Способ получения галоидзамещенных меркаптоациламинокислот

 

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.

CD 207/12

С 07 С 149/14//

А 61 К 31/195 (22) Заявлено 0402.80 (21) 2732201/

/2878653/23-04 (23) Приоритет 2 00 79 (32) 210 2 7 8, 01й 9.78 (31) 879032, 939147 (33) США

939148

Опубликовано 15.1181Бюллетень ¹ 42

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (З) 4К 547.747. .07(088.8) Дата опубликования описания j51181 (2) Авторы Иностранцы изобретения Мигуел Анджел Ондетти и Питер Витни С (США) Иностранная фирма

"E.P. Сквибб Энд Санз, Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОИДЗАМЕЩЕННЫХ

MEPКАПТОАЦИЛАМИНОКИСЛОТ

Изобретение относится к способам получения новых производных меркаптоацилпролина общей формулы 2 +2

1 Ч з

1 I

Н$ — бН вЂ” СН вЂ” С О вЂ” N ОООН где R4 — Н или CFs npu R = Н, 3

R — H, низший алкил, F, С Г

I т j .й и К вЂ” Н, F, при условии, что один из Ке, Ра обозначает 15

F, при R> — Н, низший алкил, которые могут быть использованы в качестве гипотензивных средств.

Известен способ получения соответствующих меркаптанов путем гидролиза соответствующих эфиров тиолкарбоновых кислот в кислой или щелочной среде !1 .. 25 целью изобретения является Разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих биологической активностью.30

Поставленная цель достигается согласно способу, который заключается в том, что соединения общей формулы

Зт R2 з в

R 7 0 — f — Н.— бН вЂ” б0-1т .б ООХ где R — низший алкил, значения R, R, Кз, Р указаны выше, подвергают кислотному гидролизу или аммонолизу при комнатной температуре.

Пример 1. 1-(3-Ацетилтио-2-трифторметилпропаноил)-L ïðoëèí.

Трет-бутиловый сложный эфир 1-(3-ацетилтио-2-трифторметилпропаноил)—

-1.-пролина (8 г) растворяют в смеси анизола (55 мл) и трифторуксусной кислоты (110 мл). После выдерживания в течение одного часа при комнатной температуре растворитель отгоняют под вакуумом и остаток осаждают несколько раз из эфир-гексана, чтобы получить 1-(3-ацетилтио-2-трифторметилпропаноил)-L-пролин, температура плавления 108-110 (sintus 103 ) после фракционной перекристаллиэации из толуола, вращение плоскости поляризации c()p — 110, МеОН 15 мг/мп.

882409

Пример 2, 1-(3-Меркапто-4,4,4-трифторбутаноил)-L-ïðoëèí.

Тиолуксусную кислоту (1,5 мл) смеIIIHBают с 1-,(4,.4,4-трифтор-2-бутаноил) — L-пролином (720 мг, 3 миллимоля) в атмосфере аргона и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Избыток тиолуксусной кислоты удаляют под вакуумом и остаточный 1-(3-ацетилтио-4,4,4-трифторбутаноил)-L-пролин смешивают с водным аммиаком (15 мл концентр. NH + 15 мл

10 воды) и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют льдом и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Кислотную с лесь экстрагируют хлористым метиле- 15 чом (3 х 50 мл), экстракты высушиваот над сульфатом натрия и концентрируют, получая масло. Его очищают путем растворения в воде (двойной дистиллят), обрабатывают раствор углем 20 и фильтруют через микропористый фильтр (И11 1ipo re сначала 0,4 мкм, затем 0,08 мкм). Лиофилизация этого раствора дает 700 мг 1-(3-меркапто-4,4,4-трифторбутаноил)-L-пролина в виде бесцветного стекла К1(бензол ухо сная кислота 7:1) 0,24.

Пример 3. Цис-4-фтор-1†(О-3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-пролин.

Цис-1- fD-3-(ацетилтио)-2-метилпропаноил) -4-фтор-L-пролин (3,9 г, 0,014 моль) гидролизуют в 22 мл воды, содержащей 9 мл концентрированного гидрата окиси аммония. Реакционную смесь подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют досуха, чтобы получить 3, 3 г стеклообразного продукта, который медленно кристаллизуется при высушивании при 40

0,2 мм и при 50 . Материал растирают в 20 мп этилацетата (при легком нагревании в атмосфере аргона), разбавляют 25 мл гексана, трут и охлаждают в течение ночи (в атмосфере аргона). Последующее фильтрование в атмосфере аргона, промывка гексаном и сушка под вакуумом дает бесцветное твердое вещество: цис-4-фтор-1-(О-3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-пролин весом 2,8 г (8(%), т.пл. 13550

137 С (S, 129 ), l4 J Π— 116 (с = 1, метанол).

Пример 4. Транс-4-фтор-1-. — (О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)—

-L "пролин. Аргон пропускают через хо- 55 льный раствор 4,2 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 16 мл воды. К этому раствору добавляют, при перемешивании в атмосфере аргона, 1, 8 r транс-1- fD-3-(ацетилтио) — 0

-2-метил-1-оксопропил1 4-фтор -L-пролин. Реакционную смесь перемешивают

ewe 2 ч, а затем экстрагируют этилацетатом, который сливают. Водный слой перемешивают, добавляют 30 мл g5 этилацетата и водный слои подкисляют концентрированной соляной кислотой. Водный слой насыщают хлористым натрием и отделяют этилацетатный слой.

Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 х 30 мл). Смешанные этилацетатные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением, получая нужный продукт, транс-4-фтор -1-(О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)—

- -пролин,Гм .3О = 112 (с = 1В в метаноле).

Пример 5. 4,4-Дифтор-1-(О-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L

-пролин. Аргон пропускают через холодный раствор 4,6 мл концентрированного гидрата окиси аммония в 11мя

1 воды. К этому раствору добавляют при перемешивании в атмосфере аргона

2,1 r 1-(0-3- (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил) -4,4-дифторо-L-пролина.

Реакционную смесь перемешивают еще а затем экстрагируют этилацетатом, который сливают. Водный слой перемешивают, добавляют 30 мл этилацетата и водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой. Водный слой ,насыщают хлористым натрием и отделяют этилацетатный слой. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 х х 25 мл). Смешанные этилацетатные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением, получая нужный продукт, 4,4-дифторо-1-(О-З-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-1-пролин в виде вязкого, сиропообразного продукта, вращение плоскости поляризации (а()0 - 85, 1% в МеОН.

Данные элементарного анализа для

9 Ц 2 3

Вычислено,Ъ: С 42,68, Н 5,17, и 5,53, S 12,68.

Найдено,%: С 42,59, Н 5,49, и 5,62, S 12,41.

Предлагаемые соединения можно использовать в качестве гипотензивных средств. Они ингибируют превращение декапептидного ангиотензина 1 в ангиотензии 11 и поэтому их можно использовать для снижения или облегчения гипертонии, связанной с ангиотензином. При действии фермента ренина на ангиотензиноген, псевдоглобулин в плазме крови, образуется ангиотензин 1. Ангиотензин 1 превращается под действием фермента, превращающего ангиотензий, в ангиотензин 11.

Формула изобретения

Способ получения галоидзамещенных меркаптоациламинокислот общей формулы Е

882409 где R u

Приоритет по признакам:

21. 02. 78 при R - CF, 01. 09. 78 при и - Н, н. алкил, C F, Ru-Н, СГЪ

Составитель Н. Анищенко

Редактор С. Запесочный Техред М.Рейвес Корректор С,цомак

Заказ 10008/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 — водородный атом или групп а С F когда R э водород

R > - водород, низший алкил, фтор или Сfj

R> и Е - водородиый атом или атом фтора при условии, что один иэ й„ и R> обоэнача4 ют атом F, когда R - водородный атом или низший алкил, отличающийся тем, что соединение формулы Ц где и — низший алкил, подвергают гидролиэу или амконолизу .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., "Химия", 1968, с. 580.