Способ получения производных @ -алкил-о-оксибензиламина или их солей

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к пьтентм

Союз Советскки

Социалистических

Респубики ()895283

{61) Дополнительный н патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 05.09.79 (21) 280855з /2з-04

06.09.78 (23) Приоритет (32) 10.05.79

31 9370/78, 4375/79 14.06. 79, 05.09.79

4377/79,5576/7 9

Опубликоваио30.12.81.Бюллетень № 48

С 07 С 91/30//

А 61 К 31/135

Гаеудэрствезньй зааптт

СССР в девам изебретвиий а вткрмтзй (5З) QK547.564..4.07 (088.8) %

Дата опубликования описания 30.12,81

Иностранец

Ханс Отт (Швейцария ) (72) Автор нзобретения

7 МЛ ТЕРЬ t «,тг е

Иностранная фирма

Сандос АГ (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Q-АЛКИЛ-0-ОКСИБЕНЗИЛАМИНА ИДИ ИХ СОЛЕЙ к, с-м

ОК Кз

l 1 4

Известен способ попучения производ!

О ных 2-аминометипфенопа формулы

0Н где Р.(— апкип с 1-4 атомами углерода;

R, R и - независимо друг от 15 друга атом водорода ипи алкин с 1-4 атомами угперода; — атом водорода ипи апкнп с 1-7 атомами угперода и

VЧ- атом гапогена с порядковым номе- рО ром от 17 до 53, ипи

7 атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и Ф- атом водорода ипи апкип с 1-7 атомами углерода, ипи 25 2 1 2 где Х и Х

4 3 атом водорода, метин, метоксигруппа ипи атом гачогена; анкин с 1-8 атомами углерода и атом гапогена, Х

2 х„Изобретение относится к способу по" пучения новых соединений, а именно к способу попучения производных +-алкил-о-оксибензипамина обшей формулы

Z и Щ- означают атом гапогена с по-рядковым номером от 9 до 53, при условии, что они одновременно не озна« чают атом фтора ипи их соней.

Эти соединения обпадают биопогической активностью.

3 895283 который заключается в том, что соединение формулы

ОСН

R1, с я --

1 Ê

ОСН Щ СФ СН2С1 3 х где Х,1, Х (и Х имеют укаэанные значения, 10 хлорируют, или бромируют, ипи йодируют таким галогенируюшим агентом, как хпористый супьфурип, ипи хлор, или бром, ипи хлористый йод, в инертном растворителе, таком как бензоп ипи хлороформ, ипи в уксусной кислоте при 20о

80 С с поспедуюшей обработкой полученного галоидного соединения хлористоводородной ипи бромистоводородной кислотой 1).

Эти соединения обладают биопогичес ки активными свойствами.

Цепью изобретения является попучение новых соединений, расширяюших арсенал средств воздействия на живой ор- 25 ганизм,

Эта цель достигается способом получения соединений формулы 7, который закпючается в том, что соединение фор1 мулы 30

Z1 3

4 33 где я„, я и и h имеют укаэанные значения, и — атом водорода ипи апкип с 1-7 !

40 атомами углерода и ф/(- атом водорода, ипи ,- - атом водорода и ( — анкил с 1-7 атомами угперода, или

Z — атом гапогена с порядковым но»- 4 мером от 9 до 53 и ф/ - атом водорода, ипи

I — атом водорода и ( )(— атом галогена с порядковым ноI мером от 9 до 53, при условии, что, ec- пи Z и Ю вЂ” атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и являются

l I разпичными, один иэ остатков или 9l является атомом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 ° ипи, если ипи

W означает атом фтора, то соответственно этому ипи P является атомом

/ фтора, хлорируют, ипи бромируют, ипи йодируют, и полученное соединение выделяют в свободном виде или в виде сопи.

Хпорнрование или бромирование осушествпяют, например, путем непосредственного взаимодействия с хнором ипи броМоМ. Используют катализатор, например железо или жепезо — (II I ) хпорид. Взаимодействие производят преимущественно в инертном растворителе, например в хлористом метипене, хлороформе, четы— реххпористом углероде ипи в уксусной кислоте.

Иодирование проводят, например, хлоридом йода. Взаимодействие осушествпяют, например, в воде, преимушественно при применении дополнитепьного гидрофильного растворителя, такого как диоксан. Бепесообразно испопьзовать кислые условия, f

Если 2 и V× означают атом водорода, то получают смесь соединений, которую раздепяют известным способом, например, путем хроматографии ипи фракционированной кристаллизации.

Соединения формупы Т выделяют из реакционной смеси и очишают.

Соединения формупы I попучают в свободном виде ипи в виде сопи. Аддитивные сопи получают путем присоединения кислот, например мапеиновой, фумаровой, винной ипи хпористоводородной. Если оксиостаток представпяет собой гидроксигруппу, то соли попучают с сильными основаниями, например, с гидроокисью натрия.

Если радикалы R„è g являются различными, то атом угперода, который несет эти заместитепи, является асимметричным. Поэтому эти соединения Могут находиться в рацемической ип в оптически активной форме. Соединения в оптически активной форме попучают известным образом, например, из соответствуюших рацематов с помощью известных методов разделения, например фракционированной кристаппизации соответствующих диастереоизомерных соней с оптически активными кислотами, например винной, яблочной ипи миндальной.

Пример 1. 2-(1-Аминоэтип)-6-бром-4 трет-бутипфеноп.

5,0 r 2-(1-аминоэтил)-4-трет-бутипфенола растворяют в 100 мп уксусной киспоты. К раствору при перемешивании и при комнатной температуре добавляют

5,8 г брома и перемешивают еще в течение 1 ч. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка; остаток растворяют в воде и добавпяют

895283 разбавпенный аммиачный раствор 2-(1-аминоэтип)-6-бром-4-трет-бутипфеноп выпадает в осадок (т. пп. 92-94 Сиэ смеси гексанпетропейный эфир; т. пп. гидрохлорида: 196-198 С вЂ” из смеси этаноп-эфир).

Исходный продукт попучают спедуюшим образом: а) 70 г апюминийхпорида в 350 мл сероугперода при 10 С и при перемешивании медленно смешивают с 40 г ацетипхпорида. Через 1 ч в течение 15 мин вводят 70 г 4-трет-бутипанизопа и эту реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре.

Попучают 5-трет-бутип-2-гидроксиацетофен (т. кип. 130 С при 0,01 мм рт.ст). в) 10 г 5-трет-бути и-2-гидроксиацетофенона оставляют стоять на ночь в

70 мл этанола, насышенного аммиаком.

Получают 5-трет-бути и-2-гидроксиацетофенонимин (т. пл. 121-122 С вЂ” из гексана). с) Раствор 44 г 5»трет-бутип-2гидроксиацетофенонимина в 250 мп мета- попа по частям при. комнатной температуре смешивают с 10 г боргидрида натрия. Через 45 мин упаривают до сухого остатка, остаток смешивают с разбавленной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Сопянокиспый раствор подшепачивают с помощью концентрированного аммиака и экстрагируют эфиром. Попучают 2-(1-аминоэтил)-4-трет-бутипфеноп о (т. пп. 78-79 С вЂ” из смеси гексан-петропейный эфир; т. пп. гидрогенмапеината

164-165 С).

Пример 2. 2-(1-Лмнноэтип)-4, 6-ди бромфе но и.

a) В рацемической формупе

4,7 г 2-(1-аминоэтип)-фенопа растворяют в 100 мп уксусной кислоты и при перемешивании и комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 11,0 г брома. Затем перемешивают еше в тече- ц ние 1 ч. Бесцветный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка, остаток растворяют в воде и путем добавления разбавленного аммиака получают 2-(1-аминоэтип)-1,6-днбромфеноп в кристап- о лической форме (т.пп. 187-188 С).

Исходный продукт попучают следующим образом:

> > 4

- . -,4 г 2-гидроксиацетофенонимина

S5 частично растворяют в 300 мп абсопютированного тетрагидрофурпна и к нему медленно Ilîä атмосферой lðãîII I добQBïIIþò

2-1 IIII боран-диметиIlc) III фида. Поспе затухания первой реакции реакционную смесь

erne в течение 2 ч нагревают до кипения с обратным хоподипьником. Попученный бесцветный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка и остаток вносят в эфир и разбавленную сопяную киспоту.

Кислую водную фазу подшепачивают с помощью аммиака и экстрагируют эфиром.

После сушки и упаривания органической фазы остается 2-(1-аминоэтип)-феноп в виде бежевого кристаппического осадо ка (т. пп. гидрохпорида 176-177 С вЂ” из изопропанопьного раствора сопяной кислоты ) . в) Получение оптически активной формы

30 г рацемического 2-(1-аминоэтип)-4,6-дибромфенопа и 17 г 4 (+)-винной киспоты растворяют вместе в 300 мп горячей воды. При охпаждении до комнатной температуры постепенно выкристаппи.зовывается тартрат, основание которого имеет вращение (й ) =-6 . Эту соль не4 2О о скопько раз перекрнстаппизовывают, пока высвободившееся с аммиаком из нее основание не будет иметь быстрое вращение. Получают (-)-антипод 2-(1-аминоэтип)-4,6-дибромфенопа: (+ ) --12 (с=1; 0,1 í. HC0 ); т. пп. 165-166 С (иэ этанопа).

Повторяют описанный способ, исходя из Д-(-) винной киспоты. !1опучают

1 (+)-антипод ." -(1-амн ноэтнп)-4,6-дибромфенопар (ol. ) =+11,8 (c=-1; 0,1 и. HC2 j; о т. пп. 166-167 С (из этанопа).

Пример 3. 2-(1-Лмино-1-мети пэти и)-4-трет-бути п-б-йодфеноп.

1,6 г хпоргидрата -(1-амино-1-метипэтип)-- 1-трет-бутипфенопа растворяют в 15 мп воды и 5 мп разбавленной сопяной киспоты и при перемешивании и охлаждении льдом по каппям добавпяют

1,3 г йодхлорида и перемешивают при комнатной температуре еше в течение

1 ч. Затем реакционную смесь подшепачивают с помощью аммиака и экстрагируют хпори сты м ме ти пеном. П осле сушки и отгонки растворитепя в вакууме попучают 2-(1-амнно-1-метипэтип)-4-трет-бутип-6-йодфеноп (т. пп. 136137 С - из гексана).

Исходный продукт попучают сцедующим образом: а) 30 r 2-ацетип-4-трет-бутипфепопа растворяют в - 50 мп осушенного эфира и при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин смешивают с 300 мп 1 М раствора метип7 895283 8 лития в эфире и реакционную смесь пере- с) Раствор 26 г 2«(1-азидо-1-мемешивают еше 2 ч при комнатной темпе- тилэтип)-4-трет-бутилфенопа (сырой ратуре. После обычной обработки попу- продукт из стадии в) в 250 мл спирта чают 4-трет-бутил-2-(1-окси-1-метил- гидрируют в присутствии 900 мг Р+О о о 2 этил)-феноп (т. пп. 66-67 С). при 5 ати и 50 С. Реакционную смесь в) Смесь 23 г 4-трет-бутип-2-(1- освобождают от катализатора путем

-окси-1-метипэтип)-фенола и 14,4 r фильтрации и фипьтрат упаривают в ваазида натрия в 250 мл хлороформа ох- кууме до сухого остатка, После обычной о паждают до -10 С и к ней прикапывают обработки попучают 2-(1-амико-1-месмесь 45 мл трифторуксусной кислоты о типэтип)-4-трет-бутипфеноп (т. пп. 89о и 100 мл хлороформа. Затем реакцион- 90 С вЂ” из гексана). ную смесь перемешивают еше 3 ч при Аналогично путем хлорирования, ипи комнатной температуре. После обычной, бромирования, ипи йодирования попучают обработки получают 2-(1-азидо-1-ме- из соответствуюших соединений формулы, тилэтил)-4-трет-бутипфеноп (светлоко- 1$ И соединения формулы I представленричневое маспо). ные в таблице.

Метод поцучения соединений формупы 1 ипи их сопей и их температура ппавпения

Гмп 183-184

Гмп 177»178

Н тБу 3 Пр

Н тБу В " Св 69-69

Н Ме Э

Н тБу 1

Н тБу

Н Ме Вг

Гмп 133-135

Гхп 183-184

Гхп 131-135

Св 169-170

Ме

i,Ïð Н

Ме Н

132

10 тБу Нс 300

H Br

Ме Н Н

Ме Ме Н

Ме Ме Н

Ме Ме Н

1;2

1;2

13

1;2

1;2; 3

© с

Н

16 у)

Юс)

1;1

4) с) Св 150-151

Н СЕ

Н F

Н F

Св 115-116

19 с) Св 161»162

13l"

4 - 3

5 3

6 1;2

7 3

8 3

9 3

Ме Н

Ме Н

Эт Н

Эт Н

Ме Н

Ме Н

Ме Н

Ме Н

Ме Н

Ме Н

Ме Н

Н тБу В Св 128-129

Н Ме g Нс 300

Н Br. Вг Св 140-142

Н В " g Св 158-159

H. Ct СР Св 185-186

Н С8 Вг Св 179 180

Г!родопжение таблиды

21 1;2 22 39

Эт Н

Ме Н

Ме Н

Н

1. 29>

1329) Ме Ме ВГ Вч

23

Ме Ме

Ме Н

Br Br

Ме Эт Н

Эт Н

Ме Н Br Br Св 1 65-1 66

Ме Н

Ме Н

Ме Н

Н В H Н

Н Гхл 226 228

В1" Гхл 179-180

Ме Н

Н СР Н

Св 135-136

Ме Н

Н Н

Н Н

Ме Н

12®) Э Н

ЗЗ

Н Bl Н

34 1 2 Эт Н ц) Н

Н Н

Br

35 3

Ме Н

Н

36 1 2 Ме Ме Н

37 1;2

O)

Ме Ме Н

Н Br Н

Н Н

38 1;2

39 1;2

40 1;2

Ме Ме В3.

Ме Н

Ме Ме Н

Ме Н

Ме Ме Me H Bt Н

41 1;2

Н Н

Ме Ме Ме

42 1;2

4дФ 1; го) Ме Эт Н

Н Br Н

Ме Эт

Н Н

1;2

1;2Ф

1;2

1;2

1;2

132сц

132a) Н Br В1 Гхл 204 205

3 >Св 250 (раэл.) Н Вв- Bl

Н By- Br Гхл 204-205

895283

12

Продолжение таблицы

6 7

44 1;2

45 1;2, Ме Н

Ме Н

Н Bt Н

Ме Н Н

Вг а) Получают смесь соединений формупы Т, где атом гапогена стоит в 4 попожении по отношению к гидроксипьной группе ипи соединений формулы 1, где атом гапогена стоит в 6 попожении по отношению к гидроксипьной группе, ипи соединений формулы I, которые гапогенированы в 4 и 6 положениях.

Смесь разделяют известным образом, либо путем фракционированной кристаппизации, либо путем хроматографии на сипикагепе в качестве абсорбента и хлороформа с возрастающим ко;тичеством метанопа в качестве эпюанта.

Попучают, исходя из соответствующего соединения формупы 1((где 7

1 ( означает атом водорода и ЯЧ не является атомом водорода.

С

) Попучают, исходя иэ соответствующего соединения формупы ll, где ЧУ озна( ( чает атом водорода и, не явпяется атомом водорода.

Ч Исходят из соответствующих соединений формупьi И, где пибо только

I ((( либо топько (/ либо оба 2, и Ч означают атом водорода.

Св - в свободном виде, Гпх — в виде гидрохпорида.

Гмп - в виде гидрогенмапеината.

Нс — в виде нафтап н-1,5-дисупьфоната.

Эт эти и, 1 Пр — изопропи п.

Ме — мети п. тБу — трет-бути и.

Форму па изобретения

Способ получения производных (-алки и-о-о к си бе нзи лами н а общей форму пы I а

- 3 ок k3 R4

Соединение формупы j в свободном 35 виде ипн в виде физиологически совместимых солей отличаются интересными фармакодинамическими свойствами. Они могут приме ня ться в ка ч ест ве пе карс тве нных средств, 40

Эти соединения обпадают сапидиуретическими свойствами. На основании их сапидиуретического действия эти соединения могут применяться в качестве салидиуретических средств, к примеру, дпя лечения отеков и гипертоний.

Кроме того, они обладают антигипертензивными свойствами. На основании их понижающего кровяное давпение действия они могут найти применение в качестве антигипертензивных средств, например терапии гипертонии.

При названных применениях вводимые дозы варьируются в зависимости от тина вещества, от пути его введения и от состояния больного. Однако удовпетворительные результаты получают с ежедневными дозами от 1 до 50 мг; эту дозу, в спучае необходимости, дают в 2-4 приема ипи как ретардную дозу. Дпя орапьных применений частичные дозы содержат прибпизитепьно 0,25 до 20 мг соединений формулы I наряду с твердыми ипи жидкими веществами-носитепями.

Предпочтительными являются соединения примеров 1- и 12, в особенности 1и2.

Соединения формупы ll в свободном виде ипи в виде их физиопогически совместимых солей могут применяться сами по себе ипи в пригодных формах дозирования. Лекарственные формы, например раствор ипи таблетки, могут быть изготовлены ана поги чно известным методам.

895 283

©» r@g 1

1 ÊIL он. аз где 6 Л- алкин с 1-4 атомами углерода;

R, R — независимо пруг от цругв атом водорода ипи анкил с 1-4 атомами углерода, и

Х вЂ” атом водорода ипи апкип с 1-7 атомами углерода и ф- атом гапогена с порядковым но. мером от 17 до 53, ипи Z- атом гапогена с порядковым но» мером от 17 до 53 и

Qt! — атом водорода ипи впкип с 1-7 атомами углерода, ипи

Z и Ф- означают атом гапогена с порядковым номером от 9 до 53, при условии, что они одновременно не означают атом 15 фтора ипи их сопей, о т и и ч а ю ш и йс я тем, что, соединение формупы >I где R, R<, Я,, g4 имеют указанные 25 значения и

1

- атом водорода ипи апкип с 1-7 атомами углерода и

Ф вЂ” атом водорода, ипи (!

- атом водорода и Ж-апкип с 1-7 зв атомами угперодв, ипи » атом гапогена с порядковым ноI мером от 9 до 53 и

1Я(- атом водорода, ипи

- атом водорода и

٠— атом гапогенв с порядковым номером от 9 до 53, при условии, что еспи Z и Ф/-атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и явпяются разI I личными, один из остатков Z ипи V0/ яв- > ляется атомом гапогенв с порядковым номером от 17 до 53, ипн, если, ипи ф означает атом фтора, то соответственно этому 2 ипи V! является етомом ( фтора, 45 хпорируют, ипи бромируют, ипи йодируют, и попученное соединение выдепяют в свободном виде ипи в виде сопи, Приоритет по признакам.

06.09.78 прн R — впкил с 1-4 атоЛ 50 мами угперодв3

R< — атом водорода ипи апкип с 14 атомами углерода;

4 и R - атом водорода;

z — апкип с 1-7 атомами углерода и ф — атом гапогеиа с порядковым но55 мерол! от 17 до 53.

1(05.79 при R — апкип с 1-4 атоЛ мами угперодв; — атом водорода ипи впкип с 14 атомами углерода;

К и Rg- атом водорода; — атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и

+ - апкип с 1-7 атомами угперода, ипи

Z — атом гапогенв с порядковым но- мером от 9 до 53 и

Ю- атом гапогенв с порядковым номером от 17 до 53.

14.06.79 при R - апкип с 1-4 атомами углерода;

R — атом водорода ипи апкип с 1-4 втол!ами углерода; - апкип с 1-4 атомами угперода;

R - атом водорода; у. - апкип с 1-7 атомами угперода и

QV- атом гвпогена с порядковым номером от 17 до 53, ипи

2 — атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и Ф апкип с 1-7 атомами yrnepoaa, ипи

Z - атом гвпогена с порядковым номером от 9 до 53 и

Я вЂ” атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53.

05,09.79 при R — апкип с 1--1 атоМ мами углерода;

- атом водорода ипи апкип с 14

Х атомами углерода;

R — атом водорода ипи апкип с 1 4 атомами углерода;

КА - апкип с 1-4 атомами углерода;

Z - атом водорода ипи апкип с 1-7 атомами углерода и Д- атом гвпогена с порядковым но-мером от 17 до 53, нпн у — атом гапогена с порядковым номером от 17 до 53 и

9 атом водорода ипи апкип с 1-7 атолгами угперода, !!m» 7 и атом гапогенв с порядковым номерол! от 9 до

53, при условии, что они одновременно не означают атом фтора, ипи

g - апкип с 1-4 атомами углерода, К - атом водорода ипи апкип с 1-4 атомами углерода, R — атом водорода ипи апкип с 1-4 атомами уrперода, h - атом водорода и один из 7 и ф- атом водорода, в другой - атом гапогена. источники информации, принятые во внил1ание при экспертизе

1. Патент ФРГ М 2163903, кп. С 07 С 9 1/30, опубпик. 1976.