2-бромэргозин или его аддитивно-кислые соли,проявляющие гипотензивную активность

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСХОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 280279 (21) 2658753/ (51) М.

/2732105/23-04 С 07 D 519/p2 (23) Приоритет 070978 (32) 090977 А 61 к 31/475

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) СФРЮ (31) Р2161/77 (53) УДК 547 ° 94. 07 (088.8) Опубликовано 23.1?81.Áþëëåòåíü Мо47

Дата опубликования описания 23. 12.81 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рудольф Ручман и Небойша Дьедьевич (СФРЮ) Иностранное предприятие ЛЕК товарна фармацевтических и кемичних изделков (СФРЮ) (71) Заявитель (54) 2-БРОМЭРГОЗИН ИЛИ ЕГО АДДИТИВНО-КИСЛЫЕ СОЛИ

ПРОЯВЛЯЮЩИЕ РИПОТЕНЗИВНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретнее к 2-бромэргозину формулы

Сн ОН

coxn""0 . 0

Н CHCCH(CH,)C 10 о или его аддитивно-кислым солям, обладающим гипотензивным действием.

Указанные свойства позволяют применять эти соединения в медицине в качестве фармацевтических препаратов.20

Известен эргозин, который оказывает .сокращающее действие на гладкую мускулатуру и вызывает угнетение симпатических функций вегетативной нерв ной системы (1 ) .

Цель изобретения — расширение ассортимента фармакологически активных алколоидов.

Цель достигается применением новой химической структуры — 2-бромэргозина которая выражается формулой I или его аддитивно-кислых солей.

2-Бромэргозин получают селективным бромированием эргозина в поло- жении 2. В качестве бромирующих аген,тов используют пирролидон гидротри бромид, N-бромзамещенные соединения, диоксан-дибромид, З-бром-4,5-диалкил-2-оксазолидоны. Процесс проводят при комнатной температуре или небольшом нагревании в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии радйкального инициатора, например 2,2-азобис (2-метилпропионитрила) . При использовании N-бром-. соединенйй и диоксандибромида процесс предпочтительно проводят при

40 — 50 С, а в случае пирролидонгидротрибромида — при комнатной температуре.

В качестве растворителя предпочтительно используют циклические эфиры, например, диоксан и тетрагидрофуран, или хлоруглеводороды, например, хлороформ или метиленхлорид.

Пример 1 ° 9,54 г (17,4ммоль) эргозина растворяют в 180 мл диок, сана и к раство(зу при перемешивании в инертной атмосфере добавляют 3,52r

8g> 674 (19,8 ммоль) N-бромсукцинимида, растворенного в 60 мл диоксана, нагревают 10 мин при 40 С. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме °

Остаток распределяют в делительной воронке между 200 мл водяного 2н. раствора карбоната натрия и 300 мл метиленхлорида. Метиленхлоридные экстракты объединяют и сушат в вакууме. Остаток растворяют в 40 мл метиленхлорида и хроматографируют через заполненную нейтральной окисью алюминия (активность П-Ш по Брокманну) колонну. Злюируют метиленхлоридом, содержащим 0,2 Ъ этанола. Фракции, содержащее 2-бромэргозин, сушат в вакууме. Сухое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получают 4,33 г (34,8 Ъ от теории) чистого, кристаллического 2-бромэргозина с составом С НЭ, И,.par СН СООС Н

Т 183-185 С (с разложением), удельпл

2о ное вращение (с ) — — -91, 6 (с. 1, хлороформ) .

Пример 2. 5,47 г (10 ммоль) эргозина растворяют в 200 мл диоксана и к раствору при перемешивании в инертной атмосфере и при комнатной температуре прибавляют раствор 6,94r (14 ммоль) пирролидон-гидротрибромида в 1500 мл диоксана. Реакцию заканчивают, когда образуется гомогенная смесь. Реакционную смесь сушат в вакууме. Остаток очищают путем распределения между водой и органической фазой и колоночной хроматографией, как описано в примере 1; получают 5,81 г (81,3 Ъ от теории)

2-бромэргозина.

Пример 3. 5,47 r (10 ммоль) эргозина растворяют в 100 мл метиленхлорида и к раствору при перемешивании и при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляют раствор 6,94 r (14 ммоль). пирролидонгидротрибромида в 300 мл метиленхлорида. Реакционную смесь упаривают до половины первоначального объема и 3 раза экстрагируют по 200 мл 2н. карбоната натрия ° Метиленхлоридный раствор непосредственно хроматографируют через силикагелевую колонку и элюируют метиленхлоридом, к которому постепенно добавляют от 0 до

20 % диоксана. Фракции, содержащие

2-бромэргозин, сушат и перекристаллизоЬывают из этилацетата. Получают 5,06 г, или 70,7 Ъ от теории

2-бфомэргозина.

5 ф

2 р м!

2О

ЗО

Пример 4. 2,42r (3,86 ммоль)

2-бромэргозина растворяют в 20 мл этанола, который содержит 0,22 мл (4,24 ммоль) метансульфоновой кислоты и при перемешивании выливают в

00 мл диэтилового эфира. После ильтрации и сушки осадка получают ,49 r или 89,4 В от теории хорошо астворимого в воде 2-бромэргозинетунсульфоната, т.пл. 191-192 С, (о()7> = 104 (с.1, хлороформ) .

Пример 5. По способу,описанному в примере 4, получают с выходом 90 Ъ 2-бромэргозин-этансульонат т.пл. 181-186 С. (с() 100 (c. 1, хлороформ) .

Пример 6. По способу, описанному в примере 4,,получают с выходом 88 Ъ 2-бромэргозин-сульфат, т.пл.

155-16? С (с разложением),(.1) + = 1 (c.0,5 вода).

Пример 7. По способу, описанному в примере 4, получают с выходом 86 В 2-бромэргозин-тартрат, т.пл. 169-173 С, (о() = 85 (с.1,хлороформ/метанол 1:1) .

2-Бромэргозин.обладает гипотензивным действием, воздействует на сокращение сердечной камеры (положительное инотропное действие) и на сердечную частоту (отрицательное хронотропное действие), ингибирует вызванное адреналином и серотонином повышение кровяного давления.

Действие на артериальное кровяное давление.

Действие на кровяное давление нормотенсивно наркотизированных крыс.

Наркотизированныа крысам Вистара канюлируют артерию Carotis communis и кровяное давление регистрируют при помощи мини-трансдуктора на динографе типа Беккманн ". Частоту сердечной деятельности регистрируют на динографе при помощи кардиографа.

2-Бромэргозин вводят при помощи аппаратуры для медленного вливания внутривенноов дозах 10, 20, 50, 150, 450, 1 500 и 4500 мг/кг веса тела в

bena Jugu8ar1s.

Результаты в табл. 1 показывают, что, благодаря повышению дозы, достигалось более сильное понижение систолического и диастолического давления, тогда как давление пульса возрастало.

891 674

Таблица 1

Процентное изменение

Внутривенная доза,, мг/кг веса тела систологического давления диастолическбго давления давления пульса

7,41 »

+ 1,56

8,57

+ 1,54

11,61

+ 2,06

14,13

+ 1,88

19,46 т 2,54

22., 32

+ 1.,50

19,38

+0,71

14, 16 2,68

17,09

+ 2,23

21, 52

+ 2,88

25, 33

+ 6,23

39.22

+ 2,48

4бр98

1,30

45, 49

1,93

13 24 »» - 2,23

12,77

«+ 6,41

15,43

1,70

23,81

+ 10,86

33,33

+ 9,11

41., 49

i 8,70;

37,96

+ 6,91

50

150

450, 1500

4500

*4 — Снижение систолического .и диастолического давления.

** — Возрастание давления пульса.

Укаэанные дозы вызывали ингибирование гипертензивных рефлексов в каротидном синусе или приводили к депрессии возрастания давления, которая вызывалась односторонней окклюзией артерии.

Действие на понижение давления 30 у шпинальных крыс.

Крысы Вистара были спинализированы в уретановом наркозе (спинной мозг был разделен в области второго шейного позвонка) и присоединены к 35 аппаратуре для искусственного дыхания (B.Mefsungen), благодаря чему было отключено центральное регулирование кровяного давления. У животных это приводило к снижению кровя- 4 ного давления 50 мм рт.ст.

Результаты исследования показали, что 2-бромэргоэин-метансульфонат воздействует на снижение кровяного давления только при внутривенных дозах 450.мг/кг, так что оно повы- 4> шается в направлении нормального кровяного давления. Соединение имеет аналогичное дигидроэрготоксину и дигидроэрготамину вазоконстрикторное ,действие и способствет сокращению 5О гладкой мускулатуры кровеносных сосудов.

Действие на адреналиновую гипертензию у наркотизированных крыс, У крыс Вистара, которые были нар- 55 котизированы уретаном и подготовлены для регистрации кровяного давления в контрольной части опыта путем внутривенного применения адреналина в дозах 10 мг/кг, дважды была вызвана кратковременная гипертензия, затем был введен 2-бромэргозин-метансульфонат в дозах по 10. 20, 50, 150, 450, 150 и 450 мг/кг и спустя 3 мин был применен адреналин в тех же дозах, что и в контрольной части опыта.

Минимальная ингибирующая доза для

2-бромэргозин-метансульфоната составляет 10 мг/кг. При более высоких дозах наступает инверсия адреналинового действия. Опыты показывают, что 2-бромэргозин-метансульфонат ингибирует воздействие адреналина на кровяное давление примерно в той же мере, что и дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин. Вероятно, что действие является результатом конку рентного антагонизма 2-бромэргозинметансульфоната и адреналина по отношению к а -адренергическим рецепторам.

Действие на вызываемую серотонином гипертензию у спинальных крыс.

Были применены спинализированные крысы Вистара, у которых спинной мозг был разделен в области второго шейного позвонка в уретановом наркозе.

Результаты опытов доказывают,что примененный внутривенно 2-бромэрго:зин-метансульфонат в дозе 150 мг/кг заметно снижает действие серотонина по сравнению с контрольно действием этого соединения. B этой дозе 2-бромэргозин-метансульфонат действует аналогично дигидроэрготоксину и дигидроэрготамину.

Действие на нормотензивных крыс °

В качестве подопытных животных были применены 10 нормотензивных крыс Вистара обоего пола с весом тела 200-250 г. 2-Бромэргозин-метансульфонат применяли в дозах 5 мг/кг/сутки внутрибрюшинно и измеряли систолическое кровяное давление. Кровяное давление, к началу опыта составлявшее 123-127 мм рт.ст., постепенно снижалось, на 8-10 день после начала лечения достигало 95105 мм рт.ст. Это значение остава891674

Доза, мг/кг сердца

Соединение

2-Бромэргозинметансульфонат

Дигидроэрготоксин

Дигидроэрготамин

Эрготамин

60

0,70

0,85

0,72

0,65

10

Формула изобретения

2-Бромэргозин формулы I сн, но

COl4H" "

О н an an(an )2 сн

ВНИИПИЗаказ 11142/34

Тираж 446

Подписное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 лось неизменным до конца опыта или до 30 сут.

Действие на спонтанно гипертензивных крыс.

В этом опыте были применены группы по 10 спонтанно гипертензивных крыс Окамато Аоки Г о обоего пола с весом 200-250 г. 2-Бромэргозин-метансульфонат применяли внутрибрюшинно в дозах 5 мг/кг/сутки и измеряли кровяное давление.. Систолическое кровяное давление, которое к началу опыта составляло 174-177 мм рт.. ст.„ в течение 6-10 сут понизилось до 135140 мм рт.ст. Несмотря на то, что лечение было продолжено, кровяное давление до конца опыта или 30 дней не изменялось.

Действие на дезоксикортикостероидацетат-гипертензивных крыс.

У молодых. крыс Вистара обоих полов . с весом 40 r гипертензию вызывали за счет того, что животным проводили одностороннюю нефрэктомйю, Затем животным подавали стандартный промышленный корм и 1 Ъ-ный раствор хлористого натрия ad libitum.

Спустя 7 сут после произведенной односторонней нефрэктомии 2 раза в неделю внутримышечно вводили 38мг/кг

;дезоксикортикостероид-ацетата (ДОКА) в виде 0,1 Ъ- ной микросуспензии в

5 В-ном растворе Твин 80, к которому добавляли 0,5Ъ карбоксиметилцеллюлозы. После б-недельного..применения ДОКА систолическое кровяное давление достигало максимального значения.

Затем начинали внутрибрюшинное применение 2-бромэргозин-метансульфоната в дозах 5 мг/кг. У животных контрольной группы кровяное давленые оставалось повышенным только

2-3 недели и затем понижалось до

135 мм рт.ст. У крыс, которых лечили

2-бромэргозин-метансульфонатом в противоположность этому, снижение кровяного давления начиналось уже к началу лечения. В течение 10-12 сут кровяное давление снизилось до исходного значения 189-187 мм рт.ст. по отношению к контрольной группе до своего низшего значения 135-140 мм рт.ст.

15 Разница между обеими группами изза упомянутого спонтанного снижения кровяного давления у контрольной группы была меньше °

Действие 2-бромэргозина на сердце.

2О При опытах с нормотензивными наркотизированными инкатными и спинальными крысами 2-бромэргозин-метилсульфонат в эффективных дозах вызывал брадикардию.

Действие 2-бромэргозин-метансульфоната на сердце в стекле было исследовано на изолированном сердце морской свинки. 2-Бромэргозинметансульфонат вводили при помощи аппаратуры для медленного введения (В.Мебзипдеп) . Результаты приведены в табл. 2.

Из представленных результатов видно, что 2-бромэргозин оказывает на изолированное сердце воздействие, которое количественно равно воздействию эрготамина.

1 Таблица 2

Максимальное Максимальное положительное отрицательное инотропное хронотропное действие, Ъ действие, В

5С или его аддитивно-кислые соли, проявляющие гипотензивную активно1 сть.

Источники информации, S5 принятые во внимание при экспертизе

1. Орехов A.Ï. Химия алкалоидов.

Изд. 2-ое M., 1955, с. 627-640.