Способ получения аминов или их солей в виде рацематов или оптически активных изомеров

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПА7ЕН7У

Союз Советских

Социалистических

Республик

< 1906368 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 08. 08. 75 (21) 2163123/23-04 (23) Приоритет (32) 11.08.74 (31) 7413789/4 (33) Швеция (51) И. Кл!

С 07 С 93/06

//А 61 K 31/13

1осударстаенный комнтет

СССР оо делам изобретений н открытнй

Опубликовано 15.02.82.Бюллетень № 6

Дата опубликования описания. 15.02.82 (53) УДК 547. 233 ° .07(088.81

Иностранцы

Знар Ингемар Карлссон, Густав Бенны Рогар и Аксель Карл Гуннар Аберг; (Швеция) (72) Авторы изобретения

З.аиу.эл ьс.сон

,, - ъ .-." к т& ; . г 4 д,,,, Иностранная фирма

"АБ Хессле" (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В ВИДЕ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ-АКТИВНЫХ

ИЗОМЕРОВ

R7

-1 8.Н она з

1 1

WAr О бнг бнбнк — а — (бнд Y

З .рц ц б (Щ}н к"

1,Ь

В ид где R где R

R

Изобретение относится к способу в положении 2 или 3 означает группы — СН СН = СН0; -Cf.}AC=

СН; -ОСН СН = СН ; -ОСН С=-СН низший апкил, низший алкоксиалкил, низший алкоксиалкоксил, низший алкоксикарбонил- 1„ аминоалкил, низший алкоксикарбониламиноалкоксил, низший алкоксикарбониламиноалкенил, HOCH@CH@NHCOCH@0-, CH OCH CH MH-СОСН О- или ов

-CH = N0R, где R — водород или алкил Сq-с(т, водород, галоген, низший алкил или алкоксип; водород или низшим алкил; о5 получения аминов формулы

-- водород; — водород или метил; — водород или низший алкил; — каждый - водород, галсген, низший алкип или алкоксил; — водород, низший алкоксикарбониламиноапкил, циано-, трифторметип-, -СОХВ О R и

-СОЯРЖ"" -группы, 11 <0 и Р " " водород или Р и R вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероциликлическое кольцо такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин;

-- атом кислорода или метилен;

906368

3 целое число от О до 5; целое число от О до 2;

:(r — фенил, тиазолил или тиадиазолил, причем R связан с фенилом в положении 2 или 3, с тиазолил(м — в положении 4 или 5, а и или Р связан с тиадиазолилом в положении 4, причем если (-СН, то n = 1-5, если!," — метил, то он не связан с фенилом в по- 10 ложении 2 за исключением того случая, если R — алкоксикарбониламиноалкил, если R6 — изобутил в положении 3, то

R u R не означают метил, и если

R — ацетиламинометил в положении то mне означает О,,или их солей, рацематов или оптически-активных изомеров.

Указанные соединения обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в качестве стимуляторов адренергических -рецепто.ров при лечении экзогенных или эндогенных аритмий и грудной жабы.

Известны различные производные пропаноламинов, обладающие 5 -адренергической блокирующей активностью.

Известен способ получения пропаноламинов формулы

R0C+CHOHCHfNR — R К СН (СН OR

50 где R -- Ph. галоидфенил, алкилфенил, алкоксифенил, трифторметилфенил или бензилокси-группа;

R — Н, алкил или PhCHg, R и R -Н или низший. алкил;

x-=1 или2;

R — Ph, галоидфенил, алкилфенил или алкоксифенил, заключающийся во взаимодействии 3-(2-алкоксифенокси -

-пропиламина с 1-хлор-(3,2-алкилфенокси) -пропанола-2 при кипячении (1 .

Известна реакция раскрытия эпокси-группы при взаимодействии с амином t2).

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу, основанному на реакции раскрытия эпокси-группы при взаимодействии с амином соединение формулы

М 3

I (R ) — (й )Ar OCH CHCH — Z где Ar, R, R u R имеют указанные

Ь значения;

X — гидроксильная группа; — реакционноспособная этерифицированная гидроксильная группа, или

Х и Е вместе образуют эпокси-группу, подвергают взаимодеигтвию с амином формулы е R44 R5 RÜ Р1 R& R9 У имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или соли, в виде рацематов или оптическиактивных изомеров.

Рацематы можно разделить на антиподы с помощью известных способов с применением оптически-активных кислот, например, L u D-формы виннсй кислоты, ди-О -толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфарсульфокислоты или хинной кислоты.

Пример t. 1,9 г 1,2-эпокси-3-(2-аллилфенокси -пропана и 1,8 г

4-(2-аминоэтокси) -бензамида и 25 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником 1,5 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме, после чего остаток растворяют в ацетоне. Гидрохлорид 1-(2- (4-карбамилфенокси 1-этиламино1-3-(2-аллилфенокси )-пропанола-2 выделяют добавкой простого эфира, содержащего НС3 . Т. пл. 211 С. Структура подтверждена спектром ядерно-магнитного резонанса (ЯМР).

Пример 2. 2,8 г 1,2 -эпокси-3- (2-хлор-5-метилфенокси 1-пропана и

2,7 г 4-(2-аминоэтокси)-бензамида в

25 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником 5 ч. Полученную смесь упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и гидрохлорид

1- Е2- (4-карбамилфенокси1этиламино1 -3— (2-хлор-5-метилфенокси1пропанола-2 выделяют добавкой простого эфира, содержащего НС . Т. пл. 250ОС (с разл.)... .Структура подтверждена ЯМРспектром.

Пример 3. 2,1 г 1,2-эпокси-3-(4-(2-метоксиэтил)фенокси)-пропана подвергают взаимодействию с 1,8 г

5 9063

4-(2-аминоэтокси)-бензамида описанным в примере 1 образом. Получают гидрохлорид 1-(2-(4-карбамилфенокси)этиламино)-3-(2-метоксиэтил)феноксипропанола-2 с т. пл. 105ОC Структура подтверждена ЯМР-спектром.

Пример 4. 0,4 r 3-(1 2-эпокси-3-пропокси)-4-хлортиазола подвергают взаимодействию с 0,4 r 4-(2-аминоэтокси)-бензамида описанным в при- 10 мере 1 образом. Получают гидрохлорид

1-(2-(4-карбамилфенокси)-этиламино)—

-3-(4-хлор-2-тиазолокси)пропанола-2 с т. пл. 215ОС Структура подтверждена ЯМР-спектром. 15

Il р и м е р 5. 1,9 r 1,2-эпокси-3- (2-аллилфенокси) -пропана подвергают взаимодействию с 2,5 г 4-(2-аминопропокси)-бензамида описанным в примере 1 образом. Получают гидрохлорид

1 — 11-метил-2-(4-карбамилфено:<си)этиламино)-3-(2-аллилфенокси)-пропанола-2 с т. пл. -4 0. Структура подтверждена ЯМР-спектром.

Пример 6. 3,8 r 1,2-эпокси- 25

-3-(2-аллилфенокси) -пропана подвергают взаимодействию с 3,3 г 1-(2-метилфеноксиТ-2-пропиламина описанным в примере 1 образом. Получают гидрохлорид 1- (1-метил-2-(2-метилфенокси) — зо

-этиламино) -3-(2-аллилфенокси) -пропа68 6

45 нола-2 с т. пл. 142 С. Структура подтверждена ЯМР-спектром.

Пример 7. 2,8 г 1,2-эпокси-3-(2-аллилфенокси)-пропана подвер35 гают взаимодей ствию с 3,3 r 1-(4-метилфенокси) -2-пропиламина описанным в примере 5 образом. Получают гидрохлорид 1- (1-метил-2-(4-метилфенокси)-этиламино) -3-(3-аллилфенокси)-пропао

4О нола-2 с т. пл. 146 С. Структура подтверждена ЯМР-спектром.

Пример 8. 1,8 г 1-амино-3- (2-метилизонитрозометилфенокси) -пропанола-2 и 1,55 r 4-метилкарбонилметоксибензамида растворяют в 25 мл метанола и охлаждают до 0 С. Затем о добавляют 1,8 r NaBH+ в течение 1/2

Далее приливают 50 мл воды и продукт экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата упаривают в вакууме и полученный 1-(1-метил-2-(4-кабамилфенокси)-этиламино)-3-(2-метилизонитрозометилфенокси)-пропанол-2 промывают простым эфиром и этилацетатом. Т. пл.

106oC (HCg) .

Пример 9. Из 1 2-эпокси-3-(2-метилфенокси) -пропана и 1- (4-метоксикарбониламиноэтилфенокси) -2-этиламина описанным в примере 1 обоазом получают 1-(4-(2-) 2-метоксика рбонила мино (эт ил) фен о к с из т иламино1"

-3-(2-метилфенокси)-пропанол-2 в виде основания с т. пл. 93 С.

Пример 10. Из 1,2-эпокси-3†(3-аллилфенокси)-пропана и 4-ачиноэтоксибензамида описанным в примере

1 образом получают 1-1.2-(4-карбамилфенокси)-этиламино)-3-(3-аллилфенокси)-пропанол-2 с т. пл. 228 С. (e виде гидрохлорида) .

Пример 11. Из 1,2-эпокси-3†(2-хлорфенокси, -пропана и 4-аминоэтоксибензамида описанным в примере

1 образом получают 1- 12-(4-карбамилфенокси)-этиламино)-3-(2-хлорфенокси)-пропанол-2 в виде гидрохлорида с т. пл. 228ОС, Пример 12. Из 1,2-эпокси-3(- 2,3-дихлорфенокси, -пропана и 4-аминоэтоксибензамида огисанным в примере 1 образом получают 1-(2-(4-карбамилфенокси)-этиламино) -3-(2,3-дихлорфенокси) -пропанол-2 (т. пл. гидрохлорида 245 C т. пл. основания о

156 С) .

Блокирующие Ъ -рецептор новые соединения испытываются на биологическую активность, при этом анестЕзированным кошкам (самцы и самки весом от 2,5 до 3,5 кг) за 16 ч до начала опытов внутримышечно вводят резерпин в количестве 5 мг/кг веса тела для устранения эндогенного симпатического контроля частоты сердцебиений и тонуса сосудистой гладкой мышцы. Кошки наркотизируются пентобарбиталом (30 мг/кг веса тела, внутрибрюшинно).

В шейке производится двусторонняя ваготомия. Кровяное давление измеряется при помощи иглы, введенной в каротидную артерию, и частота сердцебиений — на кардиотахометре, связанном с ЭКГ. Внутренняя 9 -миметическая активность на сердце определяется по повышенной частоте сердцебиений после введения лекарства. Исследуемые соединения вводят внутривенно в логарифмически увеличивающихся дозах; Из полученных значений составляются кривые доза/реакция, по которым определялась доза ЕДКО. В конце каждого опыта дают высокие дозы изопреналина для получения максимальной реакции частоты сердцебиений.

Соединения также испытываются на собаках. Коротконогие гончие собаки тренируются с тем, чтобы они спокойно ВР, мм рт. ст, собаки после введения 1,5 мг сг соединения внутривенно в положении

Внутренняя активнссть

Активность кошки с

Соединение предварительно введеннем резерпином

1 Dgg Мг/КГ соединения лежачем стоячем

+5 0

0,1

0,1

Пропанолол

115

0,0

Практолол

0,2

Иетопролол

-23

0,1

Толамолол

AH 5158

Пример 1

-36

-67

0,6

+21

0,2

1,8

-45

0,3

4,6

0,3

8,5

0,05

+24

0,5

0 5

+40

2,4

0,3

=26

+16

-20

1,0

0,05

-46

1,5

0,1

0,3

0,04

+13

6,5

1,7

8,5

0,08

9063 лежали и держались в стоячем положении в .течение 2 мин, в котором их передние ноги лежали на столе. Артериальное кровяное давление измеряется при помощи датчика, находящегося на высоте сердца собак. Частота сердцебиений записывается ЭКГ. Всем собакам заранее дают метилскополамин во избежание вагусных влияний. Измерения производятся до и (через 15 и 75 мин) после введения исследуемого соединения сначала в лежачем положении в течение 2 мин и затем в стоячем в течение 2 мин. Исследуемые соединения вводят в увеличивающихся дозах с двухча- >5 совыми промежутками.

68 8

В таблице приведены значения для

ED < и внутренней ф -миметической активности у кошек, которым предварительно вво„ят резерпин, и действие новых соединений на кровяное давление у собак, Соответствующие сравнительные значения приведены для пропанолола (1-изопропиламино-3- (1-нафтокси) -пропанол-2), практолола (4- (2-окси-3-изопропиламинопропокси)ацетанилид), метопролола (1-изопропиламино-3(4-)

2-метоксиэтил(фенокси1пропанол-2), толамолола (4-(2-)2-окси-3-0-толилоксипропиламино(этокси)бензамид1 и

AH 5158 (5-(1-окси-2) -(1-метил-3-фенилпропил) -амино(этил)салициламид).

906368

10 формула изобретения

Способ получения аминов

T з4 зз ю З

I 1 I -A о г е" <> — < — (г) — Y

1 1

fl г 4 6 где R — в положении 2 или 3 означает ! группы — СНаСН = СН, -СН С =l5

СН, -OCHgCVi = СН -, -ОСН С

СН, низший алкил, низший алкоксиалкил, низший алкоксиалкоксил, низший алкоксикарбониламиноалкил, низший алкоксикарбониламинэалкоксил, низший алкоксикарбониламиноалкен ил, НОС11 С1 1 %1СРСН О, СН ОС11 (Н y>%! CACHE-,, или

СН = NOR — группы, где R— водород или алкил С1-С, R — водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил;

R — водород или низший алкил;

,1 — водород, зв водород или метил;

R" — водород или низший алкил, R и R8 — каждый — водород, галоген, низший алкил или алкоксил;

R — водород, низший алкоксикар35 бониламиноалкил, цианогруппа, трифторметилгруппа, -СОЕК(R"""",,-СОХНй 1 — группа, где Е" и R — водород или вместе со связанным с ними

40 атомом азота образуют гетесэциклическое кольцо, такое как пирролидин, пиперидин, пипераэин или морфолин;

Y — атом кислорода или -СН вЂ груп45 па, n — целое число от 0 до 5;

m — целое число от 0 до 2;

Ar — фенил, тиазолил или тиадиазолил, причем R s положении 2 или 3 связан

50 с фенилом, в положении 4 или с тиазолилом, а R или R в положении 41 с тиадиазолилом, если Y =- CHg, то

l1 = 1-5, и если R -- метил, то он

1 не связан с фенилом в положении 2, 55

7 рб рВ

1 ни — e- (бн,)„-т л" в

I М >

ВНИИПИ Заказ 414/77 Т ираж 447 Подписное

Ужгород, ул. Проектная, Филиал ППП "Патент", r.

Результаты опытов показывают, что исследованные соединения представляют собой эффективные антагонисты рецептора без или с внутренней 1 -миметической активностью. Новые соединения лучше снижают кровяное давление у собак, чем пропанолол, практолол и метопролол. (бн,1з за исключением того случая, если Р алкоксикарбониламиноалкил е ли R изобутил в поло.,ении 3, то 1 . и R не означают метил, и если R — ацетилг) аминометил в положении 3, то m не означает О, или их солей, в виде рацематов или оптически-активных изомеров, отличающийся тем, что соединение формулы

Х Р

1, (В ) (К )АгОСН СНСН вЂ” Z где Ar, R, Р имеют указанные значе- ния;

Х вЂ” гидроксильная группа;

Š— реакционноспособная этерифицированная гидроксильная группа, или Х и Z вместе образуют эпокси-гоуппу, подвергают взаимодействию с амином формулы где R4 R РЬ R7 Р8 Р9 У и и и имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или соли в виде рацематов или оптически-активных изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 11 1264128, кл. С 2 С, опублик. 1972.

2. Патент США 11 31 4581, кл. 260-570.7, опублик. 1964.

Способ получения аминов или их солей в виде рацематов или оптически активных изомеров Способ получения аминов или их солей в виде рацематов или оптически активных изомеров Способ получения аминов или их солей в виде рацематов или оптически активных изомеров Способ получения аминов или их солей в виде рацематов или оптически активных изомеров Способ получения аминов или их солей в виде рацематов или оптически активных изомеров 

 

Похожие патенты:
Наверх