Способ получения гидрохлорида n-алкильных производных 1- фенил-2-амино-1,3-пропандиола

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к пдтенту

Союз Советских

Социалистических

Республик

<и 906366

/* б

/ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 13.11. 78 (21) 2590600/

/2684506/23-04 (23) Приоритет 10. 03. 77(32) 11. 03. 78

С 07 С 91/20//

А 61 К 31/13

1осударствеииый комитет

СССР па делаи изобретений н открытий (31) E Е-2484 (33) ВНР

Опубликовано 15.02.82.Бюллетень № 6

Дата опубликования описании 18.02.82 (53) УДК 547. .233.07 (088.8} (72) Авторы Иностранцы изобретения Ласло Левай, Габор Фазекаш, Луиза Петец (ВНР) и Квталин Грассер

Иностранное предприятие

"Здьт Дьедьсер Ведьесети Дьяр" (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА И-АЛКИЛьНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ i-ФЕНИЛ-2-АИИНО-1,3-ПРОПАНДИОЛА

СН- tÍ- CH.z он ын он

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола общей формулы где R R -- Н, указанное соединение обладает фармакологической активностью и особенно эффективно при лечении ангины.

Известен способ получения 01-трео-1-и-нитрофенил-2-ацетамино-1,3.-пропандиола, исходя из и --нитро-d-ацетамино-6-оксипропиофенона восстановлением по Иеервайну-ПонндорфуВерлею (1J .

Известна реакция алкилирования аминов с последующим, при необходимости, снятием бензильной (защитной) группы путем гидрирования над Pd/С(21, Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Указанная цель достигается тем, что й-бензильное производное трео-или эритро-l-фенил-2-амино-1,3-пропандиола формулы подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом в ацетоне при температу1а ре кипения растворителя с последующим удалением бензильной группы путем каталитического гидрирования над катализатором Pd/С при 10-40 С в о среде этанола, и полученный продукт я) Выделяют.

Пример 1. Гидрохлорид трео-1-фенил-2-метиламино-l,3-пропандиола.

Смесь 10,4 г (40,4 моль) 1-фенил25 -2-бензиламино-l,3-пропандиола, 6366 торможение (3) .

Проведенные испытания показывают, что исследуемые соединения обладают высокой фармакологической активностью.

Формула изобретения

3 90

7,16 r (0,05 моль) метилиодида и

13 6 г порошкообразного карбоната натрия в 250 мл абсолютного ацетона кипятят 70 ч с обратным холодильником. Затеи реакционную смесь фильтруют и фильтрат испаряют. Остаток для удаления иодида натрия кипятят

5 мин со 100 мл дистиллированной воды и затем экстрагируют органичес-. кую Фазу 5 х 50 мл эфира. Соединенные экстракты в..сушивают над сульфатом натрия и отгоняют эфир, при этом получают 6,45 г маслянистого продукта, который кристаллизуется при обработке петролейным эфиром после стояния в течение 48 ч. Продукт в количестве 5,36 r, полученный при фильтрации, вносят в воду и четыре раза экстрагируют 80 мл эфира. Эфирный раствор осветляют активировань ным углем, затем фильтруют и эфир отгоняют. Остаток кристаллизуется при растирании с н-гексаном до белых кристаллов. Получают 3,4 г (31%) трео-1-фенил-2-бензилметиламино-1,3-пропандиола, который плавится при 6972"C. Этот продукт в 135 мл этанола в присутствии 0,5 г палладия на угле гидрируют до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат испаряют °

Устанавливают значение рН 3 оставшегося вязкого продукта добавлением

203-ного солянокислого этанола, затем продукт испаряют досуха. Гидрохлорид растворяют теплым в 7 мл этанола и раствор до тех пор смешивают с этилацетатом (около 30 мл), пока он не станет мутным. Затем раствор оставляют стоять и позднее отфильтровывают в. кристаллизовавшийся гидрохлорид. Получают 2,72 г (80 ь) гидрохлорида трео-1-фенил-2-метиламино-1,3-пропандиола, который плавится при 125-127оС

Соединения общей формулы 1 в различных тестах проявляют себя как биологически активные вещества. При. этом выделяется биологическое действие против ангины, которое во многих случаях превосходит действие клиник:ски хорошо испытанных средств, например прениламина (3,3-дифенил-пропил-1-метил-фенэтиламина). Наряду с этим большинство соединений показы .лет локально анестезирующее и снимающее спазмы гладкой мускулатуры действие, которое в отдельных случаях сильнее, чем в случае известных применяемых средств, например лидокаина. Соединения эффективны уже в незначительных дозах, а их токсичность очень низка (CO>0 более

2000 мг/кг перорально не имеет побочных явлений).

Токсичность р.о. устанавливают у

20-25 г мышей штамма CFLP обоего по>0 ла, при этом на дозу используют по

10 испытуемых животных. Продолжительность наблюдения составляет 96 ч.

У наркотизированных с помощью хлораз-уретана кошек новые соединения не показывагт. адренолитического, ганглиепаралитического и рецепторблокирующего действия. На кровяное давление и на сокращение сердца они не оказывают влияния в течение длитель20 ного времени, дыхание не затруднено, Действие против ангины определяют на крысах штамма CFY. Наркотизируют мужские особи крыс весом 180-220 г.

Электрокардиограмму снимают на

>S EKG-приборе типа ИЕК в стандартном отводе 11. Экспериментальная коронарная недостаточность вызывается с помощью грандуитрина (4 1Е/кг iv). В качестве сравнительного вещества при30 меняют прениламин.

Острую внутривенную токсичность измеряют на крысах обоего псла. Для каждой дозы используют по 5 испытуемых животных. Относительная эффективность против ангины рассчитывается по следующему уравнению (прениламин-1):

Способ получения гидрохлорида

Й-алкильных производных 1-фенил-2-амина-1,3-пропандиола общей формулы н- (н- QH.

ОН ЯЯу ОИ

Составитель л. Иоффе

Редактор Т. Веселова Техред Ж. Кастелевич Корректор M. Демчик

Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 414/77

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4. 5 где Р,1 и R g — водород, отличающийся тем,что

М-бензильное производное трео- или эритро-1-фенил-2-амино-1,3-пропандиола формулы II подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом в ацетоне при температуре кипения растворителя с послеI

906366 6 дуюШим удалением бензильной группы путем каталитического гидрирования над катализатором Pd/С при 10-40ОС в среде этанола, и полученный продукт выделяют.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР N 604480, кл. С 07 С 91/20, 1973 °

2. Патент Австрии У 305247 кл. С 07 С 93/06, опублик. 1971.