Способ получения имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин- производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей

 

Союз Советских

Соцналнстннескнх

Реслублнн

О П И С А Н И Е ()893134

ИЗОЬЕЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл, (22) Заявлено 180579 (21) 2632647/

/2763599/23-04 (23) Приоритет 0407.78 (32) 07.07.77

С 07 О 513/04//

А 61 К 31/415

А 61 К 31/425

1осударстмнпый конптвт

СССР по попон изобрвтений и открытий (31) 77703 (33) Л „,„б

Опубликовано 23,1 201. Бюллетень №47

Дата опубликования описания 23.1231 (53) УДК 547.781 789.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Гешке и Пьер Дкорж Феррини (1Двейцария) эь6.у@.,, .

ТЕХHM 11-1.„.;,, 1

gggggQ « т; Г.«к «

И нос тра нн ая фи рма

"Ци ба- Гей ги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИИИДАЗО 2, 1-в ТИАЗОЛИН

ИЛИ -ТИАЗИН-ПРОИЗВОДНЫХ В ВИДЕ СМЕСИ

ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОИЕРОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

АГ1 S (O)

1 11)

И вЂ” Я.1К

Arg

Изобретение относится к способу получения новых имидаэо- j2, 1-в 7 тиазолин- или тиазин-производных общей формулы где Alk представляет собой низший алкиленовый остаток с 2-4 атомами углерода, который разделяют атом серы от атома азота двумя или тр емя а том;ми у гл е рода, Ar„ Arg независимо друг от друга обозначают незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном фенил или пиридил, и означает О,,1 или 2, при усло- 2р вии, что по крайней мере, один иэ остатков Аг и Аг отличен от фенильного остатка в том случае, когда Alk означает этиленовый остаток в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей.

Соединения общей формулы I обладают противовоспалительной активностью и противоревматическим действием и могут найти применение в меди цине.

Известен способ получения 2,3-дигидроимидазо(2,l-a) -тиазола или его производных, заключающийся в том, что 2-меркаптоимидаэол или его

4(5)-моно- или 4,5-диэамещенные обрабатывают 1,2-дибромэтаном в среде растворителя, например водного изопропанола, в присутствии основания, например бикарбоната натрия, и едкого кали при нагревании от 60 до

100 С с последующим выделением целео вого продукта (11.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что со-. гласно способу получения соединений общей формулы,, который заключается в том, что .соединение общей формулы лг о нк s (o) ф )(Ъ

3 — А1К

Л1 2

3134 на суспендируют в 33 мл этилового спирта и приготовленную суспензию смешивают в течение 5 мин с 7,91 мл

30%-orо раствора перекиси водорода.

Реакционную смесь выдерживают в течение 90 мин при температуре ее кипения с обратным холодильником. За45

55 где A1k, Ar"„, Аг, и и имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации при 0-100 С и, в случае необходимости, в полученном соединении группу S(0), где n=O, окисляют до сульфонильной или сульфинильной группы, и полученный целевой продукт выделяют в виде смеси или отдельных изомеров, в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Пример 1. Смесь, состоящую из 5 г альфа †бромдезоксианизои, 3 г

2-аминотиазолина и 30 мл этилового спирта, перемешивают в течение 4 ч при 600С, затем в течение 2 ч при температуре кипения реакционной сме— си и непосредственно после этого еще в течение 12 ч при комнатной температуре. Выделившийся при этом в осадок кристаллический продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают этиловым спиртом и диэтиловым эфиром. В результате получают неочищенный 5,6-ди(п-метоксифенил)-имидазо (2,1-в)тиазолин, температура плавления которого после перекристаллизации из смеси толуола и петролейного эфира составляет )52 †1 С. о

Пример 2. Смесь, состоящую из 60 r й-этилдиизопропиламина, 70 г 2-аминотиазолина, 150 г альфа-бромдезоксианизоина и 800 мл ацетонитрила перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Образовавшийся при этом 5,6-ди-(n-метоксифенил)-имидазо(2,1-в)тиазолин отфильтровывают на нутч-фильтре и затем промывают его нитрилом уксусной кислоты. В результате упаривания фильтрата и распределения освобожденного указанным образом от растворителя осадка между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой получают дополнительно 50 г неочищенного продукта.

В результате перекристаллизации неочищенного продукта из толуола полу— чают 5,6-ди-(п-метоксифенил)-имидазо(2,1-в) тиазолина с температурой плавления, 152-154 С.

Пример 3. 2 г 5 6-ди†(n-метоксифенил)-4И-имидазо(2,1 — в)тиазоли10

40 тем реакционную смесь охлаждают, выливают ее в 200 мл воды со льдом и производят экстрагирование этило- вым эфиром уксусной кислоты. Из остатка, полученного после упаривания экстракта, промытого водой и высушенного сернистым натрием, получают после перекристаллизации 5,6-ди-(п-метоксифенил)имидазо(2,1-в3тиазолин-сульфоксид с т.пл. 176-17ТС.

Пример 4. 0,5 г 5,6-ди-(п-метоксифенил)4Н-имидазо(2,1-в) тиазолина суспендируют в 1,5 мл ледяной уксусной кислоты и приготовленную суспензию смешивают с 0,9 мл

30%-oro раствора перекиси водорода.

Реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч при 60 С, затем выливают о ее в воду со льдом и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органическую фазу промывают 1 н.раствором гидроокиси натрия до тех пор, пока экстракт не станет основным. После этого органическую фазу промывают водой и раствором соли до нейтральной реакции промывных вод, сушат сернокислым натрием и затем упаривают. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты, после чего полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и петролейного эфира. В результате получают 5,6 — ди-(и-метоксифенил)-имидазо(2,1-aJтиазолин-сульфон с т.пл. 186-187 С.

Пример 5. 35г 2-N-(1,2-бнс-и-метоксифенил-2-оксо-этил)-аминотиазолина совместно с 250 мл изопропилового спирта и 1 мл бромистого водорода (48% †о) выдерживают в течение 2 ч с обратным холодильником нри температуре кипения реакционной смеси. Посредством охлаждения реакционной смеси на бане со льдом и фильтрования на нутч-фильтре образовавшегося продукта получают 5,6-ди-(п-метоксифенил)имидазо(2,1-в)тиазолина с т.пл, 155-156 С.

Из маточного раствора можно получать гидробромид 5,6-ди-(n-метокси5 8931 фенил) -имидаэо (2, 1-в1 тиазолина с т.пл. 200-210 С.

Применяемый исходный материал можно получить следующим образом, 45 г бром-десокиси-анизоина суспендируют в 170 мл ацетонитрила, К суспензии прибавляют 23 мл И-этилдиизопропиламина и 15,4 г 2-аминотиазолина, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, промывают на lO нутче и полученный продукт дополнительно промывают небольшим количеством сложного эфира. уксусной кислоты.

Таким образом получают 2-имино-2-(1,2-бис-и-метоксифенил-2-оксо-этил)-тиазолин с т.пл, 95-98 C.

Пример 6. К суспенэии

11,8 r 5,6-ди-(n-метоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-имидазо(2,1-в)тиазола в 30 мл воды прибавляют 20

17 мл 1 н.солярной кислоты и 5 г

Й-бензолсульфонил-1.(+)-глутаминовой кислоты, При нагревании смесь растворяется, после чего в результате охлаждения происходит кристаллизация. 25

L-5,6-ди-и-анизил-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-имидазо 2,1-в) тиаэол-й-бензолсульфонил-L-(+)-глутамат отфильтровывают на нутч-iфильтре, промывают его небольшим количествОм воды, суспен- 50 дируют продукт в воде и производят разложение разбавленным раствором гипроокиси натрия, Из полученной смеси экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты L-5 6 — ди-(n-меток1 55 сифенил) -2, 3, 5, 6-те тра гидро-4Н-имидазо(2,1-в)тиаэол, (с1) = -44 .

l5

Пример 7. Аналогично примерам 1, 2 и 5 получают:

6- (3-пиридил) -5-фенил-имидазо(2,1-в)тиазолин с т.пл. 140-141оС;

5, 6-ди- (n-хлорофенил) -2-метилимида=o 2, 1-в тиаэолин с т.пл. 199200оС1

5,6-ди-(n-метоксифенил)-2-метилимидазо(2„ 1-в) тиазолин с т.пл. 147148оС3

5,6-ди-(и-метоксифенил) -3-метилимидазо(2,1-в) тиазолин с т.пл. 159160о С;

5,6-ди <и-хлорфенил) -3-метилими af зо (2, 1-в1тиазолин с т.пл. 218-219оС;

5,6-ди-(n-метоксифенил)2,3 †диметилимидазо(2,1-8) тиазолин с т.пл.

120 121о С;

5, 6- (и-метсксифенил) -б (5) -фенилимидазо (2,1-в)тиазолин с т.пл. 161—

1620С

34 4

5, 6-ди- (n-ме ток сифенил ) 3-э тилимидаэо(2,1-в3 тиазолин с т.пл. 165166о С;

5,6-ди-(и-хлорфенил)имидазо(2,1-в3 тиазолин с т,пл. 212-213о С; ..

5,6-ди-(и-метоксифенил)-3,3-диме,тилимидазо(2,1 -в) тиазолин с т.пл, 236237оС;

5,6-ди"(и-метоксифенил)имидаэо(2,1-в) тиазолингидрохлорид с т,пл.

210-212оС;

2-метил-5-(и-метоксифенил)-6-(3-пиридил)имидазо(2,1-в1 тиазолин с т.пл, 122-124оС;

2-метил-5,6-ди-(и-метоксифенил)имидазо 2,1-в тиазолин с т.пл. 136139О С транс-5,6-ди- (n ìåтоксифенил)—

-2, 3, 5, 6-тетрагидроимидазо (2, 1-в|в тиазол-гидрохлорид с т.пл, 88-89 С, транс-5,6-ди-(n-хлорфенил)-2,3, 5,6-тетрагидроимидаэо(2,1-в) тиазол с т.пл. 128-130 С; цис-5,6-дифенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,l-в)тиазол с т.пл. 1321 35 C-, транс-5, 6-дифенил-2, 3, 5,6-тетрагидроимидаэо (2,1-в)тиазол с т.пл.

131-132 С, транс-5,6-ди-(n-метилфенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидаэо(2,1-в)— тиазол с т.пл. 113-114 С;

6,7-ди"(n-метоксифенил)-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2 1-в)- (l 3) -тиФ азин с т.пл. 189-191 С;

6- (n-метоксифенил ) -5- (4-пиридил)имидазо(2,1-в) тиазолин. с т.пл.

170-172 С;

5-(n-метоксифенил)-6-(4-пиридил)—

0 имидазо(2,1-в)тиазолин с т.пл. 187188 С;

6-(n ôторфенилj-5-(4-пиридил)— имидаэо(2,1-в) тиазолин с т.пл. 186189 С;

5-(n-фторфенил)-6-(4-пиридил)— имидаэо 2,1-в тиазолин с т,пл.165-167 С

6-(n-метоксифенил)-5-(4-пиридил)— имидазо(2,1-в3тиазолин-1-оксид с т.пл. 165-170 С

6-(n-фторфенил)-5-(4-пиридил)50 имидазо (2, 1-в) тиазолин-1-оксид с т.пл. 229-231о С, 5,6-ди-(пиридил)имидаэо(2,1-в)— тиазолин с т.пл. 142-143 С.

Пример 8. Фармацевтический препарат, содержащий, мг:

5,6-ди-(и-Метоксифенил)имидаэо(2,1-в) дигидротиазол 50

893134

1ОО

Стеарат магния

Лактоэа

Ail 0 N S(O)R

З вЂ” МК

ЛГг

Формула изобретения

Составитель С. Кедик

Редактор Н.Пушненкова Техред С.Мигунова Корректор М.Пожо

Заказ 11292/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород; ул. Проектная, 4

Указанные составные части просеивают, тщательно перемешивают и смесь помещают в твердые желатиновые капсулы.

Пример 9. Таблетки, содержащие, мг: 5,6-(n-метоксифенил)имидазо(2,l-в) дигидротиаэол 100, дигид-! о рат кальция 150, сахароза 20, крахмал 10, тальк 5, стеариновая кислота 3.

Смешивают сахарозу, дигидрат кальция и биологически активное вещество и производят гранулирование с 10Х15 ным раствором желатины. Влажный гранулированный материал просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, массу просеивают и отпрессовывают таблетки.

Способ получения имидазо(2,1-в)тиазолин- или -тиазин-производных общей формулы где Al k представляет собой низший алкиленовый остаток с 2-4 атомами углерода, который разделяет атом серы от атома азота двумя или тремя атомами углерода, Ar и Ar независимо друг от друга обозначают незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном фенил или пиридил, и означает О, 1 или 2, при условии, что, по крайней мере, один из остатков Ar и Ar отличен

1 от фенильного остатка в том случае, когда Alk означает этиленовый остаток в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно †аддитивн солей, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы где Alk, Ау1, Ау и и имеют в еуказанные значения, подвергают циклизао ции при 0-100 С и, в случае необходимости, в полученном соединении группу 5(0)п где n=O, окисляют до сульфонильной или сульфинильной группы, и полученный целевой продукт выделяют в виде смеси или отдельных иэомеров, в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Авторское свидетельство СССР

1226622, кл. С 07 0 513/04, опублик.

1967.

Способ получения имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин- производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей Способ получения имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин- производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей Способ получения имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин- производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей Способ получения имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин- производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:
Наверх