Способ получения (арилалкил) алкановых кислот

 

Своз Соввтскни

Социалистическиз

Республик

О П И С А Н И Е ((()884568

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATKHlV (6l)Дополнительный к патенту (5Ц М. Кл. (22) Заявлено 06. 10. 78 (21)2672304/23-04 (23) Приоритет - (32) 27 04 78

07.10.78; (31) 77 30186; (33) франция

78 12452

Опубликовано 23. 11. 81. Бюллетень ¹ 43

С 07 С 149/20//

А 61 К 31/10

Ввудяратввииый комитет

СССР

No лолам изооретеиий и открытий (53) УДК 547.279..

1 07(088.8)

Дата опубликования описания 23.11.81

Иностранцы

Мишель Венсан, Жак Дюо, Мишель Буланже и Жорж Ремон (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сьянс Юрьон Э Ко, Сосьете Франсез де Решерш Мед каль" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (АРИЛАЛКИЛ) АЛКАНОВЫХ

КИСЛОТ

ArCH2.СНС0Х

Ng 1„ (т) где 2

В,1ArХ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе (арилалкил) алкановых кислот общей формулы кислород или сера, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-18 атомами углерода или фенил; незамещенный или замещенный атомом галоида, низшим .алкилом, низшим алкилом, низшей алкокси-, фенокси-, фенилтиогруппой или алкилениминогруппой, содержащей от 4 до

7 атомов углерода, или морфолиногруппой фенил, тиенил, рВ фурил, на(ртил, индолил, назамещенный или замещенный низ" . шей алкоксигруппой пирролил; гидроксил или OM-группа, где

М - катион металла, неэаме- он щенная или замещенная одной или несколькими гидроксильными группами низшая алкоксигруппа, аминогруппа, алкиленаминогруппа, содержащая от 4 до 7 атомов углерода, неэамещенный или замещенный низшей алкильной группой пиперазинил, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения тиозфи ров, заключающийся в том, что меркаптид щелочного металла подвергают взаимодействию с органическим галогени-. до jl 2

Цель изобретения - получение новых фармакологически активных (арилалкил) алкановых кислот общей формулы 1, основанный на использовании известной реакции.

Поставленная цель достигается согласно способу получения (арилалкил) алкановых кислот общей формулы l, 4568 4 где Z

3 88 заключающийся в том, что соединение общей формулы

Ar CcF )

11 (и)

2, кислород или сера; незамещенный или замещенный атом галоида, низшим алкилом, низшим алкоксифенокси,-фенилтиогруппой или алкилениминогруппой, содержа щей 4-7 атомов углерода,или морфолиногруппой фенил, тиенил, фурил, нафтил, индолил, незамещенный или замещен ный низшей алкильной группой пйроллйл, восстанавливают, и полученное соединение общей формулы

ДгСНС )

ZH (СП) где Аг и Z - имеют указанные значения, переводят в соль щелочного металла и подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

,СНСОХ,, (g) где В 1 имеет вышеуказанные значения;

Mal хлор, бром или йод, Х,1- гидроксил или низшая алкоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости переводят последний в соединение общей формулы 1, где Х - имеет вышеуказанные значения, отличные от Х,1.

Соединения общей формулы I могут найти применение в терапии в качестве лекарств при липидных перегрузках, простых и смешанных гипертриглицидемиях. Они также пригодны в качестве медикаментов при клинических проявлениях атероматозной болезни, при недостаточности кровообращения, артериальной гипертонии и артериопатии низший конечностей.

Они также находят применение при лечении сосудистых поражений при диабете с гиперлипидемией.

Пример 1. Этиловый эфир . -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты.

Стадия А.

Растворяют в 200 мл этанола 5,75 г натрия, в атмосфере инертного газа переливают в трехгорлую колбу, в

1о

° 43

Зо

33 ео

43

3О

33 которой содержится 44 г 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанола, растворенного в

200 мл этанола, перемешивают в течение часа при комнатной температуре °

Затем выпаривают растворитель в вакууме, удаляют сольватированный этанол отгонкой в вакууме при 60 С, получают сухой остаток алкоголята, весящий

51,2 r.

Стадия В.

В трехгорлую колбу загружают 10,3 г алкоголята, полученного на стадии А, и 50 мл диметилформамида. Когда смесь станет полностью гомогенной, по каплям прибавляют при охлаждении ледяной баней до ООС раствор 9,4 г этилового эфира 2-бромасляной кислоты, перемешивают при температуре реакционной смеси не выше 20 С в течение 4 ч.

Выпаривают растворитель в вакууме и обрабатывают остаток смесью воды и эфира, отделяют эфирную фазу „ промывают водой, сушат сульфатом магния» фильтруют и выпаривают досуха, получают 11,1 г этилового эфира ч -(2,2,2-трифтор- 1-фенилэтокси)-масляной кислоты, который очищают фракционной дистилляцией в вакууме, отбирают фракцию, выкипающую при 140-142 C/

Выход 43,5i от теоретического.

Пример 2. 4 -(2,2,2-Трифтор-1-фенил-1-этокси) -масляная кислота.

Растворяют 14,8 г этилового эфира с -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты в 50 мл этанола и прибавляют 28 мл водного 2 н.раствора гидроокиси натрия. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выпаривают этанол. Водный остаток разбавляют водой, экстрагируют эфиром. Водные фазы подкисляют добавлением 6 н. соляной кислоты. Потом экстрагируют образовавшийся маслянистый продукт 100 мл эфира три раза.

Собирают эфирные фазы, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают досуха получают 12,6 г * - (2,2,2-трифтор- 1-фенилэтокси)-масляной кислоты, которую очищают фракционной дистилляцией в вакууме, выход 11,4 г чистой кислоты (853) кипящей при 122- 125оС/

/0,01 мм.

Полученный продукт представляет собой смесь 1:1 двух диастереоизомеров cL и 1))

Пример 3. Этиловый эфир *-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси 1-пропионовой кислоты.

884568

10 !

30

° 0

Проводят аналогично примеру 1 (стадия Б), исходя из 10,3 r натриевого производного 2,2,2-трифтор-11

>-фенилэтанола и 9,4 г этилового эфира

2-бромпропионовой кислоты. Получают

6,2 г этилового эфира с -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-пропионовой кислоты. Выход составляет 43,54.

Продукт кипит при 140- 142 С/20 мм. о

Пример 4. 08- а (2,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси)-пропионовая кислота.

Проводят аналогично примеру 2, исходя из 3,9 г этилового эфира *

-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-пропионовой кислоты. Получают соответствующую кислоту с выходом 843.

Продукт маслянистой конденсации плавится между 30 и 50 С.

Пример 5. Проводят аналогично примеру 1 и 2. Получают следующие кислоты, исходя из соответствующих

d,cL * -трифторацетофенонов: с -(2,2,2-трифтор-1-(n-хлорфенил)-этокси|-масляную кислоту. Т. кип.

142- 143 C/0,02 мм рт.ст.; сЬ - 2,2,2-трифтор-1-(4-метилфенил)-этокси -масляную кислоту. Т. кип.

128-132 С/0,2 мм рт.ст. Этиловый эфир - т. кип. 78-82ОС/0,4 мм;

cL -(2,2,2-трифтор-1-(4-метоксифенил)-этокси)-масляную кислоту.

Т. кип. !40- 155 С/0,04 мм рт .ст . Ее . этиловый эфир кипит при 105-115 С/

/0,4 мм рт.ст.

Пример 6. * †(2,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси)-бутирипгидроксамовая кислота (смесь диастереоизомеров).

В трехгорлую колбу, снабженную, мешалкой и ловушкой с натриевой известью, вводят 3,15 г солянокислого гидроксиламина и 65 мл этанола. Растворяют продукт при кипячении с обратным холодильником. Дают остыть до комнатной температуры и прибавляют раствор этилата натрия, полученного при действии 1,05 г натрия на 25 мл этанола.

Потом полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

30 мин и разбавляют ее, добавляя

50 мл этанола.

Отфильтровывают осадок хлористого натрия и промывают фильтр несколькими миллилитрами этанола, которые прибавляют к фильтрату.

Раствор гидроксиламина охлаждают до О С и добавляют в течение 10 мин о к 8,7 г этилового эфира dÜ - (2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси )-маслянои кис лоты (смеси диастереоизомеров ° Потом прибавляют еще раствор, полученный при действии 698 мг натрия на 20 мл этанола, все операции проводят при

О С. Оставляют реакционную смесь на ночь при комнатной температуре. Затем выпаривают растворитель. Растворимый в воде остаток состоит из натриевой соли гидроксамовой кислоты. Водный раствор экстрагируют эфиром, потом подкисляют до рН 1. Кислый раствор три раза экстрагируют эфиром, объединяют эфирные фазы, сушат сульфатом натрия, потом фильтруют и выпаривают досуха, получают кристаллический octaток гидроксамовой кислоты, которую очищают перекристаллизацией из и-пентана.

-(2,2,2"Трифтор-1-фенилэтокси)-бутирилгидроксамовая кислота плавится при 108 С (размягчение).

Пример ?. 4- (с(-(2,2,2-Трифтор- 1-фенилэтокси)-бутирил|-морфолин (смесь диастереоизомеров).

Растворяют 6 г с . -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты (смесь диастереоизомеров) в 40 мл изопропилового эфира и прибавляют 4,6 г пятихлористого фосфора и 2 мл пиридина, смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, потом 1 ч кипятят с обратным холодильником. Затем отгоняют из1 быток реагентов и растворители при пониженном давлении, получают 4,7 г остатка, представляющего собой хлорангидрид * †(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты. Экстрагируют этот остаток 20 мп эфира, потом прибавляют раствор 2,95 г морфолина в

20 мл эфира. Перемешивают 3 ч, потом отфильтровывают осадок образовавшегося солянокислого морфолина. Фильтрат промывают несколькими миллилитрами эфира, которые затем присоединяют к фильтрату. Эфирные растворы промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат сул ьфатом магния,фил ьт - . руют и выпаривают досуха.

Получают 3,6 r морфолина. Выход составляет 654. Продукт перекристалпизовывают из эфира, он плавится при

75 С (размягчение).

Пример 8. 1- (aL — 2,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси) -бутирил1-пиперидин.

Проводят аналогично примеру 7, исходя из 3,5 г хлорангидрида 3,-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-мас884568 ляной кислоты и 2, 1 5 г пиперидина

Получают 3 г пиперидинового производного. Продукт маслянистой консистенции кристаллизуется при длительном стоянии. 5

1- (с" - (2,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси)-бутирил3 - пипериди н (смесь диастереоизомеров) плавится при 45 С после о перекристаллизации из эфира. .Пример 9. Этиловый эфир " 1o

cL - (2, 2,2-тр ифтор-1- п- хлорфенилэтокси)-масляной кислоты (и Ъ диастереоизомеры).

Смесь диастероизомеров, полученную аналогично примеру 1, разделяют с помощью препаративной ГЖХ, используя прибор фрактовар P фирмы "Карло

Эрба" и колонку высотой 2 м из нержавеющей стали с внутренним диаметром

1 см, заполненную абсорбентом Газ- ро хром Р(45-60 меш ), пропитанным

103-ным трифторпропилметилсиликоном (QFL Boy Kopwer).

Вводят 20 мл раствора эфиров концентрацией 20ã. в хлористом метилене, температура колонки 150 С, температура испарителя 210 . Давление на входе равно 0,4 бар. В сборнике фракций собирают два продукта - диастереоизомеры oL u p . Каждый иэ диастереоиэо- зо меров омыляют по методике, описанной в примере 2.

Диастереоизомер р при омылении .дает el -(2,2,2-трифтор-1-п-хлорфенилэтокси)-масляную кислоту (диастерео35 изомер 1ь ), плавящуюся при 97 С после перекристаллизации из эфира.

Диастереоизомер d. получают в аналогичных условиях. Его очищают с помощью жидкостной препаративной хроматографии на колонке Иерк, подготовленной к применению по типу С. Элюируют смесью хлороформ метанол.

Полученные фракции подвергают разделению ГЖХ после силилирования.

Пример 10. Этиловый эфир

*- (2, 2,2-трифтор-1-фенилэтокси ) -масляной кислот (дяастереоизомеры d. и ф ), Смесь диастереоизомеров оЬ и полученную в примере 1, можно раздеЛить с помощью препаративной хромато- графии в паровой фазе на приборе фрактовар P. Температура колонки 130 С, а испарителя - 200 С. нжектированное количество составляе примерно 40 мг смеси диастереоизомеров в виде 204-ного раствора в хлористом метилене.

В сборнике фракций получают два диастереоизомера, которые омыляют в диастереоизомер и диастереоизомер 5 d.-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты.

Диастереоизомер * .

Исходя из 1,4 г этилового эфира (диастереоизомер a(, ) получают

0,7 г d, -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты (диастереоизомер*), которую перекристаллизовывают из 7 мл петролейного эфира. Получают первую порцию, которую сушат в вакууме. Диастереоизомер с . плавится при 75-77 С.

Диастереоизомер р>

Исходя из 0,5 г этилового эфира (диастереоизомер ф ) получают при омылении 0,5 r . †(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты (диастереоизомер g ), которая плавится при

100 С после перекристаллизации из эфира.

Пример 11. о — (2,2,2-Трифтор-1-фенилэтокси) бутирамид (смесь диастереоизомеров) ..

Суспендируют 6,4 r хлорангидрида

dЬ -(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)-масляной кислоты, полученного аналогично примеру 7, в 50 мл концентрированного водного аммиака при перемешивании, поддерживая температуру ниже -10ОС.

Продолжают перемешивать s течение

2 ч, потом оставляют на ночь.

Отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой до исчезновения хлори1цов, затем сушат до постоянного веса, получают 5,2 r aL †(2,2,2-трифтор-l-фенилэтокси)-бутирамида с выходом

87,5i.

Продукт перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Чистый.продукт не дает четкой температуры плавления.

П р и,м е р 12. 4- fd.-(2,2,2-Трифтор- 1-фенилэтокси)-бутирил)- 1-.метил-пиперазин (смесь диастереоизомеров).

В трехгорлую колбу последовательно вводят 3 г М-метилпиперазина, 3,03 r триэтиламина и 40 мл эфира. Раствор о охлаждают до 0-5 С и по каплям прибавляют раствор 8,4 г хлорангидрида

cL -(2,2,2-трифтор- 1-фенилэтокси) -масляной кислоты в 30 мл эфира. После прибавления дают образовавшейся суспензии нагреться, до 20 С и оставляют на 2 ч. Отфильтровывают осадок и промывают .эфиром. Промывные воды присоединяют к фильтрату. Эфирные

84568

S при перемешивании и выдерживают при нагревании в течение 7 ч. Потом дают охладиться и выливают суспензию в 50 мл воды. Экстрагиру:- т образовав- io шуюся смесь 3 раза 25 мл эфира. Собирают эфирные экстракты, промывают иэ водой, сушат, фильтруют и выпаривают досуха, получают 1,3 г 4-феноксич фф,-трифторацетофенона в виде вязкой

15 жидкости.

Стадия Б. (4-феноксифенил)-трифторэтанол.

Загружают в колбу 17,1 r 4-фенокси-*,с -трифторацетофенона и 90 мл метанола, охлаждают колбу в ледяной бане.

Затем прибавляют малыми порциями

4,74 r боргидрида натрия при температуре не выше 15ОС. Выдерживают в течение часа при перемешивании, потом смесь оставляют при комнатной температуре на 8 ч.

Разлагают избыток реагентов добавлением уксусной .кислоты, потом выпаривают растворитель досуха. Экстрагируют остаток эфиром и промывают эфирный раствор водой до нейтральной реакции промывных вод.

4-феноксифенилтрифторэтанол сушат в вакууме, получают Т4,5 г сухого про55 дукта, плавящегося при 70 С. Продукт перегоняют при 184-190 С/18 мм рт.ст. о

Стадия В. Натриевая соль 4-феноксифенилтрифторэтанола.

Готовят раствор этилата натрия в

° Ф круглодонной колбе из 0,575 г натрия и 60 мл этанола. Потом прибавляют

6,5 г 4-феноксифенилтрифторэтанола

Выдерживают в течение часа при перемешивании при комнатной температуре.

Потом выпаривают этанол в вакууме и

45 получают 7,8 г натриевой соли.

Стадия Г. Этиловый эфир 2- ((4-феноксифенил)-трифторэтокси -масляной кислоты.

Растворяют 7,8 г натриевой соли

5Ф 4-феноксифенилтрифторэтанола в 50 мл диметилформамида. Приливают по каплям в раствор 6,8 г этилового эфира d.-броммасляной кислоты и 25 мл диметилформамида. Перемешивают 12 ч при ком55 . натнои температуре, потом выпаривают растворитель в вакууме. Экстрагируют

Пример 13. Получение 4-фтор-сЬсЬ*-трифторацетофенона.

В трехгорлую колбу загружают

52,5 г 4-фтор-1-бромбензола, 60 мл эфира, потом 7,3 г опилок магния.Ополаскивают стенки колбы несколькими миллилитрами эфира. Затем добавляют несколько кристалликов иода. Кипятят с обратным хояодильником 2 ч до полного растворения магния. Оставляют реакционную смесь при комнатной температуре, потом очень медленно приливают раствор 1 1,4 r трифторуксусной .кислоты в 15 мл эфира. Прибавление длится примерно 20 мин, температуру

-среды поддерживают около 20-30 С с помощью бани с ледяной водой. Оставляют на 15 мин при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляют на 12 ч.

Стадия А.

9 8 растворы промывают водой,.потом бикарбонатом натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха, получают 8,2 r 4-j -(2,2,-2-трифтор-I-фенилэтокси)-бутирил1-1-метилпиперазина.

Превращение в солянокислую соль.

Растворяют 4 r полученного основания в 10 мл изопропинола и 25 мл эфира.

Прибавляют стохиометрическое количест во соляной кислоты в виде нормального раствора в эфире. Ilo окончании прибав пения (начинает кристаллизоваться солянокислая соль) оставляют на 1 ч в холодильнике. Потом осадок отсасывают, промывают эфиром и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом до постоянного веса, получают 3,7 г солянокислой соли 4-t.aL-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтокси)"бутирил) -1-метийпиперазина.

Хроматография в паровой фазе показывает наличие двух пиков, приписываемых двум формам диастереоизомеров продукта в одинаковых количествах.

При замене соляной кислоты на другую минеральную кислоту, такую как фтористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или гипорфосфорная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота, тиенилукс;усная кислота, пирролидонкарбоновая кислота, пироглютаминовая кислота или опиановая кислота, получают соответствующую соль.

В трехгорлую колбу вводят 1,92 r

4-фтор-с .,с ф-трифторацетофенона, 50 мл димет илсульфоксида, 1,15 г фенола и

1,35 r безводного карбоната натрия.

Реакционную смесь нагревают до 100 С остаток смесью воды-и эфира, объединяют эфирные растворы, промывают их

88456 водой, сушат, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме, получают 8,57 г этилового эфира 2- (4-феноксифенилтрифторэтокси -масляной кислоты в виде плотной жидкости. 5

Стадия Д. dl 2- Г1-(4-феноксифенил

-2,2,2-трифторэтокси) -масляная кислота (смесь диастереоизомеров).

Растворяют 8,5 r этилового эфира

2-(4- 1-феноксифенил-трифторэтокси)- )O

-масляной кислоты, полученного на предыдущей стадии, в 22 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и 25 мл этанола.

Перемешивают 10 ч, потом выпаривают растворитель. Остаток экстрагируют 15 водой, потом водную фазу экстрагируют эфиром, подкисляют добавлением 4 н. соляной кислоты и дважды экстрагируют эфиром.

Отделяют эфирные фазы, промывают щ их водой, сушат и выпаривают досуха вакууме, получают 5,5 г д1-2-tl (4-феноксифенил)- 2,2,2-трифторэтокси)— масляной кислоты в виде очень вязкой жидкости. 35

Растворяют ее в стехиометрическом количестве 0,1 н. раствора гидроокиси натрия. При выпаривании получают натриевую соль, которую очищают кристаллизацией из 504-ного этанола.

3О

Пример 14. dl 2-(1- (4-Хлорфеноксифенил) -2, 2, 2-трифт орэт оксидо†масляная ки слота.

Проводят аналогично примеру 13, исходя из 4-фтортрифторацетофенона, 55 получают последовательно: 4-хлорфенокси-cL,*,Ы,-трифторацетофенон в виде масла; 4-хлорфеноксифенилтрифторэтанол в виде золотисто-желтого масла; натриевую соль 4-хлорфеноксифенилтрифторэтанола, этиловый эфир 2- (1-(440

-хлорфеноксифенил)-2,2,2-трифторэтокси) -масляной кислоты в виде масла;

dl 2- (1-(4-хлорфеноксифенил)-2-трифторэтокси1-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров) в виде маслянисто4S го продукта, растворимого в 0,1 н.гидроокиси натрия.

R р и м е р 15. dl 2-1-(фенилтиофенил)-2-трифторэтокси)-масляная кис лота. 59

Проводят аналогично примеру 13, исходя из 4-фтортрифторацетофенона,полу чают последовательно . 4-.(фенилтио)-*)d.,ñ -трифторацетофенон (выход теоретический); (фенилтиофенил)-с >*фг

-трифторэтанол (выход 92,5 ь), натриевую соль (Фенилтиофенил)-oL,сЬ,сЬ-трифторэтанола; этиловый эфир (2-1-(фенилтио8. 12 фенил) "2-трифторэтокси) -масляной кислоты (выход 90/); d l 2- (1- (фенилтиофенил) -2-трифторэтокси ) -масляную кислоту (смесь диастереоизомеров), перегоняющуюся при 180-186 С/0,04 ммрт.ст.

Продукт остается пастообразным.

Выход при омылении 58,53.

Пример 16 ° dl-2- 1-(Пиперидинофенил) -2-трифторэтокси1-масляная кислота.

Проводят аналогично примеру 13, исходя из 4-фторацетофенона и пиперидина, получают последовательно: 4-пиперидинотрифторацетофенон; 4-пиперидинофенилтрифторэтанол; натриевую соль 4-пиперидинофенилтрифторэтанола; этиловый эфир 2-(1-пиперидинофенил) -2-трифторэтокси -масляно" ; dl 2-31"

-(пиперидинофенил)-2-трифторэтокси1-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров) и ее солянокислую соль.

Т.пл. 165-170 С после перекристаллизации из эфира.

Пример 17. dl-2-(1-(Морфолинофенил) -2-трифторэтокси) -масляная ки слота.

Проводят аналогично примеру 13, исходя из 4-фторацетофенона и морфолина, последовательно получают: 4-морфолинил-cL,cL,d--трифторацетофенон; (4-морфолинофенил)-трифторэтанол; нитриевую соль (4-морфолинофенил)-трифторэтанола; этиловый эфир 2- 1-(4-морфолинофенил)-2-трифторэтокси|-масляной кислоты; 01-2- P †(4-морфолинофенил)-2-трифторэтокси1-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров) и ее солянокислую соль. Т. пл. 110110 С после перекристаллизации из эфира.

Пример 18. 2-(1-Фенил-2-трифторэтокси) -гексановая кислота ..

Исходя из натриевой соли фенил-о,с,*-трифторэтанола и этилового эфира 2-бромгексановой кислоты последовательно получают: этиловый эфир

2-(1-фенил-2-трифторэтокси)-гексановой кислоты. Т. кип. 95 - 100оС/

/0,1 мм рт . ст .; и после омь.ления d l 2- (1-фенил-2-трифторэтокси)-гексановую кислоту (смесь диастереоизомеров) в виде жидкости, перегоняющейся при

130 С/0,05 мм .рт,ст.

Пример 19. dl-2-(1-Фенил-2-трифторэтокси}-фенилуксусная кислота.

Исходя из натриевой соли фенил- g,*-трифторэтанола и этилового эфира 2-бром-фенилуксусной кислоты пополучают: этиловый эфир 2-(1-фенил13 88456

-2-трифторэтокси)-фенилуксусной кислоты в виде жидкости, перегоняющейся при 1 35-1 39 C/0,05 мм рт .ст .; d l-2- >

-(1-фенил-2-трифторэтокси -фенилуксусную кислоту (смесь диастереоизомеров) в виде жидкости, перегоняющейся при 155 С/0,05 мм рт,ст.

Пример 20, dl -2- (1 - (Тиенил"

-2) -2,2,2-трифторэтокси3-масляная кислота.

%O

Готовят (тиенил-2) -трифторметилкетон конденсацией трифторуксусного ангидрида с тиофеном. (Тиенил-2)-трифторметилкетон представляет собой бесцветную жидкость, перегоняющуюся при 67-70 С/20 мин.

При восстановлении боргидридом натрия получают (тиенил-2)-трифторэтанол (т. кип..85-87 С), который превращают в его натриевую соль,По- 34 следнюю конденсируют с этиловым эфиром * -броммасляной кислоты, чтобы получить этиловый эфир ((тиенил-2)-трифторэтокси)-масляной кислоты, который при омылении дает dl-2- ((тиенил-2)-2-трифторэтокси).-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров).

Продукт представляет собой жидкость, перегоняющуюся при 173 С/

/20 мм рт.ст. ЗФ

fl p и м е р 21. dl-2-(1-(Фурил"2)-2"трифторэтокси)-масляная кислота.

Получают, исходя из фурана и уксус. ного ангидрида, (фуриу-2)-трифторметилкетон (т. кип. 143 С), восстановление которого боргидридом натрия приводит к (фурил-2-трифторэтанолу).

Т. кип. 40 С/20 мм, 150 C/780 мм.

Натриевую соль (фурил-2)-трифторэтанола конденсируют с этиловым эфи- В ром 2-броммасляной кислоты, получают . этиловый эфир 2- ((1-фурил-2)-2-трифторэтокси -масляной кислоты в виде жидкости, перегоняющейся при 128—

132 С/20 мм рт.ст.

Последний омыляют в dl (1-(фурил-2)-, -2-трифторэтокси)-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров), которая представляет собой жидкость, перегоняющуюся при 150-153ОС/20 мм рт.ст;Пример 22. 2-(1-фенил-2-трифторэтокси)-масляная кислота,энантиомеры RR u RS.

Исходя из 13 г 1-фенилтрифторэтанола R-конфигурации (с . — - 12,2ОС =

=1 бензол),полученного омылением

d -êàìôàHàTà, и 12,4 г этилового эфира

d.-броммасляной кислоты, получают этиловый эфир 2-((R)-(фенил-2-трифтор8 14 этокси)1 -масляной кислоты, который омыляют в 2 ((R)-(1-фенил-2-трифторэтокси)) -масляную кислоту. Последнюю обрабатывают хлористым

Тионилом. Полученный хлорангидрид кислоты этврифицируют ментолом.

Раздвляют ментиловые эфиры хроматографией на приборе Вотере, снабженном колонкой с окисью кремния. Элюируют смесь циклогексанбензол (70-80).После разделения и кристаллизации эпимеров получают чистый оптически активный эпимер, плавящийся при 79 С. Из маточных вод выделяют другой практически чистый эпимер.

После омыления сложных ментиловых эфиров получают 2-(1-фенил-2-трифторэтокси)-масляные кислоты конфигураций

RR u RS

Пример 23. 2-(1-Фенил-2-три" фторэтокси)-масляные кислоты конфигураций SR и SS, т. пл. которых соответственно равны S 46-47ОС и Sp, 48 С.

Аналогично примеру 21, исходя из

15,4 г 1-фенилтрифторэтанола конфигурации S oL +12,9 С = 13 бензол, получают (S) 2-(1-фенил-2-трифторэтокси)-масляную кислоту, которую превращают в ее ментиловый эфир.

Из 1,2 г смеси ментиловых эфиров, хроматографированной на колонке с окисью кремния, получают 0,3 г смеси эпимеров, 0,4 г ментилового эфира эпимера A и 0,25 r ментилового эфира эпимера Б.

При хроматографии в тонком слое эпимер А имеет Rg = 0,09,эпимер Б

Rg = 0,13.

При хроматографии в паровой фазе время удерживания на колонке CAR c внутренним диаметром 2 мм при 200 б, давлении азота на входе 3,5 бар равно дпя эпимера А 156 с, для эпимера Б192 с.

Омыление каждого из этих эпимеров дает 2-(1-фенил-2-трифторэтокси)-масляную кислоту конфигурации SR u SS.

Пример 24.dl-k ((Нафтил-1)-2,2,2-трифторэтокси)-масляная кислота (смесь диастереоизомеров). Аналогич,но примеру 13, исходя из 11 г

:бромнафталина, получают последовательно:*,*,*-трифторэтилнафтилкетон д,d.,eb-трифторнафтилэтанол, этиловый эфир eL, - ((нафтил-1)-2,2,2-трифторэтокси)-масляной кислоты (смесь диастереоизомеров); d. - ((нафтил- 1)-2,2,2-трифторэтокси) -масляную кислоту (смесь диастереоизомеров), т. кип.

155 С/0,05 мм рт.ст.

Пример 25. ((1-Нафтил-2)-ф

-2,2,2-трифторэтокси)-масляная кислота.

Проводят аналогично примеру 13 и 5 исходя из 10,5 r (b -бромнафталина,получают последовательно: ф -(2,2,2-трифторэтил)-нафтилкетон; -(2,2,2-трифтор)-нафтилэтанол; этиловый эфир (1-(нафтил-2)-2,2,2-трифторэтокси - !Ф

-масляной кислоты (смесь диастереоизо(1еров); (1-(нафтил-2)-2,2,2-трифторэтокси)-масляную кислоту (смесь диастереоизомеров), т.пл. 80 С (пентан).

Пример 26.с((- 1-(N-метилпир- 1% ропили-2,2,2,2-трифторэтокси)-масляная кислота (смесь диастереоизомеров).

Исходя из (й-метилпирролил)-трифторметилкетона последовательно получают: (й-метилпирролил-2)-dL,eL)d,-трифторэта- 26 нол; этиловый эфир (1-(й-метилпирролил) -2,2,2-трифторэтокси)-масляной кислоты (смесь диастереоизомеров); (1-()(-метилпирролил-2)-2,2,2-трифтор-, этокси)-масляную кислоту (смесь диа" И стереоизомеров), плавящуюся при 156-157о С.

Д р и м е р 27. Ы) (Д-(1-Гексаметиленимино)фенип22,2,2-трифторэтокси)масляная кислота (смесь диастереоизо- уе меров) .

Аналогично примеру 13 и исходя из

4-фтор-gô,ñ трифторацетофенона и гексаметиленимина, последовательно получают: 4-(гексаметиляимино-1) — oL,d,d;

-трифторацетофенон; 4-(гексаметиленимино-1)-с(,1*,*-трифторфенилэтанол; этиловый эфир 21 (4-(гексаметиленимино-1)-фенил) -2,2,2-трифторэтокси -масляной кислоты (смесь диастерео40 изомеров); 2 $ (4-(1-гексаметиленими-. но-1)фенил) 2,2,2-трифторэтокси) -масляную кислоту (смесь диастереоизомеров), т.пл. 95-105 С.

Пример 28. 411 -2- t4-(гептаметиленимино-1)фенил) -2,2,2-трифтор43 этокси)-масляная кислота (смесь диастереоизомеров).

Аналогично примера 13 и исходя из 4-фтор-ф,d.,d.-трифторацетофенона и гептаметиленимина, последовательно получают: 4-(гептаметиленимино-1)-Ы е1)d -трифторацетофенон; 4-(гептаметиленимино-1)-с(.,с4Ьтрифторфенилэтанол; этиловый эфир (((4-гептаметиленимино" 1)-фенин)-2,2,2-трифторэтокси)-масляной кислоты (смесь диастереоиэомерод); 2 (((4-гептаметиленимино-1)—

-фенил) -2,2, 2-трифторэтокси -масляную

884568 16 кислоту (смесь диастереоизомеров), т.пл, 110-125ОС.

Пример 29. Получение Д (бензил-1-индолил)-3 -1-трифтор-2,2,2-этокси)-2-масляной кислоты.

Конденсацией трифторуксусного ангидрида с индолом получают индолил-3- трифторметилкетон, точка плавления

214 С. Затем его бензилируют бромистым бензолом в ацетоне при температуре кипения в присутствии карбоната калия, получают (бензол-1-индолил)-3-трифторметилкетонэ э т..пл. 9798 С.

Восстановлением борогидридом натрия (бензол-1-индолил)-3-трифторметилкетона получают (бензил- t-èíäîëèë-3)- i-трифтор-2,2,2-этанол, т. пл.

85-86О С, который затем превращают в соль.

Эту соль конденсируют с с -этилбромбутиратом, получают ((бенрил-1Йндолил)3-трифтор-2,2,2-этокси) -2-этилбутират, омыление которого дает ((бензил- 1-индолил-3)) -1-трифтор,2,2-этокси -2-масляную кислоту, т. пл. 112-11(ф С.

Пример 30, Получение (((метил-2-метокси-5-р-хлорбензил-1-индолил)-3) -1-трифтор-2,2,2-этокси -2-масляной кислоты.

Исходя из метил-2-метил-2-метокси-5-индола (т. пл. 1900 C с сублимацией) получают последовательно (метил-2-метокси-5-индолил)-3-трифторметилкетон, т.пл. 160 С; (и-хлорбензил-1-метил-2-метокси-5-индолил-3)-1-трифтор-2,2,2-этанол (т .пл . 154- 156 С и его натриевую соль; (п-хлорбен- зил-1-метил-2-метокси-5-индолил)-3-трифтор-2,2,2-этокси) -2-этилбутират;

«1 ((и-хлорбензил-1-метил-2-метокси-5-индолил)-3) -1-трифтор-2,2,2-этокси -2-масляную кислоту, т.пл. 158-160 С.

Пример 31. Получение 1-(4-морфолинофенил)-2,2,2-трифторэтанола.

1 г (0,0385 моль) 4-морфолинил-aL) k, трифтор-ацетофенона растворяют в 20 мл безводного этанола, добавляют

0,2 r 53-ного паллодия на угле и гидри( руют при атмосферном давлении, измеряя при помощи ротаметра объем израсходованного водорода. После поглощения теоретического объема (86,4 мл) фильтруют катализатор и выпаривают досуха фильтрат, получают 1 г остатка (теоретический выход), который представляет чистый 1-(4-морфолинофенил)-2,2,2-трифторэтанол.

884568

Формула изобретения

АгСН2 СМСОХ

СFú R1

> СС Э

Il

Составитель Т. Левашова

Редактор Т. Киселева Техред С. Мигунова Корректор Г. Назарова

Заказ 10271/89 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, N-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул. Проектная, 4.

Способ получения (арилалкил) алкановых кислот общей формулы 1 где 2 - кислород или сера; 14

R - алкил с 1-4 атомами углеро- да, алкенил с 2-18 атомами углерода или фенил

Ar - незамещенный или замещенный атомом галоида, низшим алкилом, низшей алкокси-,фенокси-, фенилтиогруппой или алкилениминогруппой, содержащей от

4 до 7 атомов углерода, или морфолиногруппой фенил,тиенил, фурил, нафтил, индолил,. незамещенный или замещенный низшей -алкильной группой пирролил;

Х - гидроксип или ОМ-группа, где

М вЂ” катион металла, незамещенная или замещенная одной

/ или несколькими гидроксильными группами, низшая апкоксигруппа, аминогруппа, алкиленами- З6 ногруппа, содержащая от 4 до

7 атомов углерода, незамещенный или замещенный низшей ал кильной группой пиперазинил, отличающийся тем, что со- yy единение общей формулы Ц где Ar и 1 - имеют указанные значения, восстанавливают, и полученное соединение общей формулы П! гн

Ь где Ar u Z - имеют укаэанные значения, переводят в соль щелочного металла и подвергают взаимодействию с соединением общей формулы IV

Я„СЧСВХ, 11 и е где R< - имеет указанные значения, Hal — хлор, бром или йод, Х - гидроксил или низшая алкок- .

1 си группа, с последующим выделением полученного целевого продукта или, в случае необходимости, переводят последний в соединение общей формулы I, где Х - имеет указанные выше значения, отличные от Х 1.

Приоритет по признакам:

07.10.77 - Ar - незамещенный или атомом галоида, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или алкилениминогруппой, содержащей от 5 до 7 атомов углерода, или морфолиногруппой фенил, тие- . нил, фурил, нафтил, индолил, неэамещенный или замещенный низшей алкильной группой пирролил.

27.04.78 - Ar - замещенный феноксир фенилтио-, или пирролидиногруппой

;фенип.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, M.

"Химия", 1968, с. 584.