Способ получения производных бензо/в/ тиофенона-2 или их солей
Союа Советсмих
Соцналмстмчесаа
Республмн
ОП ИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАTKH13 ()898956 (61) Дополнительный к патенту(51) М. Кл, (22) Заявлено06,02. 78 (21) 2468109/
/25 74501/2 3-04 (23) Приоритет06.04.77(32) 09.04. 76,20.12.76
С 07 О 333/60 l(A 61 K 31/88 фвударатваиьй кавпвт
СССР ае дЕЛам лзабратаниВ н открытая (31) 4538/76, (83) Швейцария
15994/76
Опубликовано 15.01.82.Бюллетень № 2. (53) УДК 547.732..07(088.8) Дата опубликования описания 15.01.82
Иностранцы
Раймонд Бернаскони, Пьер Джоржо феррини, Рихард Гешке и Иак Гостели (Швейцария) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУ4ЕНИЯ ПРОИ38ОДНЫХ
БЕН3018)ТИОФЕНОНА 2
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
R - -водород или алкил с 1-7 ато2 мами углерода, или их солей, обладающих фармакологической активностью.
Известны способы получения соединений из класса бензо(в)тиофенов, например, способ получения производных бензоfв)тиофена общей формулы
О н
NR)R в, 1 О
10 где R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода;
К.1- водород или метил;
X и Хт - галоген;
An - диалкиламиногруппа или группа N (СН )тя, где m - 4,5,6, и - целое число от 1 до 5, заключающийся в том, что производное бензогв)тиофена общей формулы
СО Он
Х
Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных бензо(в)тиофенона-2 общей формулы
1 где R - водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-7 атомами углерода, алкоксикарбонил с 2-8 атомами углерода, карбокси- или нитрогруппа или галоген; ld
R,- алкил с 1-7 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный алкилом с 1-7 атомами углерода, алкоксигруппой с 1-7 атомами углерода, алкоксикарбонилом с 2-8 атомами угле- 20 рода,,карбокси-, нитро-, трифторме.тильной группой или гапогеном, пири-. . дил, тиенил, тиазолил или изоксазолил, незамещенный или замещенный алкилом с 1-4 атомами углерода;
СО ОСН „(cH2)h Ат, х„
CHÑNàРт
5Н
3 898956 где R,Х и Х имеют вышеуказанные зна,чения, подвергают взаимодействию с дибромалканом общей формулы ВгСНР„(СН ) Br, где Rg и и имеют указанные значения, с последующей обработкой амином 11 1.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения фармакологически активных производных бен зо(в)тиофенона-2 общей формулы 1 или 10 их солей
Цель изобретения - разработка способа получения производных бензо1в)тиофенона-2 общей формулы 1 или их солей, обладающих ценными свойствами. 15
Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных бензо(в)тиофенона-2 общей формулы 1 или их солей, заключающимся в том, что соединение общей фор- gg мулы где R,R u R имеют вышеуказанные
Я значения; низшая алкоксигруппа, галоген, анилиногруппа, замещенная галогеном, подвергают циклизации при 50-180 С и в случае необходимости в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Соединения общей формулы 1 прояв" ляют периферийное анальгетическое и противовоспалительное действие. Эти
40 соединения обладают также урикосури" ческим и антитромбозным действием.
В связи с этим их можно применять при лечении артритов, подагры и в качестве тромболитических средств.
Пример 1, 7,7-диамид-N,N45
-ди (3-хлоранилида)? - (о-меркаптофенил)"
-малоновой кислоты растворяют в
50 мл диметилсульфоксида, добавляют
0,5 г концентрированной серной кис" лоты и перемешивают в течение ночи при 50 С. К реакционной смеси добав" ляют 100 мл диэтилового эфира и промывают сначала разбавленным раствором едкого натра а затем водой, высушивают сульфатом натрия, упаривают, хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из эфира, получают N-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,34
-бензо в)тиофенкарбоксамид, т. пл.
175-176,5 ОС.
Это соединение получают также из
2- (о-меркаптофенил) малонилхлорид- N" — (З-хлоранилида), который нагревают с хлорсульфоновой кислотой в тетрагидрофуране в течение 3 ч до 150 С, и полученный N- (3-хлоранилид) -метиловый эфир 2- (о-меркаптофенил) -малоновой кислоты нагревают в ацетамиде в течение 3 ч при 120 С, после описанной обработки реакционной смеси получают N- (3-хлорфенил) -2-оксо-2, 3- бензо в тиофенкарбоксамид.
В аналогичных условиях получают следующие соединения общей формулы 1:
М- (2,4-дихлорфенил) -2-оксо-2,3-ди гидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид, с т.пл. 201-?03"С;
N-(4-метоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо1 в)тиофенкарбоксамид, с т.пл. 181-183ОС;
N-(2-метилфенил) -2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо1в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 153-155 С;
N-(3,5-бистрифторметилфенил) -2-оксо-2,3-дигидро-3-GeH3ot aj †тиофенкарбоксамид с т.пл. 169-171 С;
М-(4-метилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с
1т.пл. 176-179ОС;
N-(4-этоксифенил) -2-оксо-2,3-ди гидро-3-бензо Гв1т иофен карбоксамид с т.пл. 149-151 С;
N"(4"бромфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в) тиофенкарбоксамид с т,пл. 178-180 С;
N-(3-(5-метилизоксазолил)-2-оксо-2,3-дигидро-2-бензо(в)тиофенилкарбоксамид с т.пл. 194-196 С;
N-(2-метоксикарбонилфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 147-149 С, а также путем гидролиза последнего: N-(2-карбоксифенил)-2-оксо-2,3-ди гидро-З-бензо(в)тиофенкарбоксамид, N-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 194-196 С;
N- (2"метоксифенил )-2 -оксо-2>3"
-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т,пл. 140-142 С;
N-(3,4"дихлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3"бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 192-194 С;
N-бутип-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамид;
N-бензил-2,3-дигидро-2-оксо-бензо в тиофенкарбоксамид;
898956
Формула изобретения сьев, 5
М- (3-хлорфенил )-5-хлор-2, 3-ди гидро-2-оксо-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 160-163 С;
N- (2- т и а зол ил ) -5- хлор-2, 3- ди гидро-2-оксо-бензо1в)тиофенкарбоксамид S с т.пл. 296-299оС
М-фенил-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-бензо|в)тиофенкарбоксамид с т.пл.
170-1720С;
N-(4"этоксифенил)-5-хлор-2,3-дигидро"2-оксо-3-бензо в тиофенкарбок" самид с т.пл. 202-205 С;
N-(2-фторфенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 205-207 С;
N-фенил-5-карбокси-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо1 в) тиофен карбоксамид;
N- (2-метилфенил) -5- карбокси-2, 3-ди гидро-2-оксо-3-бензо1в)тиофенкарбоксамид;
М- (2-метилфенил) -5-карбокси-2,3-ди гидро-2-оксо-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид;
N-(2-хлорфенил)-5-карбокси-2,3дигидро-2-оксо-2-бензо(в)тиофенкарбоксамид;
N-(3-хлорфенил)-5-карбокси-2,3-ди гидро-2-оксо-3-бензо (в)тиофенкарбоксамид, а также их метиловый эфир; зо
N- (2-фт орфе нил) -6- хлор-2, 3-ди гидро-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 187-190 С;
М-фенил-б-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. и 01-204 С;
М- (3-хлорфенил) -б-хлор-2, 3-дигид-. ро" 2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид с т.пл. 212"215 С;
N- (2-хлорфенил) -6- хлор-2, 3-ди гидро-2-оксо-3-бензо в тиофенкарбоксамид с т.пл. 169-170ОС;
N-фенил-2, 3-ди гидро" 6-метокси-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид;
N- (2- хлорфенил) -2, 3-ди гидро-6-метокси-2-оксо-3-бензо(в) тиофенкарбоксамид;
N-(3-хлорфенил)-2,3-дигидро-6-метокси-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбок$0 самид;
N-(2-фторфенил) -2,3-дигидро-б-метокси-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид;
N-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-6 метокси-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид;
N-фенил-2,3-дигидро-5-нитро-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид;
N- (2-хлорфенил) -2, 3-ди гидро-5-нитро-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид;
М-(3 хлорфенил)-2,3-дигидро-5-нитро-2-оксо-3-бензо(в )тиофенкарбоксамид;
М-(2-фторфенил)-2,3-дигидро 5
-нитро-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид.
Пример 2. К кипящей суспензии 7 r М-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид в 200 мл ацетона добавляют 2 мл морфолина, причем вся суспензия растворяется. Прозрачный раствор охлаждают и разбавляют 250 мл петролейного эфира, кристаллизуется морфолиновая соль N-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамида, которую отфильтровывают и сушат, т.пл. 172-173,5 С.
Пример 3. 2,2 г N-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в )тиофенкарбоксамида умеренно нагревают в смеси из 7,5 мл 1 н.раствора едкого натра и 30 мл воды, причем при температуре около 50 С все растворяется. К раствору добавляют 1,1 г гептагидрата сульфата цинка в 5 мл воды, отфильтровывают через 30 мин, кристаллический осадок цинковой соли
N-(3-хлорфенил) -2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамида и сушат ее. Соль имеет т.пл. около 172 С о (с выделением газа) .
Пример 4. 20 r М-(3-хлорфенил) -2-оксо-2,3-ди гидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамида суспендируют в
250 мл ацетона и смешивают с 6,6 н.раствора едкого натра, после чего образуется раствор. Упаривают досуха, остаток после упаривания перемешивают сначала с толуолом, а затем с диэтиловым эфиром, отсасывают, и высушивают, Получают натриевую соль
М-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамида с т.пл. выше 255ОС.
Способ получения производных бензо(в)тиофенона-2 общей формулы 1
898956
Составитель Т, Левашова
Редактор О.Персиянцева Техред А.Бабинец Корректор Г. Решетник
Заказ 11981/76 Тираж 447 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R - водород, алкил,с 1-7 .атомами углерода, алкоксигруппа с 1 "7 атомами углерода, алкоксикарбонил с 2-8 атомами углерода, карбокси- или нит" рогруппа или галоген; 5
К„- алкил с 1 7 атомами углерода, фенил, .незамещенный или замещенный алкилом с 1-7 атомами угле1 ода, алкоксигруппой с 1-7 атомами углерода, алкоксикарбонилом с 2-8 атомами углерода, карбокси-, нитро-, трифторметильной группой или галогоном, пиридил, тиенил, тиаэолил или изоксаэолил, незамещенный или замещенный алкилом с 1-4 атомами углерода;
К2 - водород или алкил с 1.-7 атомами углерода, или их солей, о т л и ч а ю щ и и а я тем, что соединение общей формулы }i; 20
1 где К, R è R имеют вышеуказанные значения;
R g - низшая алкоксигруппа, галоген, анилиногруппа, эамещенная галогеном, подвергают циклизации при 50-180ОС и в случае необходимости в присутствии кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Приоритет по признакам:
09.04.76 при R - водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-7 атомами углерода, нитрогруппа или галоген; Ry имеет значения, указанные в формуле изобретения. кроме тиенила; R имеет значения, указанные в формуле изобретения, в свободном виде.
20.12.76 при К - водород, алкил с 1-7 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-7 атомами углерода, нитрогруппа или галоген; R имеет значения, укаэанные в формуле изобретения, кроме тиенила; Rg имеет значения, указанные в формуле изобретения, в виде соли.
06.02.78 (Дата подачи заявки).
R, К„ и R имеют значения, указанные в формуле изобретения, в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Авторское свидетельство СССР и 453844, кл. С 07 0 333/56, 1972.
