Способ получения производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-с- 3-карбоксигидразида
Союз Советеннк
Совртал иствудecNo
Рес ублми
00 ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
< >893135 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2004.79 (21) 2759650/23-04 (53) М. Кл. (23) Приоритет - (32) 20.04. 78 (3 l ) 899032 . (33) CIHA
С 07 0 519/04II
А 61 К 31/475
9вудвражааы11 квттятвт
CCCl аа влаи изабрвтввий и еткритай
Опубликовано 23.1 2,8 1. Бюллетень № 47 (53) УЙК 547.94..07(088.8) Дата опубликования описания 23.1281 (72) Авторы иэобретения
Иностранцы
Дкордх Йкозеф Куллинан и Коерт Джерзон (США) Иностранная фирма
"Элн Лилли энд Компани" (73) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ .
4-ДЕ 3АЦЕ ТИЛВИНКАЛЕЙКОБЛАСТИН-С-3-КАР БОКСИГИДРАЗ ИДА — СуН5
ОН
CM
СКНКЕ
И 1 о к
Изобретение .относится к способу получения новых производных 4-дезацетилвинкалейкобластйн-С-3-карбоксигидразида общей формулы где R — алкил с 1-3 атомами углеро- да, если R< — водород, или R и R< вместе. — алкилиденовая группа с
1-3 атомами углерода, обладающими фармакологической ак тивно стью.
Известен способ получения гидрадонов, заключающийся в конденсации гидразидов кислот с карбонильными соединениями tl )..
Цель изобретения — получение новых фармакологнчески активных производных 4-дезацетнлвинкалейкоблас10 тин-С-3"карбоксигидразида общей формулы Т, основанный на использовании известной реакции.
Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формУлы 1, 1а где и и 111 — водород, подвергают взаимодействию с формальдегидом, ацетальдегндом, пропионовым альдегидом или ацетоном и в случае необходимостИ гидрнруют для получения сощ единений общей формулы 1, где R— алкил с 1-3 атомами углерода, à Rgводород, с последующим выделением целевого продукта.
Производные 4-дезацетилвинкалей25 кобластнн-С-3-карбоксигидразида об893135
55 щей формулы 1, обладают противоопухолевой активностью.
4-Дезацетилвинкалейкобластин (ВЛБ) -С-З-карбогидразид.
4-Дезацетил-ВЛБ нагревают в среде безводного этанола с избытком безводного гидразина B запаянном реакционном сосуде при температуре около
60 С примерно 18 ч. Реакционный сосуд охлаждают, вскрывают, содержимое удаляют и летучие компоненты удаляют в вакууме. Полученный остаток, содержащий 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-карбогидразид растворяют в дихлорметане: дихлорметановый раствор промывают водой, отделяют и высушивают, после чего дихлорметан выпаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси хлороформа с бензолом 1:1 и хроматографируют на силикагеле.
Для проявления хроматограммы используют в качестве растворителя для элюирования смесь бензол-хлороформ-триэтиламин. Начальные хроматографические фракции содержат непрореагировавший 4-дезацетил-ВЛБ. Дальнейшие фракции, как было найдено, содержат 5-дезацетил-18-дескарбометокt си-ВЛБ-С-3-кар боксигидразид. Следующие фракции, как было найдено по методу тонкослойной хроматографии, содержат 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-карбогидразид. Их объединяют и выпаривают растворитель в вакууме. Полученное твердое вещество плавится при
219-220 С с разложением.
4-Дезацетил-ВЛБ-С-4-М -этилиденкарбоксигидразид.
768 мл (1 моль) 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-карбоксигидразида растворяют в 50 мл дихлорметана и добавляют 200 мг ацетальдегида. Сосуд для проведения реакции запаивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Раствор выпаривают до получения рыжевато-коричневого аморфного порошка, который распределяют между дихлорметаном и водой для удаления избытка ацетальдегида. Дихлорметановый раствор высушивают и упаривают досуха. Образовавшийся рыжевато-коричневый, аморфный порошок является С-3-й †этилиденкарбокЯ сигидразидом, который имеет массспектр m/å = 794 (М+), инфракрасный спектр, 4 ): 1680 см- (-CON), 1710 cM (COO).
4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-М-этилкарбок-1 сигидразид.
4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-этилиденкарб- оксигидразин из примера 1 растворяют в 100 мл абсолютного этанола и добавляют 500 мл 96Х-ого йаВН4 . Peакционную смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре и добавляют 1 н,раствор хлористоводородной кислоты, пока раствор не станет прозрачным. Затем добавляют дополнительное количество воды, Реакцию раствора доводят до щелочной добавлением концентрированного водного раствора аммиака и экстрагируют дважды дихлорметаном. Дихлорметановые экстракты высушивают и упаривают досуха, Получившийся рыжевато-коричневый, аморфный порошок, представляющий 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-N-этилкарбоксигидразид, имеет выход 49 мг, масс-спектр m/е = 796 (М ), инфракрасный спектр (4 ): 3460 см (М-Н), 1656 см "(CÎN), 1715 см- СОО).
4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-11 -метиленкарбоксигидразид.
760 мг 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-карбоксигидразида растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и добавляют 20 мл
37Х-ого раствора формальдегида в воде. Сосуд для проведения реакции запаивают и перемешивают всю ночь при комнатной температуре. Реакционный раствор выпаривают до образования студенистой массы, котору затем растворяют в абсолютном этаноле. К спиртовому раствору добавляют дихлорметан и полученный раствор экстрагируют водой. Дихлорметановый pa" створ отделяют, высушивают и упаривают досуха. Полученный рыжеватокоричневый, аморфный порошок, содер40 жащий 4-дезацетил-ВЛБ-С-3-И-метиленкарбоксигидразид имеет масс-спектр
m/е = 760 (М+), 439, 355, 154, инфракрасный спектр (4 ): широкая полоса карбонильной группы 1650-1740 см
45 4-Дезацетил-ВЛБ-С-3-N-изопропиленкарбоксигидразид.
25 мл ацетона и реакционную смесь перемешивают 3 сут. в темноте при комнатной температуре. Раствор выпаривают, получают около 400 мг
4-дезацетил-ВЛБ-С-3-N-изопропилендикарбоксигидразида, который имеет масс-спектр m/e = 808 (М ), 822, 836, 777, 750, 751, 467, 355, 154, 123, инфракрасный спектр (11 ):
1730 cM " (-СООСН3), 1710 (-N=C-)
1685 см "(СООМН).
893135
0Н
<2 5
СФ5
0Н си о сн Но I
СЯНКА
И I
О к1
Составитель Т.Левашова
Редактор И.Юрковецкий Техред С.Мигунова Корректор М.Пожо
Заказ 11292/88 Тираж 446 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий ф 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Формула изобретения
Способ получения производных
4-дезацетилвинкалейкобластин-С-3-карбоксигидразида общей формулы Т где R — - алкил с 1-3 атомами углерода, если R — водород, или R и R„ вмес е — алкилиденовая группа с 1-3 атомами углерода, о т л и ч а ю—
% шийся тем, что соединение общей формулы r, где R и R, — водород, подвергают взаимодействию с формальдегидом, ацетальдегидом, пропионовым альдегидом или ацетоном и в случае
lO необходимости гидрируют для получения соединений общей формулы ?, где
R - алкил с 1-3 атомами углерода, R„ — водород, с последующим выделением целевого продукта.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
) Вейганд-Хильгетаг ° Методы эксперимента в органической химии. М., ® "Химия", 1968, с, 477.
