Способ получения замещенных производных n- /феноксиалкил/имидазола или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПКСАИИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6f) Дополнительный к патенту{22) Заявлено 12.12. 79 (21) 2854456/25-04 (51М

3 (23) Приоритет — (32) 13 ° 12.78 (3 I ) 4 83 67/78 (33) Великобритания

Опубликовано 3010.81.Бюллетень ¹40

Дата опубликования описания 301081

С 07 О 233/66//

А 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР но делам изобретений. и открытий (53) УДК 547.781, .785.07(088.8) Иностранцы

Питер Эдвард Кросс и Роджер Питер Диккинсон (Англия ) {72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Прайэер Корпорейшн" (,Панама) (7!) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗМ!ЕЩЕНН61Х ПРОИЗВОДНЫХ (И-ФЕНОКСИАЛКИЛ)ИИИДАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R ж ж-(СН ) -о

) f1 — р

)0 я

На1 — (Снр),— О и

В) 30

Изобретение относится к способу получения новых замещенных производных й-(феноксиалкил)имидаэола общей формулы где R - М02, CN, Ьот NHg, Сл -С4-алканоил, СО R CH CO R

2 и осн,со2.в, CONHR, CHyCONHR осн соинн, coN(R4)2, CHgCON(R4)g, ОСН CON(R4)g

Мнй, CHgNHR, тетразолил, Сн -тетразолил или ОСН -тетразолил;

R - Н C -С--алкил С -С -алкокси

Ф л 4 У 1 4 или галоген; 20

R - Н или СЛ-С4.-алкил;

R+- Н, С„-С4-алкил, С, — С4-алканоил, С„-С4-алкилсульфонил, CN бензоил или бензоилсульфонил, в которых бензоль- 25 ное кольцо может быть замещено одной или несколькими группами Сл-С4-алкилами, СЛ-С4-алкокси, или CF>, или галогеном;

R - C -C+-алкил или два R вместе

4 ф с атомом азота, к которому они присоединены, образуют— пиролидино, пиперидино или морфолино;

R - Н, СЛ-С4-алканоил, Су-С,-azкоксйкарбонил, карбамоил или

СЛ-С4-алкилкарбамоил; и - 2 или 3, или их солей, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение при лечении тромбозов, ишемического заболевания сердца, пара. лича, мигрени и сосудистых осложнений диабета.

Известна реакция взаимодействия аминов с галогенэамещенными соединениями (1).

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения соединений формулы 1, заключающимся во взаимодействии имидаэола с гидридом щелочного металла и соединением общей формулы.

878195

Формула изобретения

Я х- (си,)„-о-, (Составитель Г.Жукова

Редактор И.Михеева Техред A.Áàáèíåö Корректор E.Ðîøêî

Заказ 9660/87 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва,Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул.Проектная,4

Способ получения замещенных производных И-(феноксиалкил)имидазола общей формулы 1.

Й02, CN, SOa МНг, 9 -С, алканоил, CO R, СН СО R

ОСН СО В,CÎNHR,СН СОМНВ 9

OCHZCONHR, CON(R )р

CHgC0N (R )g, OCHy CON (R )g, NHR, СН NHR тетразолил, СН -тетразолил или ОСН -тетра з олил, Н, С, — С4-алкил, С С „-алко4 кси или галоген, H или С4 -С. -алкил, Н, С4 -С4 алкил, С -С4-алканоил, Ся -С, -алкилсульфонил, СМ, бензоил или бензосульаонил, в которых бензольное кольцо может быть замещено одной или несколькими группами С. — С4-алкилами, С -С4-алкокси, или С Е, или галогеном;

М - С,(-С. -алкил или два R4 вмес-. те с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиролидино, пиперидино или морфолино/

R - Н, С -С -алканоил, С -С4 -алg коксикарбонил, карбамоил или C - С -алкилкарбамоил, и — 2 или 3, или их солей, о т л и ч а ю щ и и = с я тем, что имидаэол подвергают взаимодействию с гидридом щелочного металла и соединением общей формулы ll ;- );

/ где n R и К(имеют вышеуказанные значения, Hal †хл, бром, или иод, с выделением целевого продукта в сво.-. бодном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер Н. Пирсон A. Органичес кие синтезы, ч.1. М., "Мир", 1973, с. 504

878195 где n, R u R имеют вышеуказанные

1 значения;

На! - хлор, бром или йод, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Полученный продукт выделяют известными способами, например при помощи удаления растворителя под вакуумом, экстракцией или перекристаллизацией.

Исходные соединения общей формулы I! являются в общем случае известными соединениями или их можно получить из соответствующим образом замещенных фенолов в результате взаимодействия с гидридом натрия и арилсульфонилоксиэтилом или пропилгалидом.

Соединения общей формулы I селективно подавляют активность фермента трсмбоксан синтетазы, не оказывая пс существу воздействия на активность ферментов простациклин синтетазы или цикло-оксигеназы. Поэтому эти соединения можно использовать при лечении в клинических условиях, основанном на разбалансе соотношения простациклин-тромбоксан А .

Испытываемое соединение предварительно инкубируют с ферментом в течение 5 мин, а его способность подавлять активность Фермента тромбоксан сннтетазы измеряют при помощи вызванного компонентой ТХА снижения изометрического напряжения.

При помощи испытания соединений таким методом установлено, что они обладают селективной способностью подавлять активность фермента тромбоксан синтетазы.

Результаты таких, испытаний приведены в табл. 1, где даны молярные концентрации каждого соединения, при которых наблюдают изменения на 50% действия соответствующего фермента на изометрическое напряжение, т.е. подавление на 50% активности такого

Фермента. Кроме того, приведены.отношения молярных концентраций, кото-. рые оказывают ингибирующее воздействие на 50Ъ на активность ферментов, простациклин синтетазы и тромбоксан синтетазы. Эти результаты указывают на способность соединений оказывать ингибирующее действие на активность последнего фермента относительно первого.

Данные, приведенные в табл. 1, показывают, что все испытываемые соединения оказывают 50%-ное ингибирующее действие на фермент тромбоксан синтетазы при моляриой концентрации

10,0x10 и менее, а некоторые оказывают 50%-ное ингибир чощее действие при концентрациях 10 и менее.

Иэ соединений, испытываемых на ингибирующее действие .на фермент цикло-оксигеназы, ни одно не оказывает 50%-ного ингибирующего воздей- атвия при молярных концентрациях 10 и менее, их спо обность подавлять активность этого фермента, по крайней мере, в 4500 раз меньше, а в некоторых случаях более чем в 10000 раз меньше, чем их способность оказывать ингибирующее действие на фермент тромбоксан синтетазы.

Из соединений, испытываемых на ингибирующее действие на фермент простациклин синтетазы, ни одно не оказывает 50%-ного ингибирующего действия при молярных концентрациях, менее чем в 2000 раз превышающих молярные концентрации, при которых они оказывают 50%-ное ингибирующее действие на фермент тромбоксан синтетазы, т.е. все они, по крайней мере, в 2000 раэ оказывают более сильное ингибирующее действие на тромбоксан синтетазу, чем на простациклин синтетаэу.

20 Лабораторные анализы, проводимые с целью измерения ингибирующего действия на слипание тромбоцитов в крови человека, позволяют сделать вывод об эффективности предлагаемых соединений при клиническом использовании в качестве противотромбозных агентов. В этих испытаниях оба эффективных клинических агента, аспирин и сульфинпиразон, проявляют ингибирующую активность в лабораторных условиях по отношению ко многим агрегирующим агентам.

Проведено также несколько испытаний в реальных условиях на животных с целью оценки эффективности противотромбозной активности. Внутривенное введение арахидоновой кислоты приводит к гибели кроликов в результате слипания тромбоцитов крови и эмболии в легких. Снова оба эффективных клини-

40 ческих агента, аспирин и сульфинпиразон, предотвращают летальный исход у кроликов в результате инъекции.

Сульфинпиразон прецотвращает также агрегирование тромбоцитов крови во внешнем телесном круге абдоминальной аорты крысы.

Пример 1. 1- 2- 4-Карбамоилфенокси) этил имидазол.

Гидрид натрия (14,4 r, 50%-ная суспензия в минеральном масле) осторожно добавляют в перемешиваемый и охлаждаемый раствор амидазола (20,4 г) в сухом N,N-диметилформамиде (100 мл).

После активного взаимодействия на начальной стадии смесь нагревают до

100 С, которые поддеРживаются в тео чение 10 мин, а затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Затем добавляют раствор

4-(2-хлорэтокси )бензамид (60,0 r) в

40 минимальном объеме N,N-gexe mr@gpмамида и смесь нагревают до 100. С на

5,5 ч, Растворитель выпаривают, а остаток сливают в воду. Смесь экстрагируют несколько раз хлороформом, Я и соединенные экстракты хлороформа

878195

55 сушат над сульфатом магния и выпаривают с образованием смеси масла и твердого материала,,Смесь растирают в простом эфире, а твердый продукт собирают и кристаллизируют из смеси метанола и этилацетата, в результа 5 те чего образуется 1-(2-(4-карбамо« илфенокси) этил) имидазол (35,2 г), т. пл, 148-149О С.

Найдено, %! С 62,25, Н 5,61, и 18,54;

С„2 Н, и 02

Вычислено, %: С 62, 32; Н 5, 67;

N 18, 17.

Пример ы . 2-15. Соединения получают аналогично примеру 1, но вместо 4-(2-хлорэтокси ) бензамида используют соответствующим образом замещенный (2-хлорэтокси ).бензол.

Характеристика полученных соединений приведена в табл. 2 и 3.

Пример 16. 1- j2-(4-Карбокси- о фенокси)этил| имидазол хлоргидрат.

Раствор 1- 2-(.4-карбамоилфенокси) этил j имидазола (4,5 г > в 5 н. растворе соляной кислоты (20 мл) нагревают до 100 С на 2 ч, а затем рас- 25 о твору дается возможность охладиться.

Полученное в результате твердое вещество отделяют фильтрованием, им является 1-(2- (4-карбоксифенокси) этил 1 имидаэол хлоргидрат (4,55 г), З() т.пл. 233-235 С (увеличивается до

239-241ОС после кристаллизации из уксусной кислоты).

Найдено, % : С 53,93, Н 4,99;

N 10,91, 35

Cg2 Hq2 N2Gg НС1

Вычислено,%: С 53, 64; H 4,88;

И 10,43, Пример 17, 1-(2- (2-карбоксифенокси )этил ) имидазол хлоргидрат.

Раствор 1- (2-(2-этоксикарбонилфено-40 кси)этил ) èìèäàçîëà(5,1 г), полученного в результате обработки присоединенного малеиата гидратом окиси натрия с последующим экстрагированием этилацетатом, в 5 н.растворе соляной кислоты (30 мл)нагревают в паровой бане в течение 8 ч, а затем выпаривают. Остаток кристаллизируют иэ изопропанола, в результате чего получают 1-(2- (2-карбоксифенокси)этил) о имидазол хлоргидрат (3,08 r), т,пл.

138-139 С.

Найдено, % : С 53,61, Н 4,88;

N 10, 46, С42 Н 2 М20 НС!

Вычислено,%: С 53,64; Н 4,88; и 10,43.

Пример 18, Хлоргидрат 4-(21-имидазолил)этокси1 феноксиуксусной кислоты.

Раствор этил 4- 12- (1-имидазолил) 60 этокси)-феноксиацетата (1,6 r), полученного в результате обработки присоединенного фумарата гйдратом окиси натрия с последующим экстрагированием этилацетатом, в 5 н.рас-, 65,творе соляной кислоты С10 мл ) наг- .ревают на паровой бане в течение

18 ч, а затем выпаривают. Остаток кристаллиэируют иэ ацетонитрила, в юезультате чего образуется хлоргидрат 4-f2-(1-имидаэолил)этокси g Феноксиуксусной кислоты (0,72 r), т.пл.

162-164о С

Найдено, % : С 52,10, Н 4,96, М 9,65, С, Й 4 N Oq-НС1

Вычислено, % | С 52, 27, Н 5, 06, М 9,38.

Пример 19.Хлоргидрат 2- 2- (1-имидазолил ) этокси ) фенилацетат хлоргидрата (3, 5 г) в 5 н. растворе соляной кислоты (20 мл ) нагревают в паровой бане в течение 6 ч, а за тем выпаривают. Остаток кристаллизируется из изопропанола, в результате чего образуется хлоргндрат 2-(2-(1-имидазолил)этокси фенилуксусной кислоты, т.пл. 146-147ОС.

Найдено, % : С 54,69, Н 5.25.

N 9,80;

С1 Н,4 и 2ОР ° НС1

Вычислено,%: С 55,22; Н 5,35;

N 9,91.

Пример 20. 1-(2- (4-Карбокси— 2-хлорфенокси) этил)имидазол.

Смесь 1- f2- (4-карбокси-2-хлорфе нокси)этил)имидазола (115 мг) в воде (6,25 мл) нагревают в паровой бане в течение 18 ч. Полученный в результате раствор подкисляют уксусной кисло.той и выпаривают до малого объема.

Твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой и кристаллизируют из воды, в результате чего образуется 1- 2-(4-ка бокси-2-хлорфенокси) этил|имидазол (65 мг/, т. пл. 204 С.

Найдено, % : С 53,44, Н 4,15, N 10,52;

С„2 H @AC й2О.

Вычислено,%: С 54,04, Н 4,16, и 10,51.

Пример 21. Хлоргидрат 1-(2†(З-карбоксифенокси)этил имидазола..

Смесь хлоргидрата 1-(2-(3-цианофе" нокси)этил)имидазола (2,0 r) и 5 н. раствора гидрата окиси натрия нагревают на паровой бане в течение б ч, после чего образуется прозрачный раствор. Раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и выпаривают досуха.

Остаток экстрагируют при помощи горя- чей уксусной кислоты и раствор фильтруют и выпаривают. Затем кристаллизируют из уксусной кислоты, в результате чего образуется хлоргидрат 1- f2— (3-карбоксифеяокси) этил1имидаэола, т.пл. 232-233 С.

Найдено, % : С 53,13; Н 4,69, и 10,68;

С 2 ><42 Ì2ÎÇ - НС1

Вычислено,%: С 53,64; Н 4,88; и 10, 43.

fI р и м е р 22. 1 — 2-(4-Тетразол-5-ил-фенокси)этил имидазол.

Смесь 1- L2- (4-цианофенокси) этил): имидазола(2,1 г), азида натрия (3,25 г) и хлорида аммония (2, 67 г ) в сухом

И N-диметилформамидае (26 мл ) нагревают в паровой бане в течение 22 ч.

Раствор выпаривают и остаток промывают хлороформом. Экстракт хлороформа,фильтруют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из водного раствора этанола, в результате чего образуется

1- j2-(4-тетразол -5-ил-фенокси) этил имидазол(0,81 г), т.пл. 1.9.6-197" С.

Найдено, Ъ: С 56,30; Н 4,76, N 33,20;

C«H„> И<О

Вычислено,Ъ:С 56,24; H 4,72, и 32, 80.

Пример 23. 4- (2-(1-Имидазолил ) Э ток си ) фенок сиацетамид, Смесь свободного основания этил

4- (2-. (1-имидазолил) этокси ) Феноксиацетата (1,0 г), этанола(10 мл) и концентрированного раствора аммиака (20 мл) выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего получают прозрачный раствор.

Раствор выпаривают в остаток, кристаллизуют дважды из 2-бутанона, в результате чего образуется 4-(2†(1-имидазолил) этокси)феноксиацетамид (0,38 г), т.пл. 123-124 С.

Найдено, Ф : С 59,70, Н 5,77;

N 16,26;

С H, N Oq

Вычислено,Ъ: С 59,76; Н 5,79, N 16,08

Пример 24. 1- 2-(4-N-Метилкарбамоилфенокси) этил)имицазол, 1

Тионилхлорид (1,0 мл) добавляют покапельно в перемешиваемую смесь

1-(2-(4-карбоксифенокси)этил)имидазол хлоргидрата (1,0 г) и сухого И„И-диметилформамида (5 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате прозрачный раствор перемешивают в течение 5 ч, покапельно добавляют в перемешиваемый раствор 403-ного водного раствора метиламина (20 мл) и полученную смесь выпаривают до сухости. Остаток затем помещают в воду и раствор подщелачивают добавлением бикарбоната натрия. Смесь выпаривают и остаток экстрагируют горячим этилацетатом. Экстракт фильтруют и выпаривают гооячим этилацетатом, в результате чего образуется масло, которое затвердевает при выдерживании. Твердое вещество кристаллизуется из этилацетата, в результате чего образуется 1-j2- (4-И-метилкарбамоилфенокси)этил)имидазол(0,68 r), т. пл. 132-133О С.

Найдено, Ъ: С 63, 41; Н 6,14, и 17,24;

С,, Н,„,И О

Вычислено „Ъ: С 63, 6 б; Н б, 16, N 17, 13.

Пример 25. 1- (2- (4-N4N" Диметилкарбомоилфенокси) этил)имидазол.

5 (О 5

ЬО

Последовательная обработка 1- ) 2— C4-карбоксифенокси )этил $ имидазол хлоргидрата (1, О г) тионилхлооидом (1/О мл) и 50%-ным водным раствором диметиламина (20 мл) согласно примеру

24 дает 1-j2-(4-й й-диметилкарбамо1 илфенокси) этил)имидазол, который выделяется в виде присоединенного

Найдено, %: С 57, 11, Н 5, 52,"

И 11,05;

С,ц Н 7 йз Оя. С4 Р4 О

Вычислено,Ъ! С 57,59; Н 5,64;

N 11,19.

Пример 26. N-(4-(2-Имидазол-1-ил) этоксибензоил) моофолин;

Последовательная обработка 1-(2†(4-карбоксифенокси)этил) имидазола (1,4 r) тионилхлоридом (1,4 г) и морфолином (10 мл) согласно примеру

25 дает N-(4-(2-имидазол-1-ил)этоксибензоил)морФолин, т.пл. 109-111 С (иэ этилацетата) .

Найдено, % : С 63,80; Н 6,40, N 13,87;

С. Ь Н 9 йэ О 3

Вычислено,Ъ: С 63,77; Н 6,36, N 13,94

Пример 27. 1-(2-(4- Сульфамоилфе нок си ) э тил) имида з ол, Пентахлорид ФосФора (2,08 г)добавляют осторожно в хлорсульфоксилоту (2,91 г) и полученный в результате раствор охлаждают до 0 С. Далее в раствор добавляют 1-(2- Феноксиэтил)имидазол(1,88 г)порциями с тем, чтобы дать возможность выделиться большому количеству газа после каждого добавления. Смесь нагревают в паровой бане в течение 10 мин, охлаждают и сливают в смесь колотого льда и избыточ-. ,його количества концентоированного раствора аммиака. Полученное в результате липкое твердое вещество отделяют Фильтрацией, проМывают водой, высушивают под вакуумом и подвергают хромотогоафии на силикагеле. В результате элюирования смесью хлороформа и метанола (4:1) получают смолу, которую кристаллизуют после растира-, ния с несколькими миллилитрами этанола и получают 1-(2-(4-сульфамоилфенокси)этил)имидазол (0,5 r), т.пл.

147,5 148 5оС

Найдено, Ъ : С 49,57; H 4,93, И 15,36.

Пример 28. 1-(2-(4-АминоФенокси)этил)имидазол.

Железный порошок (6,0 г) добавляют порциями в теплый раствор 1-Г2-(4-нитрофенокси)этил)имидаэола (3,7 r) в 5 н. растворе соляной кислоты (60 мл). Спустя 20. мин раствор охлаждают, подщелачивают при помощи разбавленного раствора гидоата окиси натрия, смесь перемешивают с хлороформом и фильтруют. Слой хлоро» форма фильтоата отделяют, сушат над

878195

10 сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего образуется твердое вещество, которое кристаллизуется. из смеси этилацетат/бензин и дает при этом 1-(2-(4-аминофенокси)этил)имидазол (2,25 r), т.пл. 91-92оС

Найдено, Ъ : С 64,35, Н 6,40!

N 20,61j

Н1 НН7Р NN3.

Вычислечо,Ъ: С 65,01; Н 6,45; и 20,68. 10

Пример 29. 1- (2-(4- Иетоксикарбониламинофенокси)этил)имидазол.

Метилхлорформиат (0,5 г) добавляют в перемешиваемый раствор 1-(2†(4-аминофенокси)этил) имидазола (1,0 r) в хлороформе (60 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривают. Остаток растворяют в воде и подщелачивают добавлением бикарбоната натрия. Полученный в результате оса- 20 док отделяют Фильтрацией, промывают водой и кристаллизуют из смеси мета-: нол/вода, в результате чего образуется 1-)2-(4-метоксикабониламинофенокси) этил)имидазол (1, 13 г), т. пл.

152-153 С.

Найдено, Ъ: С 59, 77, Н5,,81; и 15,92;

<З 1Ю 3 Вычислено,Ъ: С 59,76; Н 5,79;

N 16,08.

Пример 30. 1-(2-(4-Уреидофенокси) этил)имидазол.

1- (2- (4-Аиинофенокси) этил)имидазол (0,6 г) растворяют в 1 н. растворе соляной кислоты (8,0 мл), а затем добавляют раствор цианата калия (0,3 г) в 1 мл воды. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 15 мин и полученное в результате твердое вещество отделяют 40 фильтрацией, промывают водой и кристаллизуют из воды, в результате чего образуется 1-(2-(4-уреидофенокси)этил)имидазол (0,6 r), т. пл.

199 $00ос. 45

Найдено, Ъ : С 58 20; Н 5 70;

N 23,06;

С4т НЧ йФО

Вычислено, Ъ: С 58, 52; Н 5, 73, и 22, 75.

П -р и м е р 31. Хлордигидрат 1-(2- (4-аминометилфенокси) этил)имидаэола.

Раствор 1-(2-(4-цианофенокси)этил)имидазола (8,6 г)в сухом тетрагидрофуране (70 мл) добавляют по каплям в перемешиваемую-суспензию гидрида алюминия лития (3,8 г) в сухом тетрагид-рофуране (150 мл) при температуре дефлегмирования. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре дефлег-. 60 мирования, а затем в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем осторожно добавляют воду (4 мл) и 16 мл

1,25 н. раствора гидрата окиси натрия.

Смесь Фильтруют и фильтрат выпарива- б5 ют с образованием масла, которое подвергают хромотографии на силикагеле.-Элюирование колонны смесью хлороформ/метанол (20:1) дает чистый про" дукт (5,7 r) в виде масла.

Порцию Масла растворяют в хлороФорме и обрабатывают избыточным коли чеством газообразного хлористого водорода. Твердое вещество отделяют фильтрацией и кристаллизуют из . этанола, в результате чего образуется хлордигидрат 1- (2-(4-аминометилфенокси) этил)имидазола, т.пл.

216-2170 С.

Найдено, Ъ: С 49, 43, Н 5,94; и 14,60, С1 Н йз0 2НС1

Вычислено,Ъ: С 49,66; H 5,91, N 14,48. Пример 32. 1- (2-(4-Ацетиламинометилфенокси)этил)имидазол.

1- (2- (4- Аминометилфе нокси) э тил ) имидазол (1,1 г) нагревают на паровой бане в течение ? ч в смесь уксусной кислоты (10 мл) и уксусного ангидрида (1 мл). Раствор затем выпаривают и остаток растворяют в небольшом объеме воды. Полученный раствор подщелачивают при помощи бикарбоната натрия, твердое вещество отделяют

Фильтрацией, промывают водой и кристаллизуют из воды, в результате чего образуется 1-(2-(4-ацетиламинометилфенокси) этил) имидазол (О, 70 г); т.пл. 115-116 С.

Пример 33. 1- (2- (4- Урендометилфе нокси ) э тил) ими да зол.

1- (2-(4-Аминометилфенокси)этил) имидазол (1,1 г) растворяют в 1 н. растворе соляной t,ислоты (7 мл), и раствор цианата калия (0,5 г) в 1 мл воды добавляют в полученный раствор.

Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем нагревают на короткий промежуток времени до 100" С и охлаждают. Полученное твердое вещество отделяют Фильтрацией и кристаллизуют дважды из воды, в результате чего получают 1— (4-(2-уреидометилфенокси) этил имида-.< зол (0,33 -), т.пл. 198-199 С.

Найдено, Ъ : С 58,24; Н 6,13, N 21,96

Qq H.16 NgO

Вычислено, Ъ: С 59,98; Н 6, 20;

N 21, 53.

Пример 34. 1- (2-(4-Ацетилкарбамоилфенокси)этил)имидазол.

N,N-Карбонилдиимидазол(4,9 r) растворяют в сухом й,й-диметилформамиде (10 мл) и добавляют уксусную кислоту (1,8 г) Раствор перемешивают в течение 5 мин, а затем добавляют

1-(2-(4-карбамоилфенокси) этил)имидазол (4,6 г). Раствор нагревают до температуры дефлегмирования, которую поддерживают в течение 3 ч, а затем . выпаривают. Остаток обрабатывают водным раствором бикарбоната нат878195 рия и смесь экстрагирлот несколько раз этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего образуется масло, которое подвергают хромотографии на силикагеле. Злюирование хлороформом дает некоторые примеси. Даль> нейшее элюирование смесью хлороформ/метанол (50:1) дает твердое вещество, которое кристаллизуется из 2 -бутанона, в результате чего 10 получают 1-(2-(4-ацетилкарбамоилфенокси)этил)имидазол (0,9 г), т.пл.

164-165 С.

Найдено, Ъ : С 61,28, Н 5,54;

N 15„51; 15

4 Н б НВОСУ

Вычислено,Ъ: С 61,53; Н 5,53, N 15, 38.

Пример 35. 1-} 2-(4-Бензоилкарбамоилфенокс) эт<<л <имидазол. JQ

Обработка бензойной кислоты Н,Nкарбонилдиимидозолом и 1-(2-(4-карбамоилфенокси)этил)имидазолом В су

xoM N,N-äHMåòHëôoðìàMHäñ согласно примеру 34 (4 †бензоилкарбамо25 илфенокси) этил)имидазол, т.гл. 152154 С (из смеси метанол/этилацетат). о

Найдено, Ъ: С 67„66; Н 5,16;

N 12,59;

С,(9 Н У 7 14 О -.<

Вычислено, Ъ. "С 68, 05;Н, 11; 30

N 12, 53.

Пример 36. N- Иетилсульфонил-4- (2- (4-имидазолил) этокси)бензслкарбоксимидовая кислота.

Смесь 1-(2-(4-карбоксифенокси)этил)имидазола (3,3 г), полученного из присоединенного хлоргидрата в результате растворения в воде, приготовления щелочного раствора при помоци разбавленн< го гидрата окиси натрия с последующим выпадением осадка в результате добавления уксусной кислоты, и N>N êàðáoíèëäèHMIIäàçoëà (3,0 г)нагревают в паровой бане в течение 2 ч и затем добавляют метансульфонамид (3,7 г), Смесь нагревают до 150 С, которые поддерживают в течение 2,5 ч, а затем несколько ох-. лаждают. Реакционная смесь выделяется в осадок при охлаждении, отделя- 50 ется фильтрацией и промывается водой, в результате чего образуется N-метилсульфонил-4-(2-(4-имидазолил}этокси)бензолкарбоксимидовая кислота, т.пл.

198-199 С.

Найдено, Ъ : С 50,37; Н 4,84

N 13, 67, С49 Ню ИЗО45

Вычислено,Ъ: С 50,47; Н 4,89, N 13, 59. и р и м е р 37. N-Бензоилсульфонил-6G

-4- (2- (1-имидазолил) этокси1 бензолкарбоксимидовая кислота.

В результате обработки 1-(2-(4карбоксифенокси}этил)имидазола И,N-, карбонилдиимидазолом,а затем бен- 65 золсульфонамидом аналигично примеру

Зб образуется N-бензолсульфонил-4- (2-(1-имидазолил) этокси}бензолкарбоксимидовая кислота, т.пл. 250252 С (из смеси N,N-диметилформамид/

Н O}, Найдено, Ъ : С 58,17, Н 4,60;

N 11, 08.

С.< Ни-, и 04 5

Вычислено,Ъ: С 58,21, Н 4,81

N 11,31.

Пример 38. 1-(3-(4-Карбоксифенок} пропил) имида 3 ол.

А.Гидрид натрия (0,6 r, 50Ъ-ная суспензия в минеральном масле) осторожно добавляют в перемешиваемый и охлаждаемый раствор имидазола (0,79 г)в сухом N,N-диметилформамиде (50 мл) . После активного взаимодействия на начальной стадии смесь нагревают до 100 С, которые поддерживаются с в течение 10 мин, а затем перемешивают при комнатной температуре еще в течение часа. Затем в течение 2 мин добавляют этил 4- (3-хлорпропокси)бензоат(2,8 г)и полученную в результате смесь нагревают на паровой бане в течение б ч, а затем охлаждают.

С целью разложения непрореагировавшего гидрида натрия добавляют воду (1 мл) и раствор выпаривают, а остаток подвергают хромотографии на силикагеле. Злюирование хлороформом дает минеральное масло и небольшие количества примесей. Злюирование смесью хлороформ/метанол (20:1) дает чистый

1 — (3-(4-этоксикарбонилфенокси) пропил)имидазОл в виде мс<сла ПОсле Выпаривания растворителя.

В. Сложный эфир (О, 75 г) добавляют в раствор гидрата окиси калия (7,0 г) в воде (20 мл) и смесь нагревают в паровой бане в течение 18 ч„ а затем охлаждают. В результате под-. кисления уксусной кислотой образуется твердое вещество, которое отделяют фильтрацией и кристаллизуют из воды, при этом получают 1- (3-(4-карбоксифенокси)пропил )имидазол (О, 31 т.пл. 218 С .

Найдено, Ъ : С 63 11, Н 5 77;

N 11,18;

С Н 4 И2О

Вычислено, Ъ: С 63, 41 Н 5, 69, N 11,38.

Пример 39. 1-(2-(2-1(арба-. моилметилфенокси)этил имидазо.

Смесь 1-(2-(2-карбетоксиметилфенокси)этил)имидазола (3,5 г) концентрированного водного раствора аммиака (30 мл) и этанола (10 мл) нагревают до 120ОС на 18 ч в сосуде под давлением. Смесь охлаждают и выпаривают, а остаток в виде масла подвергают хромотографии на силикагеле. Элюирование смесью хлороформ/метанол (4:1)дает твердое вещество, Которое кристаллизуется из смеси изопро панол/этилацетат и дает в результате

878195

Т а блица 1

Молярная концентрация, оказываюШая 50Ъ-ное ингибирующее действие на

Отношение молярных концентраций простациклин синтетазц и тромбоксан синтетазы простациклин синтетазу цикло-оксигеназу тромбоксан синтетазу 7 10

2,2х10 — 5

1,0х10

1,0х10

4,0х10

74,500

710

7 2,500

1- 2- (2-карбамоилметилфенокси ) этил ) имидазол (О, 7 г), т. пл. 116-1180С

Найдено, Ъ : С 63,42, Н 6,10, N 16,82,.

С., Нл МцО д

Вычислено,Ъ: С 63,66; Н 6,16, М 17,13.

Пример 40. N-Циано-4-) 2-(1; имидазолил) этокси)бензолкарбоксимидовая кислота.

В результате обработки 1-(2-(4карбоксифенокси)этил)имидазола М,Nкарбонилдиимидазолом, а затем цианамидом в соответствии с примером 36 образуется М-циано-4- j2-(1-имидазолил)этокси)бензолкарбоксимидовая кислота„ т.пл. 199-200 С с разложением (из воды).

Найдено, Ъ : С 60,59; Н 4,64;

М 22,20)

С„ Н .2 М4.0 g

Вычислено,Ъ: С 60,93; Н 4,72; 20

М 21, 87.

Пример 41. 1- (?- (4 Карбоксифенокси) этил)имидазол (1 г) добавляют в дистиллированную воду (900 глл) и значение рН доводят до 5. при помощи соляной кислоты. В смесь добавляют хлорид натрия (18 г) и объем раствора доводят до 2 л. Оконча тельный раствор стерилизуют при помощи фильтрации через противобактериаль- ный фильтр при стерильных условиях заливают в стеклянные ампулы объемом

10 мл.

Пример 42. Хлоргидрат-1-(2†(4-карбоксифенокси)этил)имидазола.

Раствор имидазола (17 г) в М,Мдиметилформамиде (100 мл) добавляют шламы гидрида натрия (21 г, 57Ъ-ная дисперсия в масле) в N,N-диметилформамиде (200 мл). Смесь нагревают в паровой бане в течение 15 мин, охлажда- 40 ют разбавляют М,N-диметилформамидом (1,0 л) и затем в смесь добавляют раствор 4-(2-хлорэтокси) бензольной кислоты (50,1 г) в N,М-диметилформамиде (200 мл). Смесь нагревают до 950С, 4 которые поддерживают в течение 2,5 ч, а затем охлаждают и в смесь добавляют .промышленный этанол (100 мл) с тем, чтобы разложить избыток гидрида натрия. Далее в смесь добавляют

6 н. раствор соляной кислоты (100 мл) и раствор концентрируют до объема

0,5 л при помощи выпаривания при пониженном давлении. В полученный шлам добавляют ацетон (750 мл), а ,образующийся осадок отделяют фильтрацией. Твердое вещество суспендируют в смесь промышленного этанола (760 мл) и воды(50 мл} и нагревают до температуры дефлегмирования. Раствор, пока горячий, фильтруют и выпари". вают до сухости при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из

6 н. раствора соляной кислоты, в результате чего образуется неочищенный продукт (20,8 г). Перекристаллизация

10 г из смеси промышленного этанола и воды дает 1-(2-(4-карбоксифенокси) этил)имкдазол хлоргидрат (6,9 г, 21Ъ) в виде белых кристаллов, т.пл. 239?41 С, продукт идентифицируется с продуктом из примера 16.

Пример 43. 1-(2-(4-Метоксикарбонилфенокси}этил)имидазол.

Осуществляется общая процедура из примера 42, но используется метил

4-(2-хлорэтокси)бензоат вместо 4-(2-хлорэтокси)бензойной кислоты. Перекристаллизация продукта из смеси аце-. тона и гексана дает 1-)2-(4-метоксикарбонилфенокси)этил)имидазол (20,9 г

54Ъ) в виде белых кристаллов, т.пл.

99-100 С,1> „ Вг 1729, 1715, 1604 см л

Пример 44. 1-(2-(4-Карбоксифенокси)этил) имидазола.

Раствор 1- $2-(4-метоксикарбонилфенокси)этил)имидазола (12,3 г) в 6 н. растворе соляной кислоты (50 мл) дефлегмируется в течение 1,5 ч. Реакционная смесь охлаждается и кристаллический осадок выделяется при помощи фильтрации, промывается ацетоном и сушится, в результате чего образуется

1-(2-(4-карбоксифенокси)этил)имида- . зол хлоргидрат (9,0 г, 67Ъ) в виде белых кристаллов, т.пл. 238-241 С.

878195

Продолжение табл.

Отношение молярных концентраций простациклин синтатезы и тромбоксан синтетазы тромбоксан синте- цикло-оксигеназу простациклин тазу синтетазу

4,6х10

3,4х10 — 8

3,8х10

13,4х10

4,2х10

1х10

2,200

) 2,900

)260,000

)10

)10

5,8х10

1,2х10

4.9х10 9

1,6х10

5,0х10

5,6х10

1,0х10

6, бх10

)10 4 10

)10 4

)10 4

) 20,000

) 18,000

Молярная концентрация, окзывающая 50%-ное ингибирующее действие на

878195

1Щ с-1 1 Оа

f» !Со с с

Ю О

1 м ! m

I Ю

I у м а 1 с-1

1 о с-1 1 е

1 < \

М 1 00 сч 1 ч-1

»

f I !

l СЛ Г4

О!о !

»

Ж I 01

Й)

l 0 сЗ 1 с-1 ! с

I f м

1» аО а !

f» 1f»

CO I т"<

1 С0 с-! f в-1 а!1

СЧ и1 1

r» l f» о х1ж

f» 1 00

Ю 1 О

» и1 1 и1

cate

1.0 Ю! и1 1 an с3 1 ЧР

Ю 1 Ф

» !» и1 1 и1! Ж

1Ч 1 т"!

» !»

iО I aO

Г- f an

f l СО с ч 1 4 м1м

I и1 1 аА

Оа 1 Ю

Ю 1rl с и0 I 10 аА 1

iО aO

1» и1 1 и1

an и1 I

1. ц0 (Р и1 1 и1

01

»

f» 1 аА

aA l и1 О 1 с-1

iA 1 ЧР и1 1 и1

1 1 и1

ЧЧ 1 й!

00 I cO

aA aA

1 (Ч

t г;

1 !»-

t iA м

f 3

1 г» и 1 an

1 Ю

ЧР 1 10

°, м1м О t aO

1 < 3

0 1м

1 СЧ

Ю I O м

Ю

1 и1 ,-1

Ю с.1

Ю

%-1

C)

01

01 .00 -1

I с Ф

%-1 с4 и о о

М! и и

М о

1! х о

v с4 х и

I 4 л о и

П! и

I

1

1

1

I аА

1 1

1 I и

I !

1 I

1 I

1 1

t t

1 1

1

1 9 I

I Ц 1 ! Q

1

I Я 1

ГО!! Л

1 1

О х

9 I

Д 1

faI t O х!

1 I

l 1

1 I

PlЦ д и н о

u r, 9 0

1О,Х

1 I и

1

I

I И

1 Еч

1 1

I I

1 I

Г 1

I t

I 1

f 1

1 1

I I

I 1

I I

l I

1 сС

t I

1 1

1 1

1 1

1 1

1 1

Т

Ц о ж

И о

f о

1

О Е»

Е<

1 9 9 о

0 9 ц о

О З &

Я 9 aA

»

Ю м с

1 и\ с

01

Р3

afa

М и Ч

1! ч

f

Ц 9 9 о ж e @

9 Ц

11

01

1с х

И и о и

М х и

1 ° м

19

878195 го

2»

1 э

Ц

iQ

i-(Е-» ф л !!!

N Z

ttI Х

Ц m х х

Ю

П О

1 !

1 г!

С:)

r» (-(I

СО (О! и!

I (D

Ю с !

Е-"

K t.

Ц ф х х

0 itt

О 1".

1 Ф

Г I

I

I

1

I ! Q

I I

1 1 !

I

C) С1

3д(1 (:

0

I О! ч (-1

М

О !

О" i

О, И" !

l

1

1

l

1 !

1

I

1

l

1 г — о 1

1 I

I о

X 1

Ц l I

U .Я 1

i ,а 1 i

Р! — — -i

0 х а !

iJ I I !

Х 1 (з

1 !

1 ! 1 !

1

1

Gi I

Д 1

Ы 1 г. х х I !!

Ъ !!) m

1-(х

Х Ц

Q, t, о р 1U

) х

Ь (Я

Ж <Ч

cO <> с I ! (X) (-! (-!

I !

LA I Ю !

" ! с

1 (!

LA Ю

Г(! I Ю ! (Ы I

Ю 1 О) 1, З tA

t» с ю!г (-!

И I (а (-1 I т"! с (a o

m 1 (э 4(1 Ю

Р \ ( (а 1ю

Ц х о

О, "х х и

)х cP ж ,Е!, (-! х

О.

Ь о „ ф

° о

„; o мoå

Е4-» 1-(Х

eat:

Е ж

О Е

3 Д !!) х Ф

D и д х !

tt! !!! х о

Е» Р ол

2 2 ххх ххх о о с! оио ж x g

Е4 С4 С4 ! х х1и

1 1

I

I

1

4

3 4

z I

I

I

1

1

I

I 1 !

3

I

Ц

Ф

4»

Ц он

Й»44 юн н Ф

Ф 4

g Ф

f»

Ф и

Ф

»43

Ц

g д) х о о

f>

OC и

)4» х

С4

v о е4 и

«4»

14» х

4 .U о о

1 в

44 о о

1 «»» 1

I I .- Х 4

)О!

IЖ1

1 Ф

1 Ц 1

1O1

g I 1

I 0» Г 3

1 Я 1 I Щ 1

I N l

1Î!

1 В 1 I !

Ф!О)

I.Ц! I

1»44 1

1 Х 1

1 I

»)3

Ф 1

1 Jl) 1

1 Ф»0 1

1 Н Н 1

I gal) 1

1. 43» ф

1Оа

1 I»1 34

I Н Ф 1

1 O)3»g 1

1»бФЯ I

4 33») й3

\ 1

1 3

l I

1и ! о

I

1 )., 1 И

»

1 Яч

1 1

1 I

1 )

I 1

1 1

I 1

3 I

1 I

1 1

1«с I

I I

l 4

1 1

I I

1 I

1 1

1 .1

1 1

I 1

I I

1 33» 1

I Ф I

1 g

1 М 3

1 а ! C 1

878195

»о 1»

° »4 1 00 с ъ

»А 1»Г»

»-.» 1 с.1

».4 1 O) I

Ю I co ь ь в!а

»О 4 Ul мъ!) в 1. ъ

40 I C0

tA I tA