(1-(4-амино-6,7-диметокси-2-киназолинил)-4-пиперидил)-пирролидин-2,5-диона, который плавится при 331 с разложением.
Исходное вещество получают следующим образом.
Смесь 20 г ангидрида янтарной кислоты 19 r 4-аминопириднна и 450 мл ксилола размешивается 24 ч. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, твердый материал отделяется и три раза экстрагируется 200 мл метиленхлорида с возвратом флегмы.
Объединенные экстракты упариваются и остаток перекристаллизовывается из
35 этанола. Получают 1 — (4-пиридил) -пирролидин-2, 5-дион.
Гидрируют 11,36 г названного соединения при 60 в минимальном колио честве уксусной кислоты над 8 г
10 -ного палладиевого катализатора на угле при 2,7 атм. Реакционная смесь фильтруется и упаривается. Остаток водным раствором карбоната натрия доводится до щелочной реакции, экстрагируется хлороформом и экстракт упаривается. Получают 1-(4-пиперидил)пирролидин-2,5-дион., который плавится при 133-134
Пример 2. Монометилсульфонат 1- )I-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил -пиперидин-2,6-диона.
Смесь 6,7 r 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолийа, 5,5 г 1-(4-пиперидил)-пиперидин-2,6-диона, 7,2 г диизопропилэтиламина.и 75 r диметило формамида размешивается 8 ч при 150 в атмосфере азота. Реакционная смесь
10 -ного палладиевого катализатора на угле при 3,1 атм. Реакционная смесь фильтруется, упаривается, остаток при охлаждении принимается в
6 и. водный раствор едкого натрия, и смесь экстрагируется метиленхлоридом. Экстракт упаривается, и остаток . перекристаллизовывается из смеси бензола и гексана. Получают 4,4-диметил-1-(4-пнперидил) — l-пиперидин-2,60
-дион, который плавится при 162-163
Пример 4. Гидрохлорид 3- (1— (4-амино-6, 7-диметокси-2-хинозолинил)-4-пиперидил)-8-азаспиро (4,5)декан-7,9-диена.
Смесь 70 r 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина, 73,2 r 8(4-пиперидил)-8-азаспиро. 4,5 декан-7,9-диона, 62,1 г безводного карбоната
50 натрия и 800 мл диметилформамида pasмешивается в атмосфере азота при
135О 8 ч. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры, отфильтровывают и упаривают фильтрат.
Остаток при размешивании и охлаждении выливается в 300 мл воды, смесь разбавляется 1400 мл воды и фильтру87388 охлаждается до комнатной температуры, фильтруется и фильтрат упаривает"я, т.пл. 263-265 С, остаток обрабатывается этанолом, снова фильтруется и оба осадка объединяются. Этот твер. дый материал принимается в водный раствор карбоната натрия, смесь экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты, экстракт промывается водой, сушится и упаривается. Остаток прини- 10 мается в водный этанол, раствор подкисляется метансульфоновой кислотой, полученный осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают монометилсульфонат.
1- (1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил) -пиперидин-2,6диона, который плавится при 333-334 о
Исходное вещество получают следующим путем. го
Смесь 34, 2 r ангидрида глутаровой кислоты 28,2 г 4-амино-пиридина и
650.мл ксилола кипятят при размешивании 6 ч с возвратом флегмы. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, осадок отфильтровывается и два раза экстрагируется
200 мл.хлороформа с возвратом флегмы. Объединенные экстракты упариваются и остаток два раза перекристаллизовывается из этилового эфира уксусной кислоты. Получают 1-(4-пиридил)-пиперидин-2,6-дион, который плавится при 153-155 .
Гидрируют 8,1 г названного соеди35 нения в 100 мл ледяной уксусной кислоты над 6 3 r lO -ного палладиевого
Э о катализатора на угле при 60 и 2,9 атм.
Реакционная смесь отфильтровывается, фильтрат упаривается и остаток обра40 батывается водным ваствором карбоната натрия. Смесь несколько раз экстрагируется метиленхлоридом и объединенные экстракты упариваются. Получают 1-(4-пиперидил)-пиперидин-2,6дион в виде сольватного материала с
45 низкой точкой плавления.
Пример 3. Моногидрохлорид
1- 1-(4-амино-6,7-диметокси -2-хиназолинил)-4-пиперидил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона.
Смесь 4,79 r 4-амино-2- îð-6,7-
-диметокси-хиназолина, 4,49 r 4,4-диметил-2-(4-пиперидил)-пиперидин-2,6 диона, 4,24 г безводного карбоната натрия и 75 мл димЕтилформамида 55 размешивается в атмосфере азота 6 ч при 150 . Реакционная смесь отфильт-ровывается, фильтрат упаривается, ос2 6 таток растворяется в этиловом эфире уксусной кислоты и раствор промывается водным раствором карбоната натрия и водой. Раствор сушится, упаривается, остаток тритурируется изопропанолом, фильтруется и отбрасывается твердый материал. Фильтрат подкисляется хлористым водородом до сильно кислой реакции, осадок отфильтровывается и обрабатывается 175 мл кипящего метанола. Получают моногидрохлорид 1-(1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил1-4,4-диметилпиперидин-2,6-диона, который плавится с разложением при 279-280
Исходное вещество получается следующим образом.
Смесь 19,3 г ангидрида 3,3-диметилглутаровой кислоты, 12,55 г 4-аминопиридина и 350 мл ксилола кипятят
60 ч с применением водоотделителя при размешивании с возвратом флегмы.
Горячий ксилольный раствор декантируется от сиропообразного остатка, охлаждается до комнатной температуры, фильтруется и остаток перекристаллизовывается из этанола. Получают 4,4-диметил-1 †(4-пиридил)-пиперидин-2,6дион, который плавится при 225-226 .
Растворяют 20 г названного соединения в 200 мл ледяной уксусной кислоты при 60о и гидрируют его над 15
87388 ется. Твердый материал тритурируется
1600 мл этилового эфира уксусной кислоты и 10 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органический слой отделяется, сушится., упаривается и остаток растворяется в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты.
Раствор подкисляется х.-:ористым водородом, осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из водного метанола. Получают гидрохлорид 8- jl (4-амино-6,7-.диметокси-2-хиназолинил)—
-4-пиперидил1 -8-азаспиро(4,5!декан
7,9-диона, который плавится при 277279
Суспендируют 5 г названного соединения в 100 мл воды и 10. мл 6 н. водного раствора едкого натрия и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывается водой, сушится, упаривается и остаток при нагревании растворяется в 50 мл ацетона. К раствору добавляется 0,94 г метансульфоновой кислоты, осадок отделяется и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают соответствующий монометилсульфонат, который плавится при
307 308о
Исходное вещество получается следующим образом. Смесь .100 r ангидрида 3,3-тетраметилен-глутаровой кислоты, 57 г 4-аминопиридина и 1500 мл ксилола размешивается и кипятится с применением водоотделителя трое суток с возвратом флегмы. Реакционная смесь немного охлаждается, ксилоль35 ный раствор декантируется от небольшого количества маслянистого материала и охлаждается на ледяной бане. Полученный осадок отделяется, раствор охлаждается до 5, фильтруется и ос- о 40 таток сушится. Получают 8-(4-пиридил)-8-азаспиро(4,51декан-7,8-дион, который плавится при 208-211
Раствор 58 г названного соединения в 580 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется над 45 г 103-ного палладиевого катализатора на угле при комнатной температуре и 3,1 атм. После поглощения теоретического количества водорода смесь фильтруется и упарива- 50 ется. Остаток доводится до щелочной реакции 6 н. водным раствором. едкого натрия и смесь экстрагируется хло-. роформом. Экстракт промывается насыщенным водным раствором хлористого 55 натрия, сушится, упаривается и остаток растворяется в 325 мл горячего толуола. Раствор фильтруется, разбав2 8 ляется 400 мл гексана, охлаждается и фильтруется. Получают 8-(4-пиперидил)-8-азаспироf4,51декан-7,9-дион, который плавится при 141-!42
П р и и е р 5. 8- Г1-(.4-амино-6,7,8-триметокси 2-хиназолинил)-4-пиперидил! -8-азаспиро (4,5 декан-7,9дион моногидрохлорид.
Смесь 5,39 г 4-амико-2-хлор-6,7,8"триметокси-хиназолина, 5,25 г 8-(4-пиперидил)-8-азаспиро 4,53декан-7,9-диона, 4,24 г безводного карбоната натрия и 75 мл диметилформамида размешивается 8 ч при 150 . Реакционо ная смесь после охлаждения до комнатной температуры фильтруется, фильтрат упаривается, остаток растворяется в этиловом эфире уксусной кислоты и раствор промывается водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Раствор сушится,упаривает я, остаток растворяется в 75 мл этилового эфира уксусной. кислоты и оставляется кристаллизоваться, т.пл. 224-225 С.
Кристаллы растворяются в 50 мл горячего изопропанола и раствор хлористым водородом доводится до рН 1. Полученный осадок. отфильтровывается.
Получают 8- (1-(4-амино-6,7-8-триметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил)-8-азаспиро (4,5)декан-7,9-дион моногидрохлорид, который плавится при
225-227
Пример 6 . Моногидрохлорид
3- (1-(4-амино-6,7-диметокси-2- хиназолинил) -4-пиперидил1-3-азасниро (5, 51 ундекан-2, 4-диона.
Смесь 2,39 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина, 2,64 г 3-(4- пиперидил)-3-азаспиро(5,5) ундекан-2,4-диона, 2,1 г безводного карбоната натрия и 25 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота 10 ч при 150 . Реакционная смесь фильтруется, фильтрат упаривается и остаток растворяется в метиленхлориде. Раствор промывается водным раствором карбоната натрия, сушится, фильтруется и упаривается. Остаток обрабатывается 50 мл изопропанола и полученный раствор подкисляется хлористым водородом. Получают 3- !! †(4-амико-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4"пиперидил -3-азаспиро (5,5.!ундекан-2,4-дион моногидрохлорид, который плавится при 290 с разложением.
Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 25 г ангидрида
),1-циклогексан-диуксусной кислоты .
87388
12,92 г 4-аминопиридина и 400 мл ксилола кипятится с применением водоотделителя 25 ч с возвратом флегмы.
Стоящий наверху горячий ксилольный раствор декантируется от маслянистого осадка (который отбрасывается), охлаждается, фильтруется и остаток пере кристаллизовывается из этанола. Получают 3-(4-пиридил -З-азаспиро(5,5) ундекан-2,4-дисн, который плавится при 213-215 .
Растворяют 13,8 r названного соединения в 150 мл ледяной уксусной кис- лоты и гидрируют его над 10 г 10Х-ного палладиевого катализатора íà угле при 50-60 и 1,7 атм. Смесь фильтруется и остаток обрабатывается согласно примеру 4. Получают 3-(4-пиперидил) -3-азаспиро (5, 5) ундекан-2,4дион, который после Перекристаллиза- 2О ции из смеси бензола с гексаном плавится при 148-149".
Пример 7. Монометилсульфонат
2-(1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-.4-пиперидил)-2-азаспиро (4,41 нонан-1,3 диона.
Смесь 5,72 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина, 5,65 г 2-(4-пиперидил)-2-. азаспиро (4,4)нонан-l,3диона, 6,16 г диизопропилэтиламина и 75 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота 8 ч при 150
Реакционная смесь упаривается, остаток распределяется между этиловым эфиром уксусной кислоты и водным раство35 ром карбоната натрия, органический раствор промывается водой и упаривается. Остаток обрабатывается этанолом и метансульфоновой кислотой до рН.
Полученный осадок отфильтровывается
40 и перекристаллизовывается вначале из метанола, а потом из водного этанола.
Получают 2- (1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил)-2-азаспиро (4,4)нонан-),3-дион монометилсульфонат, который плавится при 27845
Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 21,8 r ангидрида тетраметил-янтарной кислоты (изготовленного из соответствующей дикар50 боновой кислоты путем кипячения- с- ангидридом уксусной кислоты.с возвратом флегмы), 12,2 г 4-аминопиридина и
300 мл ксилола кипятится 9 ч с применением водоотделителя.с возвратом 55 флегмы. Горячий раствор фильтруется, охлаждается до 5О и остаток перекристаллизовывается ич этанола. Полу-
2 t0 чают 2-(4-пиридил)-2-азаспиро(4,47 нонан-1,3-дион, который плавится пе<
100-103
Гидрируют 16,76 г названного соединения над 12 г 10Х-ного палладиевого катализатора на угле в 180 г ледяной уксусной кислоты при 60 и
3,2 атм. Смесь фильтруется, упаривается, остаток доводится до щелочной реакции водным раствором карбоната натрия и несколько раз экстрагируется хлороформом. Экстракты сушатся и концентрируются. Получают 2-(4-пипе-. ридил)2-азаспиро(4,41нонан-.! З-дион, который плавится при 119-120
П р и .м е р 8. Монометилсульфонат
1- (1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил)-3-фенил-пирролидин-2,5 диона.
Смесь 4,8 r 4-амико-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина, 5,17 r 1-(4-пиперидил}-3-фенил-пирролидин-2,5-диона, 5, 2 r диизопропилэтиламина и 75 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота 8 ч при 150 .. Реакционная смесь упаривается, остаток рас" пределяется между этиловым эфиром уксусной кислоты и водным раствором карбоната натрия, органический слой отделяется, сушится и упаривается, т.пл. 218-224оС. Остаток растворяется в теплом этаноле и раствор доводится метансульфоновой кислотой до рН 1.
Полученный после охлаждения осадок отделяется и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают 1- (1»
-(4-амико-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил1-3-фенил-пирролидин-2,5-дион монометилсульфонат, который плавится с разложением при
239-244
Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 20,2 г ангидрида фенилянтарной кислоты, 10,7 г
4-аминопиридина и 300 мл ксилола ки" пятится 6 ч с применением водоотделителя с возвратом флегмы. Горячий раствор декантируется от резиноподобного осадка. После охлаждения получают осадок, который отфильтровывается и перекристаллизовывается из этанола. Получают 3-фенил-l- (4-пиридил) -пирролидин-2,5 дион, который плавится при 146-1,47 .
Гидрируют 20,6 г названного соединения в 200 мл ледяной уксусной кислоты над 14 r 10X-ного палладиевого катализатора на угле при 60 и 3 атм. о
Смесь отфильтровывается, упаривается
8738 и остаток растворяется в 75 мл воды.
Раствор доводится до щелочной реакции карбонатом натрия и несколько раз экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывается водным раствором карбоната натрия, сушится и упаривается. Остаток перекристаллизовывается из смеси толуола с гексаном. Получают 1-(4-пиперидил)-З-фенил-пирролидин-2,5-дион, который плавится при 119-124
П р и м, е р 9. Моногидрохлорид
2-t.l-(4-амино-6,7,8-триметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил -изоиндолин-1—
-она. !5
Смесь 5,39 г 4-амино-2-хлор-6,7,8-триметокси-хиназолина 4,32 г 2-(4-пиперидил)-изоиндолин-l-она, 4,24 г безводного карбоната натрия и 75 мл диметилформамида размешивается в атмосфере азота 16 ч при 125-130 . Реако ционная смесь фильтруется, фильтрат упаривается, остаток принимается в метиленхлорид и раствор промывается водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяется, сушится и упаривается. Остаток суспендируется в кипящем с возвратом флегмы изопропаноле и хлористым водородом доводится до рН 1. Полученный осадок отфильтровывается и обрабатывается теплым этанолом. Получают моногидрохлорид 2-(1-(4-амино-6,7,8-триметокси-2-хиназолинил) -4-пиперидил 1 -изоиндолин-l-она, который плавится с о 35 разложением при 234
Аналогичным путем получают взаимодействия 2,4 r 4-амино-2-хлор-6,7-циметокси-хиназолина, 2,2 г 2-(4-пиперидил)-изоиндолин-1-она и 2 г безводноs 40 го карбоната натрия в 20 мл диметилформамида 2-(1-(4-амико-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил) -изоиндолин-1-он моногидрохлорид, который о плавится с разложением при 288-289
Исходное вещество получается следующим образом.
Смесь 2-формил-бензойной кислоты, 85,2 r 4-аминопиридина и 2800 мл толуола размешивается и кипятится с применением водоотделителя и с возвратом
50 флегмы 2,5 a,ðàçìåøèâàíèå продолжается при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь фильтруется и остаток промывается толуолом.
Получают 1-(4-пиридамино)-3-оксо-фта- ss о лан, который плавится при 215-220
Аналогичным образом получается 1-(З-пиридиламино)-3-оксофталан,- ис82
12 ходя из З-аминопиридина, т.пл. 150155о
К суспензии 278 r плавящегося при
215-220 соединения в 4700 мл безводо ного этанола при размешивании при 18 порциями добавляется в течение !
05 мин 96 r боргидрида натрия. Размешивание продолжается в течение ночи при комнатной температуре, смесь фильтруется, фильтрат концентрируется до объема 1200 мл, охлаждается и полученный осадок отделяется. Получают
2-(4-пиридинаминометил) -бензойную кислоту, которая плавится при темпе- ратуре выше 250о.
Добавляют 180 г названного соединения к 1400 мл концентрированной серной кислоты в течение 40 мин при размешивании и дают температуре подняться примерно до 67 . Смесь размешивается I ч примерно при 95О, охлаждается до 25 и выливается медленно о на 400 г льда. Смесь нейтрализуется примерно 4500 мл водного аммиака, полученный осадок отфильтровывается и принимается в 2300 мл изопропанола и 600 мл хлороформа. Смесь кипятится
30 мин с возвратом флегмы, фильтруется в горячем виде, фильтрат охлаждается и полученный осадок отделяется.
Получают 2-.(4-пиридил)-изоиндолин-l-он.
Смесь 30 г названного соединения, 400 мл ледяной уксусной кислоты и
30 г 10Х-ного палладиевого на угле катализатора гидрируется примерно при
65о и 3 атм до поглощения теоретического количества водорода. Смесь охлаждается до комнатной температуры, фильтруется и упаривается. Остаток принимается в 6 н. водный раствор едкого натрия, смесь экстрагируется хлороформом, экстракт промывается насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушится и упаривается. Получают 2-(4-пиперидил)-изоиндолин-1-он, который плавится при 144-146
Пример 10. Монометилсульфонат 1-(1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолннил)-4-пиперидил1-4-циклогексилперидин-2-6-диона.
Смесь 4,4 г 4-циклогексил-1-(4-пиперидил)-пиперидин-2,6-диона, 3,41 r 4-амико-2-хлор-6,7-диметоксихиназолина и 100 мл изоамилового спирта кипятится при раэмешивании
20 ч с возвратом флегмы. Реакционную смесь выдерживают 18 ч при комнатной температуре, фильтруют, остаток про13
873882
1О
20 мывают изоамиловым спиртом и диэтиловым эфиром, сушат и растворяют в водном растворе карбоната натрия. Раствор экстрагируется метиленхлоридом, экстракт упаривается и 7 r остатка растворяются в 75 мл этанола. К раствору добавляется сначала 1,4 r метансульфоновой кислоты, затем 125 мл этанола, полученный осадок отфильтровывается и перскристаллизовывается из водного этанола. Получают 1-(1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил)-4-циклогексилпиперидин-2,6-дионмонометилсульфонат, который плавится при 277-279
Исходное вещество получается следующим образом.
Смесь 22,4 г ангидрида 3-(п-хлорфенил) -глутаровой кислоты 10,3 r
4-аминопиридина, 350 мл ксилола и
1,5 r метансульфоновой кислоты раэ- мешивается с применением водоотделителя четверо суток и кипятится с возвратом флегмы. После первых суток к реакционной смеси добавляется 0,5 r метансульфоновой кислоты и под конец горячий раствор декантируется от слегка резиноподобного материала. Полученные после охлаждения кристаллы отфильтровываются, тритурируются горячим этанолом, охлаждаются, снова фильтруются и сушатся. Получают 4-(п-хлорфенил)-1 †(4-пиридил)-пиперидин-2,6-дион, который плавится при
204-206
Смесь 11 г названного соединения, 35
505 r 10 -ного палладиевого катализатора на угле и 150 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется 10 ч при 120140 и 3 атм. Раствор после охлаждения отфильтровывается, упаривается и
40 остаток растворяется в минимальном количестве воды. Раствор доводится до щелочной реакции 2 н. водным раствором едкого натрия и экстрагируется метиленхлоридом. Экстракт промывается 45 водой и упаривается. Получают 4-циклогексил-I-(4-пиперидил)-пиперидин-2,6-дион, гидрохлорид которого.плавится при 284-285 с разложением.
Пример 11. Монометилсульфонат 1-(1-,(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил1-3-(п-метоксифенил)пирролидин-2,5-диона.
Смесь 4,57 г 4-амино-2-хлор-6,7диметокси-хиназолина, 5,95 г 3-(п- ss
-метоксифенил)-1-(4-пиперидил)-,пирролидин-2,5-диона и 125 мл изоамилового .спирта кипятится 24 ч с возвратом флегмы. Реакционная смесь выдерживается двое суток при комнатной температу» ре, фильтруется, остаток промывается изоамиловым спиртом и диэтиловым эфиром, сушится и растворяется в водном растворе карбоната натрия. Раствор экстрагируется метиленхлоридом и экстракт упаривается. Растворяют 8,1 r остатка в 185 мл этанола при нагревании и добавляют 1,5 r метансульфоновой кислоты. Полученный осадок перекристаллизовывается иэ водного эта- . нола. Получают 1- Cl-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил)-3-(п-метоксифенил)-пирролидин-2,5дион-монометилсульфонат, который плавится при 189-192
Аналогичным образом (согласно примеру 2) получается 1 †(1 (4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил) -3(3,4-диметоксифенил)"пирролидин-2,5-дион-монометансульфонат, который плавится при 180-182 о
Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 36 r .. и-†метоксисоединения, 22 r 10X-ного палладиевого катализатора на угле и 400 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется при 100 и 1,7 атм до поглощения теоо ретического количества водорода.
Реакционная смесь охлаждается, фильтруется и упаривается. Остаток. растворяется в 100 мл воды, раствор доводится карбонатом натрия до щелочной реакции, экстрагируется метиленхлоридом и экстракт упаривается. Получают 3-(п-метоксифенил)-1-(4-пиперидил)-пирролидин-2,5-дион, гидрохлорид которого плавится при 244246 . Гидрохлорид аналогичного 3,4 диметокси-соединения плавится при
238-240"..Пример 12. Монометилсульфонат 1- Г1-(4-амино-6,7-диметокси-2хиназолинил)-4-пиперидил)-3-метил-З-фенилпирролидин-2,5-. диона.
Смесь 6 г 3-метил-3-фенил-1-(4-пинеридил)-пирролидин-2,5 диона, 4,79 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолина и 200 мл изоамилового спирта кипятится 9 ч с возвратом флегмы, охлаждается и подкисляется безводным хлористым водородом в этиловом эфире уксусной кислоты. Реакционная смесь фильтруется, остаток промывается изоамиловым спиртом и диэтиловым эфиром, третуируется 95 -ным водным этанолом и принимается в водный раствор карбоната натрия. Раст15
873882
30 вор экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты, экстракт упаривается и остаток обрабатывается 100 мл этанола. К раствору добавляется 1,6 г метансульфоновой кислоты, полученный осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают 1-11- (-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) -4-пиперидил1-3-метил-3-фенилпирролидин-2,5-дионмонометилсульфонат, который плавится при 286-288
Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 68,6 г ангидрида 2-метил-2-фенил-янтарной кислоты, 35 г 4-аминопиридина и 675 мл ксилола при размешивании и с применением водоотделителя кипятится 7 ч с возвратом флегмы. Реакционная смесь охлаждается до 40, фильтруется,охо лаждается до О и снова фильтруется.
Второй остаток перекристаллизовывается из смеси изопропанола с гексаном.
Получают 3-метил-3-фенил-1-(4-пиридил) -пирролидин-2,5-дион, который плавится при 90-920.
Смесь 57,8 г названного соединения, 22,5 r 10K-ного палладиевого катализа-, тора на угле и 500 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется при 120 и о примерно 1,7 атм. Реакционная смесь охлаждается, фильтруется и остаток принимается в водный раствор карбоната натрия и этиловый эфир уксусной кислоты. Органический раствор промывает35 ся водой, сушится и упаривается. Получают 3-метил-3-фенил-1-(4-пиперидил)-пирролидин-2,5-дион, гидрохлорид которого после перекристаллизации из этанола плавится при 212-214
Пример 13. Ионометилсульфонат 1- 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил, -4-пиперидилД-3-метилпирролидин-2,5-диона.
Смесь 6 16 г 3-метил-1-(4 пинериЭ
45 дил)-пирролидин-2,5-диона на 6,71 r
4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина и 125 мл изоамилового спирта при размешивании и с возвратом флегмы кипятится 18 ч. Реакционная смесь охлаждается, фильтруется, твердый ма50 териал промывается изоамиловым спиртом и диэтиловым эфиром, обрабатывается горячим 907-ным водным этанолом, после охлаждения отфильтровыва; ется кристаллический продукт. Он рас- 55 творяется в lOX-ном водном растворе карбоната натрия и раствор экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывается водным раствором карбоната натрия, сушится и упаривается. Остаток при нагревании растворяется в 100 мл безводного этакола, к раствору добавляется 2,14 г метансульфоновой кислоты и он охлаждается. Полученный продукт отфильтровывается и перекристаллизовывается из 66Х-ного водного этанола. Получают 1-(1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил1-3-метилпирролидин-2,5-дион-монометилсульфонат, который плавится с разложением при 325-326
Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 28,5 г ангидрида 2-метил-янтарной кислоты, 23,5
4-аминопиридина и 350 мл ксилола при размешивании и с применением водоотделителя кипятится 3,5 ч с возвратом флегмы. Горячий раствор декантируется от слегка резиноподобного остатка, охлаждается и фильтруется. Остаток суспендируется в 100 мл кипящего изопропанола и снова фильтруется. Получают 3-метил-1-(4-пиридил)-пирролидин-2,5-дион, который плавится при
119-)20
Смесь. 34,6 названного выше соединения, 9 г 10Х-ного палладиевого катализатора на угле и 400 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется при 110 о и примерно 1,7 атм до поглощения теоретического количества водорода. Реакционная смесь фильтруется, упаривается и остаток принимается в воду. Эначение рН смеси доводится карбонатом натрия до 9-10 и выделившееся основанне экстоагиоуется метиленхлоридом.
Экстракт сушится и упаривается. Получают 3-метил-1 (4-пиперидил) -пирролидин-2,5-дион, который применяется без дальнейшей очистки.
lI р и м е р 14 . Монометилсульфонат 1- Cl-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) -4-пиперидил1-4-фенилпиперидин-2,6-диона.
Смесь 4,6 r, 4 фенил-1- (4-пиперидил)-пиперидин-2;6-диона, 3,64 г 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина и 100 мл изоамилового спирта кипятится при размешивании с возвратом флегмы 22 ч. Реакционная смесь охлаждается и подкисляется безводным хлористым водородом в этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный твердый материал отфильтровывается и промывается изоамиловым спиртом,и диэти-. ловым эфиром. Продукт обрабатываетСя
)7
873882
15
Смесь 38,7 r названного выше соединения, 10 г родиевого катализатора на окиси алюминия и 400 мл ледяной уксусной кислоты гидрируется при 75105 3 ч при 3 атм. После охлаждения реакционная смесь фильтруется, упаривается, остаток обрабатывается насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируется метиленхлоридом. Экстракт промывается водой к упаривается. Получают 2-(4-пиперидил)-гексагидроизоиндол-1,3-дион.
Цго гидрохлорид плавится при 241243
90Х-ным водным этанолом и затем выливается в водный раствор карбоната натрия. Смесь экстрагируется хлороформом и экстракт упаривается. Остаток обрабатывается 75 мл этанола, к которому добавляется 0,58 r метансульфоновой.кислоты. Полученная суспензия фильтруется и остаток перекристаллизовывается из водного этанола. Получают 1-,1- (4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил)-4-фенилпиперидин-2 6 -дион-монометилсульфонат, который пла вится с разложением пои 292-295
Таким путем получается 1- (1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил) 4-(п-метокси-фенил)-пиперидин-2,6-дион-монометансульфонат, который плавится с разложением при 305-307 .
Исходное вещество получается следующим образом. Смесь 19 г ангидрида
3-фенилглутаровой кислоты, 10,3 r
4-аминопиридина, 350 мл ксилола и
2,5 г метансульфоновой кислоты кипя- . 25 тится с применением водоотделителя при размешивании в течение 2 сут с возвратом флегмы. Горячий раствор декантируется от нерастворимого остатка, охлаждается и фильтруется. Ос- З0 таток обрабатывается горячим изопропанолом. Получают 4-фенил-1-(4-пиридил)-пиперидин-2,6-дион, который плавится при 229-230 . Полученный аналоо г чным образом 4-(п-метоксифенил)-1и
-(4-пиридил)-,пиперидин-2,6-дион плавится при !68-169
Смесь 14,6 r 4-фенил- 1-(4-пиркдил)-пиперидин-2,6-диона, 12,3 г 10Х-ноФо палладиевого катализатора на угле и 200 мл ледяной уксусной кислоты о гидрируется 8 ч при 100 и 1,7 атм
После охлаждения реакционная смесь е фильтруется, упаривается, остаток растворяется в минимальном количест45 ве воды .и раствор доводится до щелочной реакции карбонатом натрия.
Раствор экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты и экстракт упаривается. Остаток обрабатывается
75 мл смеск диэтилового эфира с гексаном (3:1) и перекристаллизовывается из 50 мл изопропанола. Получают
4-фенил-1-(4-пиперидил)-пиперидин-2 6-дион который плавится при 182t t
55 .189 . Аналогичное п-метокси-фенильо ное соединение плавится при 1 27-129
Пример 15. Монометилсульфонат 2 -(.1(4-амино-6,7-диметокск-2-хиназолинил)-4-пиперидил -гексагидроизоиндол-1,3-диона.
Смесь 4,79 г 4-амино-2-хлор-6,7диметокси-хиназолина, 5,2 r 2-(4-пиперидил)-гексагидроизоиндол-1,3-диона и 100 мл изоамилового спирта кипятится в атмосфере азота при размешивании 20 ч с возвратом флегмы. Реакционная смесь охлаждается и подкисляется раствором безводного хлористого водорода в этиловом эфире уксусной кислоты. Полученный осадок отфильтровывается, промывается этанолом, обрабатывается водным раствором карбоната натрия и экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты.
Экстракт промывается водой, сушится и упаривается. Остаток растворяется в безводном этаноле, раствор нейтрализуется метансульфоновой кислотой, полученный осадок отфильтровывается и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают 2- (1-(4-амино-6 7"
-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил)-гексагидроизоиндол-1,3-дион-монометилсульфонат, который плавится при 303-305 .
Исходное вещество получается .следующим образом. Смесь 23,5 г 4-амйнопиридина, 38,5 г ангидрида цис-1,2циклогександикарбоновой кислоты и
400 мл ксилола размешивается и кипятится с применением водоотделителя
42 ч с возвратом флегмы. После первой половины часа и после 18 ч к реакционной смеси соответственно добав-. ляется 1 мл метансульфоновой кислоты.
Горячая реакционная смесь фильтруется. Полученные после охлаждения кристаллы отфильтровываются и перекристаллизовываются из изопропанола. Получают 2-(4-пиридил)-гексагидроизо-. индол-1,3-дион, который плавится при
165-168о
Аналогичным путем, как описано в примерах 1,12 и 13, получаются также монометилсульфонат )- (1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил)-3,3-диметилпирролидин-2,5° диона (т.пл. 267-268 )и монометилсульфонат 1- (1-(4-амино-б,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-пиперидил1-3,4-диметил-пирролидин-2,5-диона (т.пл. 314-315 ).
Пример 11. Гидрохлорид 8— Г1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-3-пиперидил1-8-азаспиро(4,5 декан-7,9-диона.
Смесь из 3,75 г 8-(3-пиперидил)-8-азаспиро 14,5)декан-7,9-диона, 3,59 г
4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-хиназолина и 100 мл иэоамилового спирта перемешивают в течение 24 ч и кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до 20, твердый материал отфильтровывают, промывают изоамиловым спиртом и диэтиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси
160 мл метанола и 110 мл воды. Полу- ss чают гидрохлорид .8-fl-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-3-пиперидил1-8-азаспиро 4,5)декан-7,9-диона, 87388
Пример 16. Монометилсульфонат 1-(1-(8-амино-1,3-диоксо(4,5-gg-б-хиназолинил)-4-пиперидил1-пирроли. дин-2,5-диона.
Смесь 2,2 r 8-амино-б-хлор-1,3-диоксоло 4,5-ц)-хиназолина, 2,2 г
1-(4-пиперидил)-пирролидин-2,5-диона и 60 мл изопропанола к;;пятится при размешивании 20 ч с возвратом флегмы. Реакционная смесь охлаждается, фильтруется, полученный твердый материал промывается изоамиловым спиртом и диэтиловым эфиром и сушится.
Продукт обрабатывается 107.-ным водным раствором карбоната натрия и экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывается водным раствором карбоната натрия и водой, сушится и упаривается. Остаток при нагревании растворяется в водном этаноле и нейтрализуется метансульфоновой кислотой. После охлаждения продукт отфильтровывается и перекристаллизовывается из водного этанола. Получают монометилсульфонат 1- jl (8-амино-1,3-диоксо (4,5-д1-б-хиназолинил)-4-пиперидил) -пирролидин-2,5-диона, который плавится с разложением при
348-350
2 20 который плавится при 311-312 (с разложением).
Суспендируют 5,4 г вышеназванного соединения в 100 мл воды и доводят суспензию до основной 10Е-ным водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагируют хлористым метиленом, экстракт высушивают, упаривают и остаток растворяют в 50 мл этанола при нагревании. К раствору прибавляют
1,1 r метансульфоновой кислоты и осадок отделяют. Получают моногидрат 8— (1-(4-амино-б,7-диметокси-2-хиназолинил)-3-пиперидил -Я-азаспироГ4,5 декан-7,9-дион-монометансульфоната, который плавится при 195-199
Исходный материал получают следующим образом.
Смесь из 16,8 г ангидрида 3,3-тетраметиленглутаровой кислоты, 9,5 г 3-аминоЬиридина и 225 мл ксилола кипятят при перемешивании в течение 48 ч с обратным холодильником, с отделением образовавшейся воды.
Реакционную смесь охлаждают в холодильнике, образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 300 мл этанол-гексана. Получают
8-(3-пиридил) — 8-азаспиро(4,5|декан-7,9-дион, который плавится при 153154
Раствор из 14,7 названного соединения в 150 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют над 11 r 1О -ным катализатором палладия на угле при
3,1 атм и 60 до поглощения высчитанного количества водорода. Смесь охлаждают до 20, фильтруют и упарио вают. Осадок растворяют в 6 н. водном растворе гидроокиси натрия и смесь экстрагируют хлористым метиленом.
Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают и упаривают. Нолученное в виде остатка масло растворяют в 50 мл изопропанола и раствор подкисляют хлороводородом. Смесь охлаждают в ледяной бане, полученный осадок отфильтровывают, высушивают и этот гидрохлорид (т.пл. 245-248 ) 10X-ным водным раст-. вором бикарбоната натрия переводят в свободное основание. Продукт экстрагируют хлористым метиленом. Получают
8-(3-пиперидил)-8-азаспиро Г4,Я екан-7,9-дион в виде масла.
Соединения общей формулы У или их соли с кислотами обладают гипотенсивным, антигипертенсивным и сосудорасширяющим действиями.
873882
22
Формула изобретения
Составитель Ж. Сергеева
Редактор И.Нестерова Техред С.Мигунова . Корректор.С. Шекмар
Тираж 446 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 9090/88
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
1. Способ получения М-f)-(4-амино-2-хиназолинил)-3- или -4-пиперидилД лактамов обшей формулы . Ну х Я, Ф-
-се-ю ж ЖN бх
Нгп где Ph означает 1,2-фенилен, который может быть замещен.максимум тремя заместителями, выбранными из низших алкокси или низшей алкилендиоксигрупп; каждый из символов m или
)5 и представляет собой целое число от. ) до 3, причем m + n = 4, Х означает два атома водорода или оксогруппу, А обозначает низший алкилен, цикло" гексилен, циклогексил (низший) алкнлен или спироциклоалкан (низший) апкилен, HP9 — (низший) алкилен ини
1,2-фенилен, или их солей с кислотами, о т л и— ч а ю шийся тем, что, соединение общей формулы где значения Ph приведены выше, а У— атом галогена подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (!О ф
М-Я н-ю А, где значения m, n, х и А приведены выше, а M — - атом водорода или атом щелочного металла, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.
Источники информации, принятые во, внимание при экспертизе
I. Патент США Ф 3511836, кл. 260-256.4 опублик. 1970.
