Способ получения сложных эфиров (+)-/3-метил-4-оксо-5-n- пиперидинотиазолидин-2-илиден/-уксусной кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< 1884571 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 210380, (21) 2896599/23-04 (51)М. Кл.3 (23) Приоритет— (32) 22. 0 3. 79

29.12.79 (31) Р 2911296. 7 (33) ФРГ

P 2952704. 6

Опубликовано 23,1) 81.Бюллетень N9 43

С 07 D 417/04//

A 61 К 31/425

A 61 К 31/445

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 789 ° 4 822. 3 . 07 (088. 8) Дата опубликования описания 2Ы1.81 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вольфганг Херрманн, Герхард Затцингер, Вольфганг Штайнбрехер и Хайнрих (ФРГ) й,ц,,. Херрман н, н

Иностранная фирма

"Гедеке AI " (Западный Верлин) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ (+) — (3-МЕТИЛ-4-ОКСО-5-Н-ПИПЕРИДИНОТИАЗОЛИДИН-2-ИЛИДЕН)—

УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно к способу получения правовращающих изомеров-сложных эфиров (+) -(3-ме. тил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты общей формулы сн

t5 где k - разветвленный или неразветвленный С1-С4-алкил.

Соединения формулы I обладают интигипертензивной активностью.

Известен способ получения рацема-. 20 та этилового эфира (3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден)уксусной кислоты (этозолин), который заключается в том, что этиловый эфир (3-метил-4-оксотиазолицин-2- 25 илиден)-уксусной кислоты подвергают бромированию в среде хлороформа с последукхцим взаимодействйем полученного этилового эфира (3-метил-4-оксо-5-бромтиазолидин-2 -илиден)-уксусной 30 кислоты с пиперидином в бензоле при охлажцении (1) .

Этозолин представляет собой рацемат. Расщепление этого рацемата не оптически активные изомеры до сих пор не проводилось, так как этозолин очень слабое основание, которое не образует солей с обычными хиральными.кислотами, например с (+)-винной, (+)-дибензоилвинной и др.

Этозолин обладает диуретической активностью.

Известен также способ получения оптически активной + †(3-метил-4- -пипе- ридинотиазолидин-2-илиден -уксусной кислоты((+)-озолинон),который заключается в том, что рацемат †(+) †(3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-уксусную кислоту подвергают взаимодействию с оптически активным основанием-1-эфедрином с образованием оптически активных солей эфедрина с озолиноном, которые разделяют дробной кристаллизацией и затем выделяют из солей соответствующий оптически активный -озолинон или (-)-озолинон обработкой ледяной уксусной кислотой (2) .

884571, смешивают с избытком тионилхлорида, или хлорокиси фосфора, или пятихлори того фосфора, или треххлористого фосфора в среде инертного по отношению к рацемизации растворителя при температуре от -10 до 40 С, и через

10-60 мин к реакционной смеси добавляют избыток спирта общей формулы R -О.Н, где R имеет вышеуказанные значения, и взаимодействие далее осуществляют, в случае необходимости, при охлаждении до 10оC.

В качестве инертного по отношению к рацемизации растворителя предпочтительно используют хлорированный углеводород, содержащий диполярный апротонный растворитель.

Взаимодействие предпочтительно осуществляют при комнатной температуре.

Из хлорированных углеводородов используют обычно дихлорметан или хлороформ. Полезным оказывается добавление такого диполярного апротонного растворителя, как триамид гексаметил-фосфорной кислоты. . Спиртовой компонент реакции ROH добавляют в относительно большом избытке (до 50 эквивалентов) и затем реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 10-25 С.

После этого реакционную смесь экстрагируют холодным разбавленным аммиачным раствором для удаления неорганических кислот, спирта и непрореагировавшей исходной карбоновой кислоты. Далее органическую фазу сушат, растворитель отгоняют и ос тапок перекристаллизовывают обычно из бензола или циклогексана.

Пример 1. Этил (+) †(3-метил.-4-оксо-5-Я-пиперидинотиазолидин-2-илиден) -ацетат.

25,6 г (0,1 моль) (+) -3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден -уксусной кислоты растворяют в смеси из 500 мл хлороформа и

100 мп триамида гексаметилфосфор(+)-Озолинон обладает диуретической активностью.

Целью изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения сложных эфиров (+)- 3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден) -уксусной кислоты общей формулы,(+)-озолином формулы ной кислоты (ГМФТ),Затем без доступа влаги при комнатной температуре и при эффективном и быстром перемешивании добавляют 23,8 г (0,2 моль) тионилхлорида и через 15 мин 36,8 г (0,8 моль) безводного этанола. Еще через 30 мин добавляют 500 мл разбавленного водно-аммиачного раствора. Затем хлороформную фазу отделяют и экстрагируют четыре раза пор10 циями (500 мл) разбавленного аммиачного. раствора. Хлороформную фазу сушат 50 г безводного сульфата магния, выпаривают на ротационном испарителе и остаток перекристаллизовыва15 ют в результате добавления 200 мл петролейного эфира. Полученные кристаллы отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из 200 мл циклогексана ° Полученные почти бесцветные кристаллы сушат при 50 С. В рес-20 зультате получают 19,5 г (69%) этил (+)-(3-метил-4-оксо-5-Н-пиперидинотиазолидин1-2-илиден) -ацетата. Т.пл.

131 С, (а ), =+224 (c=0,5 в хлороо 3 о форме).

25 Пример 2. Этил (+)-(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден) -ацетат.

768 r 3 (моль) (+) — (3-метил-4-оксо-5-Н-пиперидинотиазолидин-2-илиден)—

-уксусной кислоты растворяют в 7 л дихлорметана. В полученный раствор добавляют 428 г (3,6 моль тионилхлорида при перемешивании.. В результате температура повышается с 18о С о до 27 С. Реакционную смесь охлаждают о до 20 С и перемешивают в течение

30 мин при этой температуре. Затем к полученной смеси сразу добавляют

2760 г (60 моль) безводного этанола1, в результате чего температура повы40 шается до 26 С. Реакционную смесь о охлаждают до 20 С и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре.

Затем к полученной смеси сразу добавляют 2760 г (60 моль) безводного эта45 иола, в результате чего температура повышается до 26оС. Реакционную смесь снова охлаждают до 20оС и перемешивают в течение 30 мин. После этого реакционную смесь один раз экстрагируют 9 л смеси, состоящей из 1,5 л концентрированного водно-аммиачного раствора, 3 кг льда и 4,5 л воды и четыре раза 4 л воды. Дихлорметановую фазу сушат 200 r сульфата магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. При добавлении 6 л петролейного эфира продукт закристаллизовывается. Кристаллы фильтруют отсасыванием, после чего промывают

500 мл бензола и сушат 200 r сульфа40 та магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. При добавлении б л петролейного эфира продукт закристаллизовывается. Кристаллы фильтруют отсасыванием, после чего

65 промывают 500 мл бензола и сушат при

884571

45 C. Получают 52,8 (62,1Ъ) этил(+)— †(3-метил-4-окса-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден-)-ацетата. Т.пл.

130,8 С, (cL) э =226,5оС (c=1, в хлороформе) °

Аналогичным образом получают следующие соединения: н-пропил (+)-(3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-. ацетат; иэопропил (+)-(3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден)10 ацетат; ;3" н-бутил (+) — (3-метил-4-оксо-5-й-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат; изобутил (+) †(3-метил-4-оксо-5-й- 15

-пиперидинотиазолидин-2-илиден) -ацетат; трет.бутил(+) †(3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат. И

Пример 3. Метил(+) — (3-метил-4-оксо-5-й-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат.

153 г (0,6 моль)(+) †(3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты растворяют в 1,53 л дихлорметана и сразу же смешивают с 107 г (0,9 моль) тионилхлорнда (около 66 мл,с =1,63) . Реакционную смесь перемешивают в течение

30 мин при 20оС и затем сразу добавляют 768 r (24 моль) метанола (967 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 20оС. Органическую фазу промывают 2 5 л разбавленного водно-аммиачного,раствора (300 мл концентрированной гидроокиси аммония в воде) и затем три раза 2,5 л воды. Дихлорметановую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают на ротационном ис- 4р парителе и полученный остаток перекристаллизовывают из 1 л циклогексана.

Полученные кристаллы отфильтровывают с отсасыванием и сушат при 60 С. Поо лучают 124 г (76,7Ъ) метил(+)-(3-метил-4-оксо-5-й-пиперидинотиаэолидин-2-илиден)-ацетата. Т.пл. 126,1оСь (cLj =239 (c=0,5, в хлороформе).

Пример 4. Метил (+)-.(3-метил-4-оксо-5-й-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат.

30 r (0,117 моль)(+)-(3-метил-4-оксо-5-й-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты растворяют в смеси, состоящей из 600 мл дихлорметана и 120 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и, при перемешивании при 20 С, полученную смесь сме-, О шивают с 27,8 г (0,234 моль) тионилхлорида (4=1,63, около 171 мл . В результате температура раствора повы- gp шается до 27оС. Реакционную смесь охлаждают до 20оС. перемешивают в течение 30 мин и затем смешивают с

37,5 r (1,17 моль) безводного метанола и снова охлаждают до 20 С. Через б5

30 мин реакционную смесь экстрагируют один раз 1 л разбавленного водноаммиачного раствора (100 мл концентрированноГо раствора гидроокиси аммония и вода) и пять раз 1 л воды. дихлорметйновую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, выпаривают на .ротационном испарителе и остаток перекристаллизовывают из 300 мл петролейного эфира. В результате получают 25,8 г (81,6%) метил (+) †(3-метил-4-akco-5-й-пиперидинотиазоли- дин-2-илиден) -ацетата. Т.пл. 125,8 С, (.) =+239о (с=0,5, в хлороформе) .

Пример 5. Этил(-) — (3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин+2-илиден) -ацетат.

25,6 r (0,1 моль) 2-(3-метил-4оксо-5-Н-пиперидинотиазолидин-2-илиден) -уксусной кислоты растворяют в смеси, состоящей из 600 мл дихлорметана и 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. В условиях, исключающих влагу, и при окружающей температуре, эффективном быстром перемешивании добавляют 23,8 г (0,2 моль) тионилхлорида и через 15 мин добавляют 36,8 г (0,8 моль) безводного этанола. Еще через 15 мин добавляют

500 мл разбавленного водно-аммиачного раствора и фазы разделяются. Дихлорметановую фазу дополнительно экстрагируют четыре раза 500 мл порциями.разбавленного водно-аммиачного раствора, сушат 50 г безводного сульфата магния и выпаривают на ротационном испарителе. Полученный остаток перекристаллизовывают добавлением

200 мл петролейного эфира. Полученные кристаллы отфильтровывают отсасыванием и перекристаллизовывают из циклогексана. Почти бесцветные кристаллы сушат при 50оС. В результате получают 19, 5 г этил (-) — (3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолиди н-2-илиден7-ацетата. T.ïë. 130 C,Qj =229,8 (С=0,5, в хлороформе) .

Пример б. Этил (+) — (3-метил;

-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден) -ацетат.

25,6 г (0,1 моль) (+) -3-метил-4-оксо-5-й-пиперидинотиазолидин- 2-илиден) -уксусной кислоты растворяют в

228 мл дихлорметана при перемешивании. При перемешивании в полученный раствор быстро добавляют 22,8 г (0,11 моль) пятиокиси фосфора в 256 мл дихлорметана. Температура повышается до 30 С. Полученную смесь затем охлаждают до 20оС и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре.

Затем 291 мл (5 моль) безводного этаиола добавляют в полученную смесь, в результате чего температура повышаетря до 28 С. Реакционную смесь снова о охлаждают до 20оС и перемешивают в течение 30 мин. Далее реакционную смесь экстрагируют 200 мл водного раствора аммиака и четыре раза 200 мл

884571

Таблица 1

ЛД5o мг кг внутрижелудочно, Пол крыс оединение нижний ве хний

11,350

11,040 .10,250

Самец

Самка

9380

9,260 порциями воды . Дихлорметановую фазу сушат с помощью сульфата натрия и затем выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из 200 мл петролейного эфира. В результате получают 24,0 (84,4%) этил (+) — (3-метил-4-оксо-5-11-пиперидинотиазолидин-2-илиден)— ацетата. Т.пл. 129,4 С, Я,) =226,1 (c=1, в хлороформе) .

Пример 7. Этил (+)-3-метил-4-оксо-5-N-пиперидинотиазолидин-2-илиден) -ацетат.

Реакцию, описанную в примере б, проводят при использовании 0,001 моль хлорокиси фосфора при тех же условиях

В результате получают 710 мл (25%) этил (+) †(3-метил-4-оксо-5-11-пипери- 1$

° ° t ° ино-тиазолидин-2-илиден) -ацетат. .пл. 107,5 С,gcLj > =208 (c=1 в хлороформе) . Этот продукт содержит примеси, состоящие из ангидрида.

Пример 8. Этил (+)-(3-мечил- . 20

-4-оксо-5-11-пиперидинотиазолидин-2-илиден) -ацетат.

Реакцию, описанную в примере б, повторяют при использовании 0,01 моль трихлорида фосФора при тех же усло- 25 виях. В результате получают 110 мг (3,8%) желаемого продукта. Т.пл..

120,6 C,(сЦ =+211 (с=1, в хлороформе) .

Описанные ниже фармакологические исследования демонстрируют антигипертензивные качества правовращающих изомеров соединений формулы Г1).

Фармакологические исследования.

Рацемические соединения общей формулы (.Г) демонстрируют в случае фармакологических испытаний наличие сильных мочегонных и салюретических свойств и обладают хорошей антигипертензивной активностью. Такие результаты уже были опубликованы для 4О соединения, в котором R представляет собой этил(этолозин) (см. Arzneimitteiforshung/0rug Research (11),.М 9а, 1745 (1977) .

Мочегонное действие соединений формулы I полностью ограничивается левовращающими энантиомерами, причем правовращающие энантиомеры совершенно неактивны в отношении мочегонного .действия и оказывают антагонистическое действие на почки.

В случае крыс с повышенным реноваякулярным кровяным давлением левовращающие энантиомеры, применяемые в мочегонноэффективных дозировках, окФзывают несколько меньшее действие, чем можно было ожидать, на среднее кровяное давление гипертензизных животных из-за салюретического действия

Оцнако совершенно мочегоннонеэффективные чистые правовращающие энантиомеры обладают значительно более сильным антигипертензивным действием.

Таким образом, с помощью чистых правовращающих энантиомеров общей. формулы(?)обеспечивается совершенно новый принцип лечения гипертонии, который из-за низкой токсичности и оТсутствия побочных эффектов обладает большой степенью терапевтической надежности.

1. Острая токсичность. а) Методология. В качестве исследуемых животных использовали самцов и самок крыс, относящихся к разновидности 5>У 50, с живым весом в

115-170 r и 100- 160 r, соответственно. Всех животных содержали в клетках в течение 20 ч до начала экспериментов и им давали воду Ad 1ibitum.

В каждой подопытной группе содержали по 10 животных. Испытуемые соединения применяли внутрижелудочно с помощью металлического зонда в виде 1В трагантовых суспензий (4 мл/100 r живого веса) . За животными наблюдали в течение 7 дней. Для расчета значений

ЛД О при соответствующих доверительных интервалах, использовали метод анализа Вебера. б) Результаты. Следующие соединения исследовали или сравнивали на основании значений, опубликованных в литературе: соединение A: этил (+) †(3-метил-4-оксо-5-И-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат (этозолил), соединение В: этил (+) †(3-метил-4-оксо-5 И-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат; соединение С: этил (-) †(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиден)-ацетат; соединение D: б-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид (Гидрохлортиазид) > соединение E: 5-(аминосульфонил)-4-хлор-2-(2-фуранилметиламино)-бензойная кислота (фуросемид); соединение Г: (2,3-дихлор-4-(2,-метилен-1-оксобутил) -фенокси)-уксусная кислота (этакриновая кислота); соединение G: б-фенил- 2,4,7-птеридинтриамин(Триамтерен).

Значения. ЛД для соединений А и

В суммированы в табл.1.

Доверительный интервал, мг/кг

884571

Продолжение табл. 1

ЛД, мг/кг, внутрижелудочно

Пол крыс

Соединение

Доверительный интервал, мг/кг нижний

4,161

5,192

3,646

4,227

3,083

3,590

Самец

Самка

Соединение Пол (крыс) ЛДВО < мг/кг

3,080

Самец

4,600

О, 60.0

0,450

50 ТаблиЦа 3

Антигипертензивная активность соединений формулы

Высокое реноваскулярное кровяное Контроль авление

100 мг/кг

Перед лечением

На 6-й день лечения

183

207

197

197

191

189

169

164

190

187

175

177

173

176

201

На 13-й день лечения

На 20-й день лечения

На 2-й день-. после лечения

195

В целях сравнения, литературные значения (Hend-Loca, 0iuretika, pub.

Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, с.177) для известных мочегонных 15 агентов 0-G.представлены в табл.2.

Таблица 2

Как видно из табл.1, соединение В более токсично, чем соединение А, однако несмотря на это, поскольку его значение ЛД О выше 2 r/êã живого веса, это соединение нетоксично.

2. Диурезиз у бодрствующих крыс.

a) Методология. В качестве подопытных живОтных испольэовали мужских особей крыс разновидности SIV 50, содержащихся в постоянных условиях.

Пищу для животных убирали за 36 ч 40 до начала экспериментов, но воду оставляли до самого начала эксперимента.

Испытуемые соединения применяли внутрижелудочно в виде 1Ъ трагантной суспензии, которую готовили с помощью 0 2%-ного раствора хлористого натрия (1 мл/100 г живого веса) . Кроме этого, животным внутрижелудочно вводили 4 мл/100 r живого веса 0,23ного раствора хлористого натрия. Животных содержали индивидуально в метаболических клетках с тем, чтобы определить объем мочи за первые 4 ч. б) Результаты. Исследования показали, что соединения А и С являются мочегонноэффективными в зависимости ,от применяемых дозировок и что соединение В не обладает мочегонными действиями.

3. Реноваскулярное высокое кровяное давление. а) Методология. Антигипертензивные свойства исследовали на крысах, которые после экспериментальной лигатуры потока крови в почки демонстрировали высокое реноваскулярное кровяное давление.

В качестве подопытных животных использовали мужских особей крыс разновидности STV 50, подвергнутых эфирному наркозу, после чего осуществляли монолатеральную нефректомию и контролатеральные почечные артерии животных сужали через 2 дня с помощью серебряных зажимов. Через 6-8 йед. у таких животных наблюдалось высокое кровяное давление. Измерение кровяного давления проводили бескровно у основания хвоста животных.

Испытуемые соединения применяли внутрижелудочно раз в день в виде трагантных шламовых суспензий в течение 33 дней. б) Результаты. В табл. 3 представлены средние значения кровяного давления перед лечением в ходе и после него.

884571

Продолжение табл. 3

200 мг/кг

185

187

192 185

178 159

176 150

164 156

190 182

185

171

188

182

174

196

182

182

Формула изобретения

Перед лечением

На 10-й день лечения

На 17-й день лечения

На 33-й день лечения

На 8-й день после лечения

Иэ данных, представленных в табл.З, 1$ видно, что мочегоннонеактивное соединение В обладает самым мощным антигипертенсивным действием и что этот эффект зависит от применяемой до. зировки. 20

Правовращающие изомеры соединений общей формулы 1 могут применяться в жидкой или твердой форме. Жидкие формы обычно готовят на водной основе и они содержат общепринятые присадки, например стабилизирующие агенты, сжижающие агенты и/или буферные агенты. Примеры таких присадок включают этанол, комплексообразователи (такие как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли)., З0 виннокислые и лимоннокислые буферы и высокомолекулярные полимеры (например, жидкая окись полиэтиЛена) для регулирования вязкости. Твердые носители включают, например, крахмал И лактозу,маннит,метилцеллюлозу,тальк, высокодиспергированные кремниевые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (йапример, стеариновая кислота), желатин, агар-агар, фос- „»0 фат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры и твердые высокомолекулярные полимеры (такие как полиэтиленгликоли) .Композиций, подходящие для орального применения, могут, если это необходимо, содержать отдушки и/или вкусовые агенты. дозировка зависит от природы и тяжести заболевания. Обычно индивидуальная дозировка составляет 20400 мг чистого правовращающего изомера соединения формулы 1 .

Фармакологические исследования алкиловых эфиров (+) -озолинона формулы Z привели к неожиданным результаI там, заключающимся в том, что моче-, гсАиая активность, присущая рацемату, отсутствует у чистых правовращающих изомеров. Несмотря на это, чистые правовращающие иэомеры, как было обнаружено, обладают сильным 60 антигипертензивным действием. До настоящего времени даже у мощных агентов была обнаружена более или менее сильная антигипертензивная активность, Такой антигипертензивный эф- 65 фект обычно рассматривался как следствие антиотечных свойств мощного мочегонного средства, нормализующих электролитическое равновесие. Ранее также наблюдалось в случае применения этозолина, что даже при субмочегонных нормах применения имеет место антигипертензивное действие. Однако из этих наблюдений можно было сделать лишь тот вывод, даже в случае чистых оптических изомеров, что все еще имеют места оба направления активности. Выводы, касающиеся раздельных механизмов, до настоящего времени сделать было невозможно.

Предлагаемое изобретение представ— ляет не только научный интерес, но также открывает путь к совершенно новым антигипертензивнодействующим соединениям, которые характеризуются отсутствием побочного мочегонного действия. Опасности, которые обычно сопровождали лечение гипертонии мощными мочегонными агентами, такие как нарушение злектролитического баланса, подавление сердечнососудистой деятельности или гемоконцентрация, можно избежать в результате использования соединений формулы 11.

Способ получения сложных эфиров (+) †(3-метил-4-оксо-5-М-пиперидинотиаэолидин-2-илиден) -уксусной кислоты общей формулы где R - разветвленный или неразветвленный С -С4-алкил, о т.л и ч а юшийся тем, что (+) — озолинон формулы

14

884571

Составииель Н.Капитанова

Техред С.Мигунова Корректор М.Пожо

Редактор Т. Кугрышева

Подписное

Заказ 10271/89 Тираж 446

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 смешивают с избытком тионнлхлорида, или хлорокиси фосфора, или пятихлорнстого фосфора, или треххлористого фосфора, или треххлористого фосфора в среде инертного по отношению к рацемизации растворителя при температуре от -10 до 40оС и через 105

60 мин к реакционной смеси добавляют избыток спирта общей формулы

R-0Н> где R имеет вышеуказанные значения, и взаимодействие далее осуществляют, в случае необходимости, при охлаждении до 10 С с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве инерт- 1S ного по отношению к рацемиэации растворителя используют хлорированный углеводород, содержащий диполярйый апротонный растворитель.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что взаимодействие осуществляют при комнатной температуре.

Приоритет по признакам;

22.03.79. (+)-Озолинон(формулы% смешивают с избытком тионилхлорида при температуре от 0 до 404С.

29.12.79. (+)-Озолинон формулыЯ смешивают с избытком хлорокиси фосфора или пятихлористого фосфора или треххлористого фосфора при температуре от -10 до 40o C.

21.03 ° 80. (+) -Озолинон формулы Ч смешивают с избытком тионилхлорида при температуре от -10 до.О С.

Источники информации, принятые во внимание IlpH экспертизе

3 .

1. G.Sàtzinger Substituierte 2HethyIen-Thiazo IIdone"(4), L1еЫдв.

Ann.chem °, 1963, 665, s.150-165.

2. Заявка ФРГ Р 2658858, кл. С 07 0 417/04, опублик.1978.