Способ получения производных лизергола
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Соцмалистическмх
Республик о >884572 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 0404.79 (21) 2748500/23-04 (23) Приоритет— (32) 0504.78 (31) 22011 A/78 - (33) Италия
Опубликовано 231181 Бюллетень Мо43
Дата опубликования описания 231181. (53)М. Кл
С 07 2 457/02//"
A 61 К 31/48
Государственный комитет
СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 54 7. 94 ° .07(088.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Энрико Корви Мора (Италия) Иностранец
"Энрико Корви Мора" (,Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ЛИЗЕРГОЛА
Недостатком этого способа является его мноностадийность, а также использование алюмогидрида лития.
5 Цель изобретения — упрощение процесса, позволяющее исключить стадию восстановления алюмогидридом лития.
Поставленная цель достигается способом получения производных лизер10 гина общей формулы Т, заключающимся в том, что лизергол формулы см ои
CН ОСОа
1 3 где R - никотинил, 5-бромникотинил, В.-фуранил, обладающих фармакологической автивностью, Известен способ получения производных лизергола общей формулы 1 заключающийся в том,что лиэергиновую 70 н®сдоту подвергают ультрафиолетовому облучению в метаноле, содержащем серную кислоту, затем обрабатывают иодистым метилом в жидком аммиаке в присутствии металлического калия,восста-25 навливают алюмогидридом лития в растворителе с последующим ацилированием хлорангидридом или ангидридом карбоновой кислоты в растворителе в присутствии третичного амина (1). 30
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных лизергола общей формулы
И подвергают ультрафиолетовому облучению в метаноле, содержащем серную кислоту, и полученный при этом 10 .— .метоксилиэергол обрабатывают йодистым метилом в диметилсульфоксиде в присутствии щелочи с последующим аци.лированием карбоновой кислотой общей формулы П! RCOOH, где R имеет вышеуказанные значения в растворите884572 ле в присутствии дициклогексилкарбодиимида.
Предпочтительно облучение ультрафиолетовым светом проводят с помощью ртутной лампы в метаноле, содержащем
5-20 об.% серной кислоты, в атмосфере инертного газа при температуре
10-50о С
Метилирование предпочтительно проводят при температуре 10-40 1С в присутствии сухой тонко измельченной щелочи.
Ацилирование предпочтительно проводят в тетрагидрофуране и используют
2-4-кратный избыток карбоновой кислоты по отношению к спирту.
Пример 1. 1-Метил-10„1-метокси-15
-люмилизергол-8(5 -бром)-никотинат а) 10cL-Метоксилюмилиэергол.
50,35 г лиэергола растворяют в
1500 мл смеси СНЗОН/Н 504(40/7 по объему), причем смесь по воэможности gp нагревают до 35-40 С.
Раствор помещают в фотохимический реактор,и начинают облучение при 20-400 С и в атмосфере инертного газа. Источником света является лампа фирмы Филлипс марки HP LR-й 260W.
За течением реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (TCX) используя силикагель СF<
=20/80/0,2 в качестве элюирующего средства и УФ-излучение 1. =254 нм По окончании реакции, содержимое реактора выливают в б л ледяной воды, подщелачивают с помощью ЙН ОН (650 мл) и экстрагируют до полного извлечения флороформом. Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают Na1504, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и температуре 30-35 С. 40 Остаток перекристаллизовывают иэ ацетонитрила, получают 45 г (выход 80%) 10 сС -метоксилюмилизергола, т.пл. 183-185 С ° б) 1-Метил-10 д -метоксилюмилиэер- 45 гол (Я) . 30,5 г. сухой, тонко измельченной КОН и 250 мл диметилсульфоксида загружают в реактор с механической мешалкой и термометром. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 39 г 10* -метоксилюмилиэергола, и перемешивание продолжают при 1520 С в течение 45 мин и затем добавО. ляут 9,8 мл СН 3 по каплям, причем температуру поддерживают 25-35 С. По окончании реакционную смесь перемешивают в течение примерно 45 мин, причем за протеканием ре акции следят с помощью ТСХ при тех же условиях, что и на стадии (а) 60 Содержимое реактора выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают и фильтрат экстрагируют СНС)ь. Объединенные органические растворы промывают водой, а затем высушивают 65 Na<50<, фильтруют и концентрируют до получения остатка при пониженном давлении при 30 С. Неочищенный остаток объединяют с осадком из воды и перекристаллиэовывают иэ, ацетона, получают 28-30 r (выход около 70%) 1-метил-10-aL-метоксилюмилизергола, т.пл. 213-2161 С. в) 1-Метил-10С-метоксилюмилизер1 гол-8 (5-бромникотинат) . К раствору, содержащему 79,4 r 5-бромникотиновой кислоты, 27,05 г 1«метил-10с -метоксилюмилиэергофа и 900 мл тетрагидрофурана в реакторе, снабженном термометром и мешалкой, добавляют 20,62 г дициклогексилкарбодиимида, причем температуру поддерживают около 30ОС. За протеканием реакции следят с помощью ТСХ в тех же условиях, как указано выше. Смесь охлаждают до 0 С, осадок дициклогеко силомочевины отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении при 35 С. Остаток обрабатывают 800 мл СН C l и смесь при перемешивании обрабатйвают насыщенным водным раствором NaHCO3 для выделения непрореагировавшей 5-бромникотиновой кислоты. После разделения фаэ органическую фазу промывают водой, сушат йа11504, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении при 30 С. Остаток перекристаллизовывают иэ эфира. Получают 40 г (выход окло 90%) сложного бромникотинового эфира 1-метил-10 * -метоксилюмилизергола, т.пл.135-136 С. Щелочную фазу подкисляют до рН 3 с помощью НС1 и непрореагировавшую бромникотиновую кислоту выделяют фильтрацией (выход примерно 75%) . Пример 2. 1-Метил-103 -метоксилюмилиэергол-8-.никотинат. Исходный 1-метил-10 -метоксилюмилизергол получают, как описано в примере 1, через стадии (а) и (б), и этерификацию осуществляют при экспериментальных условиях, подобных стадии (в),.используя 48,3 r никотиновой кислоты, 27,04 r 10 -метоксилюмилизергола, 750 мл тетрагидрофурана и 20,62 г дициклогексилкарбодиимида. По окончании процесса получают 32 г (выход SS%) чистого сложного эфира, т.пл.124-126О С. Выход непрореагировавшей никотиновой кислоты около 73%. Пример 3. 1-Метил-10d;-метоксилюмилизергол-8-(2 -фуран) -карбоксилат. Сложный эфир получают согласно условиям примера 1. Этерификацию проводят при использовании 13,5 r 10iС-метоксилюмилизер-. гала 10.3 г дициклогексилкарбодии884572 2-фуранкарбоновой кислоты составляет около 40%. Формула изобретения 1. Способ получения производных лизергола общей формулыI СÍ OCCAM сн сутствии основания и ацилирование в растворителе, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного лизергина используют лизергол формулЫ О t где R - никотинил, 5-бромникотинил, aL-фуранил, путем облучения производного лизергина ультрафиолетовым,светом в метаноле, содержащем серную кислоту, включающий метилирование иодистым метилом в растворителе в при- 2 t снфн и полученный при этом .10 „-метоксилизергол метилируют в диметилсульфоксиде в присутствии щелочи с последующим ацилированием карбоновой кислотой общей формулы @ RCOOH, где R имеет вышеуказанные значения, взятой в избытке по отношению к спирту, в присутствии дициклогексилкарбодиимида 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что облучение ультрафиолетовым светом проводят с помощью ртутной лампы в метаноле, содержащем 5-20 об ° % серной кислоты, в атмосфере инертного газа при температуре 10 50оС. Составитель Т.Левашова Техред С.Мигунова Корректор Г.Назарова Редактор, Р.Цицика Заказ 10271/89 Тираж 446 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений-и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4 мида, 250 мл тетрагидрофурана и 20,34 r 2-фуранкарбоновой кислоты. По окончании процесса получают 16 г (выход 90%) сложного эфира, т.пл. 142-144ОС. Выход непрореагировавшей Н 3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что метилирование проводят при температуре 10-40О С в присутствии сухой тонко измельченной ще лочи. 4. Способ по п.1, о т л и ч а щшийся тем, что ацилирование проводят в тетрагидрофуране и используют 2-4-кратный избыток карбоновой кислоты по отношению к спирту. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Франции 9 2084678, кл. С 07 d 57/00, 1972.